F13 + 14 Smerter & smertebehandling – analgetika

Question 1

Definer smerte

Answer 1

En ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse forbundet med eller lignende den, der er forbundet med faktisk eller potentielt vævsskade.

Question 2

Hvordan klassificeres smerte?

Answer 2

Neuropatisk smerte:
- Skade eller sygdom i det somatosensoriske nervesystem

Nociceptiv smerte:
- Smerter som følge af skade eller trussel om skade
- Ikke-nervevævsbeskadigelse
- Aktivering af nociceptorer

Nociplastisk smerte:
- Smerter som følge af ændret nociception
- Ingen klare tegn på vævsskade eller aktivering af nociceptorer
- Eksempel: inflammation

Question 3

Hvad er forskellen mellem smerte og nociception.

Answer 3

Forskellen mellem de to er, at “smerte” refererer direkte til den ubehagelige oplevelse forbundet med vævsskade, mens “nociception” henviser til den sensoriske proces, hvor nervesystemet registrerer og behandler smerteinformation. Smerte er således subjektiv og omfatter den følelsesmæssige oplevelse, mens nociception er den fysiologiske proces, der registrerer og transmitterer smerteinformation i nervesystemet.

Question 3

Hvilke tilstande er forbundet med smerte?

Answer 3

Depression, søvnforstyrrelse, angst, begrænset social funktion, begrænset arbejdsfunktion og mindre bevægelse.

Question 3

Hvad betyder: Hyperalgesi, Allodyni og Paræstesi?

Answer 3

Hyperalgesi:
- Øget smerteoplevelse fra en smertefuld oplevelse

Allodyni:
- Smerte fremkaldt af en normalt ikke-smertefuld stimulus fx berøring, kulde og varme

Paræstesi ( en følelse af prikken, stikken eller følelsesløshed i kroppen.)
- Ændret følsomhed over for f.eks. let berøring eller varme
- Hyperæstesi/hypoæstesi
- Brændende eller stikkende fornemmelse
- Kan være smertefuld eller ej

Question 3

Angiv peripheral Sensory Neuroner (der er 4)

Answer 3

gruppe I A(alfa): størst og hurtigst
gruppe II A(beta): næst størst og hurtigst
gruppe III A(delta): næst mindst og hurtigst
gruppe IV C: mindst og langsommest

Question 3

Hvad er den primære grund til nociception?

Answer 3

Kemikalier som frigives som resultat af vævskade.

Question 4

Forklar transduktion, transmission, modulation og perception.

Answer 4

Transduktion er en aktivering af nociceptorer i området med det beskadigede væv, via sensorisk nerve til dorsal horn i ryggrad.

Herfra sendes meddelelser – kaldet transmission, som er transport af smerteimpulser.

Herefter forstærkes eller mindskes signalet - kaldet modulation i hjernestammen (medulla oblongata). Perception eller opfattelse er erkendelse af smerten, og denne proces foregår i hjernen - (somatosensoriske cortex).

Question 4

Hvordan er den nociceptive pathway?

Answer 4

Du slår dig/kommer til skade. En sensorisk nerve sender signal til rygraden, hvor signalet sendes videre til Medulla oblongata, her sendes det til hjernestammen og til sidst den somatosensorisk cortex (den del af hjernen, som registrer berøring, smerte, temperatur, vibration)

Question 4

Hvilken receptor gør, at vi kan mærke temperaturændringer, og hvad kan stimulere disse receptorer?

Answer 4

Receptoren TRP-V-1 gør at vi kan mærke temperaturændringer. De kan stimuleres af temperature over 42 grader, pH under 5,5 og Capsaicin (stof i chili), hvorved Na+ og Ca2+ strømmer ind i cellen -> depolarisering.

Question 4

Hvad er forskellen på akut- og kronisk smerte?

Answer 4

Akutsmerte:
- God smerte
- Advarselssystem
- Fysiologisk normal
- Smerter, der varer <6 måneder
- Beskyttende funktion

Kronisk smerte:
- Stærk smerte
- Sygdomstilstand
- Kræver langvarig smertebehandling
- Kan føre til langsigtede fysiske, mentale og genudtryksmæssige ændringer
- Ændringer i humør/følelsesmæssig tilstand
- Smerter, der varer >6 måneder

Question 4

Hvad er NSAID?

Answer 4

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), er de mest anvendte lægemidler i Danmark, og bruges som smertelindrende, antiinflammatoriske og febernedsættende lægemidler.

Question 4

Hvordan virker NSAID?

Answer 4

Ved at hæmme enzymet cyclooxygenase (COX), hæmmes oxidationen af arachidonsyre. Hermed hæmmes dannelse af prostaglandiner og tromboxaner.

Question 4

Der findes tre forskellige COX-enzymer, hvor COX-1 og COX-2 er de mest kendte. Hvad kendetegner disse to?

Answer 4

COX-1: Findes i mange forskellige væv. Vigtig for opretholdelse af homeostase.

COX-2: Fremkaldes i inflammatoriske celler, der aktiveres ved infektion og vævsskade - fører til prostaglandin-frigivelse, der er skyld i feber og smerte.

Prostaglandiner har ikke deres egen
deres egen nociceptive effekt, i stedet forstærker de effekten af andre stoffer (bradykinin), faciliterer spændingsstyrede natriumkanaler og hæmmer kaliumkanaler.

Question 4

Hvornår frigives prostaglandiner og hvilken effekt giver det?

Answer 4

Prostaglandiner frigives af vævsskade, betændelse og iskæmi

Prostaglandiner har ikke
deres egen nociceptive effekt, i stedet:
- forstærker de effekten af andre stoffer (bradykinin)
- faciliterer spændings afhængige natrium kanaler
- hæmmer kalium kanaler

Question 4

NSAID’er har både en antiinflammatorisk og antipyretisk effekt, hvordan det?

Answer 4

Antiinflammatorisk effekt:
- De hæmmer den COX-2 medierede syntese af prostaglandiner

Antipyretisk effekt (febernedsættende):
-Bakterielle endotoksiner og vira fører til frigivelse af IL-1, stimulerer produktionen af prostaglandiner i hypothalamus. Prostaglandin -> ↑ Temperatur set-point = feber
- ↓ Prostaglandinsyntese i hypothalamus = normalisering af temperaturens “set-point”

Question 4

Hæmningen af synstesen af prostaglandiner leder en smertelindrende effekt: både en perifer- og cental effekt (dorsal horn), hvordan det?

Answer 4

Perifer effekt: ↓ lokal syntese af prostaglandiner (COX-2):
- mindsket bradykinin
- fald af andre nociceptive stoffer
- fald af facilitering af spændingsafhængige natriumkanaler
-fald af hæmning af kaliumkanaler

Central effekt (dorsalhorn): ↓ syntese af prostaglandiner (COX-2):
- øget effekt af inhibitoriske interneuroner (glycin)
- fald i depolarisering af dorsalhornsneuroner - færre aktionspotentialer

Question 4

Hvilke gastrointestinalle bivirkninger forårssager COX-hæmmere? beskriv mekanismen

Angiv en løsning, der kan hjælpe med disse bivirkninger.

Answer 4

• Dyspepsi (smerter i den øverste del af maven)
• Forstoppelse
• Kvalme, opkastning
• Gastrisk blødning (mavesår)

Prostaglandiner har en beskyttende effekt i mave/tarm-kanalen. Hvis COX-1 syntesen af prostaglandiner falder, så vil man se et fald af sekretion af HCO3.
- ↓ udskillelse af HCO3
- ↓ udskillelse af mucin
- ↑ udskillelse af syre

Løsning:
- Treatment with proton pump inhibitors
- NSAIDs and prostaglandin analogs in
combination

Question 4

Hvilke kardiovaskulære bivirkninger forårssager COX-hæmmere? beskriv mekanismen

Answer 4

Selektive COX-2-hæmmere og NSAID øger risikoen for blodpropper, samt:
- Højt blodttryk
- Hjertestop
- Slagtilfælde
- Hjertesvigt
- Nedsat nyrefunktion

MEKANISME
- Selektive COX-2-hæmmere og NSAID’er øger risikoen for blodpropper
- ↓ prostaglandiner
- ↑ vand- og natriumretention
- ↓ renal flow

Question 4

Hvad er COXIBer?

Beskriv virkningsmekanismen.

For hvilke patienter anbefales behandling med Coxiber?

Risiko forbundet med coxiber?

Alternative behandlinger?

Answer 4

Coxiber er selektive hæmmere af COX-2 :
- ↓ GI-bivirkninger ved langtidsbehandling (måneder)
- MEN, ↓ heling af tidligere GI komplikationer
- MEN, ↑ risiko for blodpropper i hjerte og hjerne.

Behandling:
- Restriktiv anvendelse til patienter, hvor konventionelle NSAID’er forventes at forårsage alvorlig GI bivirkninger.
- Vurdering af risikoen for kardiovaskulære bivirkninger.

Alternativer:
Non-selective NSAID + proton pump inhibitor

Question 4

Paracetamol anvendelse, bivirkninger og mekanisme.

Answer 4

Paracetamol er en atypisk NSAID
- Ingen (meget svag) inflammatorisk effekt!
- Anti-pyretisk
- Smertestillende
- Få bivirkninger ved terapeutisk dosis; ingen GI-bivirkninger

MEKANISME (uklar)
* Effekt på COX-3?
* Aktivering af perifer TRPA1»_space; ↓ Na + og Ca2 + strømme
* Hæmning af COX-2 ved lav enzymaktivitet?
* Effekt via TRPV1 i hjernen?

Question 4

Hvad er den primære target for svage analgetika?

Answer 4

COX-enzymer

Question 4

Forklar den cellulær mekanisme for opioider

Answer 4

• Neuron excitability sænkes.
• Opioidreceptorer (G-protein-koblede) aktiveres.
• G-beta og G-gamma underenheder aktiveres.
• Calciumindgang forhindres.
• Ingen neurotransmittere frigives.
• Kaliumkanaler åbnes.
• Der sker ingen depolarisering.
• G-alpha inhiberende underenheder aktiveres.
• cAMP-syntese forhindres.
• Nedstrøms PKA- og cAMP-veje (downstream pathways) forhindres.
• Langvarige virkninger opstår.
• MAPK/ERK aktiveres.
• Transkriptionsændringer finder sted.
• Virkningerne er langvarige.

Mere sammenhængende forklaring på mekanismen:
Opioider vil binde til Mu-receptorer i rygsøjlen og derved hæmme Ca2+ kanalen i primære afferente neuroner, hvorved der frigives færre neurotransmittere (substans P og glutamat). Hvorved færre signaler vil sendes videre til hjernen.

Opioider vil også binde til Mu-receptorer på det postsynapiske/sekundære neuron, og føre til åbning af K+ kanaler, hvilket også leder til hyperpolarisation og færre signaler sendes afsted til hjernen.

Opioideneuroner har en hæmmende effekt på GABA-neuroner. GABA hæmmer normalt dopaminudskillelsen = mere dopaminfrigivelse af opioider.

Question 4

Nævn Long lasting effects ved brug ad opioider.

Answer 4

Receptor phosphorylering
* Opioid receptorer phosphoryleres
* Opioider kan ikke binde

Receptor internalisering
* Receptorerne forbliver internt.
* Færre receptorer på celle overfladen

G-protein afkobling
* Ingen downstream-effekter

cAMP overbelastning
* Højere niveauer af cAMP

Question 4

Hvad er forskellen på en agonist, en partiel agonist og antagonister ift. opioider?

Answer 4

Agonist
* High affinity
* E.g. high affinity for µ-receptor, but not δ- and κ-receptors
* Maximum biological response

Partial agonist
* Less than the maximum response
* E.g. agonists of µ-receptor might activate δ- and κ-receptors, but not well

Antagonist
* Affinity for all receptors
* No activity
* Blocks agonists

Question 4

Opioider er ikke kun analgetika. Nævn tre andre virkninger af opioider (tre forskellige systemer)

Answer 4

• Respirationsdepression.
• Reduceret GI mobilitet (forstoppelse)
• Fysisk afhængighed

Question 4

Beskriv mekanismen for respirations depression ved brug af opioider.

Answer 4

Aktivering af μ-receptorer hæmmer aktiviteten af det respiratoriske center i medulla oblongata i hjernestammen. Dette center er ansvarligt for at regulere vejrtrækningen ved at kontrollere vejrtrækningsmønstre og frekvens.

Opioider kan også reducere følsomheden af det respiratoriske center over for kuldioxid (CO2), som normalt fungerer som en vigtig regulator for vejrtrækningen. Dette kan resultere i en nedsat ventilationsrespons på stigende CO2-niveauer i blodet.

Question 4

Beskriv mekanismen for reduceret GI mobilitet ved brug af opioider.

Answer 4

Opioider binder sig til opioidreceptorer i mave-tarmkanalen.
Den præcise mekanisme er uklar.
Resultat:
- Nedsat tarm mobilitet.
- Nedsat muskeltonus og styrke.
- Øget væskeoptag fra tarminholdet. -> tør og hård afføring.

Question 5

Opioider kan føre til hyperalgesi - hvad betyder det?

Answer 5

• Opioider kan øge smertefølsomheden
• Øget dosis gør det værre
• Cellerne overkompenserer
• Cellerne bliver mere følsomme over for nociceptiv signalering
• Kan føre til allodyni ( reaktion på stimuli, der normalt ikke er smertefulde.)

Question 5

Forklar hvordan opioider kan fører til hhv. tolerance og misbrug

Answer 5

Tolerance
* Gradvis dosisstigning for at opretholde samme analgetiske effekt
* Desensibilisering af µ-opioidreceptoren
* Internalisering af µ-opioidreceptoren
* Langvarige tilpasningsændringer på cellulært, synaptisk og netværksniveau

Misbrug
Fysisk afhængighed:
- Abstinenssymptomer - diarré, rastløshed, hovedpine, smertefølsomhed

Mental afhængighed
- Fornemmelse af nydelse fra opioider
- Dårlige følelser ved abstinenssymptomer

Question 5

Hvilke andre stærke smertestillende stoffer findes der udover opioider, hvad skyldes deres smertestillende effekt?

Answer 5

1) Antidepressive:
- TCA (tricyklisk antidepressiva) og SRNI (serotonin reuptake inhibitor).

Mekanismen er lidt uklar, men de påvirker den descenderende pathway (fra hjernen via dorsal horn til muskler).
- ↓ Neurotransmitterfrigivelse fra præsynapsen i det dorsale horn
- ↓ Affyring af dorsale neuroner

2) Antiepileptika:
- Gabapentin, pregabalin
- Bloker spændingsafhængige calciumkanaler (α2δ underenhed)
- ↑ α2δ underenhed i C-fibre efter nerveskade
- ↓ Neurotransmitterfrigivelse fra præsynapsen i det dorsale horn.

3) Lokal anæsteika fx. Lidokain
- Nerveblokker
- Bloker Na+ kanaler
- Blokerer dannelse og transmission af aktionspotentialer

Question 5

Angiv de tre opioid receptorer:

Answer 5

De tre opioid receptorer:
Mu: smertelindrende, euphoria og beroligende
Delta: hallucinationer
Kappa: Nedtrykthed og følelse af ubehag

Question 6

Angiv to mediatorer, som kan medføre sensibilisering af de perifere nerver, samt en lægemiddelklasse, der benyttes ved behandling af denne type smerter.

Answer 6

Mulige mediatorer er: Prostaglandin, bradykinin, ATP, protoner (H+), nerve growth factor (NGF), kallidin og serotonin.

NSAIDs: Benyttes ved inflammatoriske smerter, da de har både en anti-inflammatorisk og analgetisk effekt.