F6 - Neurodegenerative sygdomme III: Parkinsons

Question 1

Hvad er Parkinsons sygdom karakteriseret ved?

Answer 1

Bradykinesi (langsomme bevægelser), rysten eller muskelstivhed.

Question 1

Hvad er Bradykinesi?

Answer 1

Reduceret og langsomme bevægelse / fraværet af frivillige bevægelser.

Question 2

Nævn to Histologiske karakteristika ved Parkinsons

Answer 2

• Akkumulering af α-synuclein aggregater i
  hjernen.
• Neuronal celledød i Substantia nigra pars
  compacta (SNc) -> mindre dopamin neuroner.

Question 3

Hvad er Lewy bodies?

Answer 3

Lewy bodies består af membranfragmenter og α-synuclein (misfoldet protein) aggregater.

Question 4

Nævn de normale funktioner af af 140 aa α-synuclein.

Answer 4

• Stærkt udtrykt i hjernens synapser.
• Har et hydrofobisk membran-interagerende domæne
• Er foreslået at regulere genbrug af neurotransmitter-vesikler og mitokondriel funktion

Mutationer der øger α-synuclein er linket til familiær Parkinsons

Question 5

Beskriv mekanismen for α-synuclein dysfunktion.

Answer 5

Dysfunktionel vesikel-recycling, pga. ødelagt α-synuclein -> Akkumuleringen of intracellulært Dopamin -> Dopamin auto-oxidering (direkte interaktion
with oxygen) -> Celletoksicitet.

Question 6

Hvad er prionsygdomme?

Answer 6

En prionsygdom er en sjælden og alvorlig neurodegenerativ lidelse forårsaget af unormal foldning af proteiner kaldet prioner. Disse unormale proteiner kan ophobe sig i hjernen og forårsage skade på nerveceller, hvilket resulterer i progressiv neurologisk dysfunktion og død.

Question 7

Nævn 3 Potentielle faktorer involveret i sygdomsprogression ved Parkinsons

Answer 7

• Antipsykotiske stoffer.
• 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) – forstyrrer mitokondriel oxidativ fosforylering
• Miljø fx herbisider der inhiberer mitokondriel funktion.

Question 8

Nævn tre gener, som er forbundet med familiær Parkinsons, og hvilke konsekvenser mutationer i disse kan have.

Answer 8

α-Synuclein
Funktion: reguleringen af neurotransmitterfrigivelse ved synapser, især dopaminerge synapser, og i opretholdelse af synaptisk plasticitet.

Ved mutation: Øget intracellulært Dopamin -> Celletoksicitet

Parkin
Funktion: nedbryder unødvendige proteiner ved at mærke dem med molekyler kaldet ubiquitin

Ved mutation: Tab af intracellulær nedbrydning af misfoldede proteiner.

Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)
Funktion: involveret i reguleringen af cellefunktioner, herunder celleoverlevelse, cellesignalering og celledeling

Ved mutation: Mitokondrie forstyrrelser og mindsket lysosomal autofagi (nedbrydning og recirkulering af cellekomponenter)

Question 9

Nævn potentielle effekter af α-synuclein.

Answer 9

• Forstyrrelse af Protein degraderings pathways
• Mitokondriel dysfunktion
• Neuro-inflammation

Question 10

Hvad ville det sige at dopamin er en modulatorisk neurotransmitter?

Answer 10

Den har en modificerende indflydelse på neuronal aktivitet

Question 10

Hvorfor er tyrosinhydroxylase vigtig i behandling for Parkinsons.

Answer 10

Tyrosinhydroxylase (TH) er relevant, fordi det katalyserer den første og afgørende reaktion i syntesen af neurotransmitteren dopamin. TH sætter en OH-gruppe på Tyrosin, så der dannes L-DOPA.

L-DOPA decarboxyleres af Dopa Decarboxylase (DDC) til Dopamin

Se slide 15

Question 10

Hvilken behandling anvendes mod Parkinsons? og hvor effektiv er den?

Answer 10

1) Levodopa i kombination med dopa decarboxylase (DDC) inhibitor og/eller cathecol-O-methyl transferase (COMT) inhibitor.

Øger forventede levealder, men forbedrer ikke alle symptomer (fx dysfagi og kognitivt
forfald).
Forhindrer ikke neurodegenerering (neural celledød) og sygdomsprogressionen.

2) Dopamin agonister: Til at behandle ”downstream” effekter af substantia nigra pars compacta dopamine neuron
tab. De fleste agonister er selektive for D2R.

Question 10

Hvorfor kombineres Levodopa med en decarboxylasehæmmer?

Answer 10

Levodopa skal ind i hjernen for at omdannes til signalstoffet dopamin. Man kan ikke anvende dopamin direkte i lægemidlet, idet dopamin ikke i sig selv kan passere over blod-hjernebarrieren. Der tilsættes derfor en decarboxylasehæmmer, som skal sikre, at omdannelsen af levodopa til dopamin først finder sted i hjernen.

Question 11

Hvorfor kombineres Levodopa med en cathecol-O-methyl transferase (COMT) inhibitor?

Answer 11

COMT omdanner levodopa til den inaktive metabolit 3-O-methyldopa. Der kombineres med en COMT-hæmmer for at hæmme nedbrydning af levodopa.

Question 11

Beskriv virkningsmekanismen bag MAO-B inhibitorer

Answer 11

MAO-B inhibitorer virker ved at hæmme enzymet MAO-B, som er ansvarligt for nedbrydningen af neurotransmitteren dopamin i hjernen. Ved at hæmme MAO-B forhindrer disse lægemidler nedbrydningen af dopamin, hvilket resulterer i øgede dopaminniveauer i hjernen.

Question 11

Hvilke typer af neuroner findes der i Striatum?

Answer 11

1) FS interneuron
2) TAN interneuron
3) LTS interneuron
4) D2 MSN
5) D1 MSN

1) og 3) GABAergic interneurons
2) Acetylcholinergic interneuron
4) og 5) Medium spiny neurons

Question 11

Hvilket type neuroner er dominerende i Striatum?

Answer 11

Medium Spiny Neuroner (GABAergiske – inhibitorisk
neurotransmitter) udgør
>90% af striatale neurons.

Question 12

Hvad er forskellen mellem D1 og D2 dopamin receptorer?

Answer 12

Begge er 7-transmembrane-G-protein-koblede receptorer

• D1Rs er Gαs koblede receptorer, promoverer eksitatorisk transmission
• D2Rs are Gαi koblede receptorer, inhiberer eksitatorisk transmission.

D1 and D2 receptorer har dermed modsatrettet funktion.

Question 13

Hvorfor er D1R neuroner er mindre eksiterbare end D2R neuroner?

Answer 13

D1R har en leaky K+ current - en type ionkanaler, der tillader en konstant strøm af K+ ioner at passere igennem cellemembranen, hvilket bidrager til membranens hvilepotentiale.

Question 14

Hvad betyder Disinhibering?

Answer 14

Disinhibering er når en inhibitor fjernes.

Question 15

Hvordan forholder Acetylkolinerge muscarine receptorer? og hvordan virker Muscarine acetylcholin receptor
antagonistser på dopamin?

Answer 15

Acetylkolinerge muscarine receptorer
inhiberer Dopamin neuroner

Muscarine acetylcholin receptor
antagonistser -> Mere dopamin
frigivelse

Question 16

Hvad kendetegner en sund substantia nigra?

Answer 16

Sund substantia nigra har mange dopamin neuroner.

Hos en person med parkinson, er næsten alle dopamin neuronerne i substantia nigra væk.

Question 17

Hvorfor kunne parkinson være en prionsygdom?

Answer 17

Nye viden tyder på, at α-synuclein-patologi kan sprede sig fra neuron til neuron på en prion-lignende måde, der gradvist spreder sig til flere hjerneområder, og at denne spredning kan bidrage til den symptomatiske progression.

Question 18

Hvad er nogle af de motoriske og non-motoriske symptomer ved parkinson?

Answer 18

Motoriske:
- Bradykinesi (Fraværet af frivillig bevægelse)
- Rysten
- Muskelstivhed
- Fald

Non-motoriske:
- Demens (sidst i sygdomsforløbet)
- REM sleep Behavior Disorder (RBD)
- Angst
- Urinære symptomer
- Depression

Question 19

Hvad består basalganglierne af, og hvilken betydning har de?

Answer 19

Basalganglierne er en samling kerner, som ligger dybt inde i storhjernen. De har vigtige opgaver i forberedelsen af viljestyrede bevægelser. Skader på basalganglierne giver derfor først og fremmest motoriske forstyrrelser.

Question 20

Hvor starter de dopaminerge projektioner fra, og hvor fører de hen?

Answer 20

De dopaminerge projektioner leder fra substantia nigra pars compacta til basal nuclei. De leder også fra ventral tegmental area til prefrontal cortex.

Question 21

Der findes to forskellige MAO-B-inhibitorer hvilke? Og hvad er formålet med disse?

Answer 21

Selegilin og rasagilin er irreversible MAO-B-hæmmere, og det antages, at begge stoffer reducerer metaboliseringen af dopamin i basalganglierne. Herved nedbrydes dopaminen i hjernen ikke ligeså hurtigt, hvilket resultere i en øget dopamin signalering og øget dopamin koncentrationer i synapsekløften.

Question 22

Hvad er medium spiny neuroner?

Answer 22

Medium spiny neurons (MSNs), er en særlig type af GABAergic-inhibitor celler.

Question 23

Dopamin kan aktivere en pathway (D1 og D2) og blokere en anden, hvilken én blokere den, og hvilken én aktivere den?

Answer 23

Dopamine aktiverer den direkte pathway (D1R) og blokerer den indirekte pathway (D2R)

Question 24

Hvorfor får patienter med parkinson også nedsat humør eller depression?

Answer 24

Ved Parkinsons tabes også andre signalstoffer end dopamin, herunder serotonin, noradrenalin og acetylkolin. Tab af serotonin er sammen med noradrenalin en medvirkende faktor til nedsat humør og depression ved Parkinsons sygdom