F5 - Neurodegenerative sygdomme II: Alzheimers

Question 1

Hvad er Amyloid plaques?

Answer 1

Amyloid plaques er ekstracellulære aflejringer af amyloid beta-protein hovedsageligt i den grå substans i hjernen.

Question 2

Hvorfor er Amyloid plaques uønsket?

Answer 2

De anses for at være en vigtig faktor i udviklingen af Alzheimers sygdom. Disse plaques opstår, når beta-amyloid proteiner klumper sig sammen og danner skadelige klumper i hjernen, hvilket kan forstyrre kommunikationen mellem nerveceller og bidrage til neurodegeneration.

Question 3

Hvad er neurofibriller, og hvad gør de i hjernen?

Answer 3

Neurofibriller er unormale klumper af tau-proteiner, der opstår inde i nerveceller i hjernen. Disse klumper interfererer med cellens struktur og funktion og er forbundet med neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom.

Question 4

Nævn symptomerne på Alzheimers i den tidligere stadie. Hvilke hjernedele er involverede i dette stadie?

Answer 4

• Kognitive problemer: glemsomhed,
  koncentrationsproblemer, lette
  sprogforstyrrelser, desorientering i nye
  omgivelser
• Tab af initiativ og ligegyldighed (apati)
• Depression

Medial temporallapen -> Hippocampus

Question 5

Nævn symptomerne på Alzheimers i den intermediære stadie. Hvilke hjernedele er involverede i dette stadie?

Answer 5

• Markant hukommelsestab og kognitive
  problemer.
• Sprog, bevægelses og visuospatiale
  koordinerings problemer.
• Funktionsforstyrrelser.
• Mindsket selvindsigt og indsigt i
  sygdommen.

Frontal-lappen
Brocas område: Tale og forståelsen af tale

Occipital- lappen: Visuospatial
orientering

Question 6

Nævn symptomerne på Alzheimers i den sene stadie.

Answer 6

• Personlighedsforandringer - aggression
• Adfærds og psykologiske symptomer, fx
  hallucinationer, tvangstanker, angst, depression og rastløshed.
• Bevægelsesproblemer (motordysfunction)
• I nogle tilfælde epileptiske anfald
• Svære kognitive problemer
• Tab af autonomi og evnen til at varetage
  dagligdagsaktiviteter
• Død skyldes ofte komplikationer pga. reduceret almene tilstand, fx. lungebetændelse.

Question 7

Hvor ligger hippocampus?

Answer 7

Hippocampus ligger i temporallappen.

Question 8

Nævn tre faktorer, der spiller en rolle i progression af Alzheimers sygdom.

Answer 8

Spredning af amyloid plaque, neurofibriller og neuronale celledød.

Question 9

Hvilke neuroner er særligt påvirkede af celledød ved Alzheimers?

Answer 9

Kolinerge neuroner (fra den basale forhjerne), som projicerer til hippocampus og den frontale hjernebark.

De producerer neurotransmitteren acetylcholin, som er involveret i kognitive funktioner, herunder hukommelse og opmærksomhed.

Question 10

Hvad er hippocampus’ funktion?

Answer 10

Hippocampus er involveret i hukommelse, læring og følelser. Dets primære opgave er at opbevare kortvarige minder og overføre dem til langtidsopbevaring i vores hjerne.

Question 11

Hvad er ekstensiv hjerneatrofi/hjernesvind?

Answer 11

En tilstand hvor hjernen skrumper pga. neuronal celledød (hjernen nedbrydes).

Question 12

Hvad forårsager ekstensiv hjerneatrofi/hjernesvind (nedbrydning af hjernen)?

Answer 12

• Amyloide plaque (aggregering/lagring af β-amyloid protein)
• Neurofibriller (neurofibrillære sammenfiltringer (tangles) – aggregater af fosforyleret Tau protein)
• Ændringer i centrale hjernebaner (neurocircuits): Acetylcholin og
  Glutamat
• Neuroinflammation – Mikroglia aktivering

Question 13

Hvad er mikrogalia, og hvad er deres funktion?

Answer 13

Mikroglia er en type immuneceller i CNS, der spiller en central rolle i neuroinflammation.
Når der opstår skade eller sygdom i hjernen, aktiveres mikroglia, og de begynder at udføre deres funktioner, herunder fjernelse af patogener, beskadigede celler og celleaffald samt frigivelse af inflammatoriske signalstoffer kaldet cytokiner.

Question 14

Hvad er en neurotrofisk faktor?

Answer 14

En neurotrofisk faktor er en type protein, der spiller en vigtig rolle i vækst, differentiering, vedligeholdelse og overlevelse af neuroner i nervesystemet. Disse faktorer fungerer som signalstoffer, der binder sig til specifikke receptorer på neuroner og udløser en række cellulære processer, der fremmer neuronernes sundhed og funktion

Question 15

Forklar den amyloide kaskade hypotese.

Answer 15

• Amyloid Precursor Protein (APP) udtrykkes
  ekstracellulært af mange af kroppens celler.
• En neurotrofisk faktor: Spiller en rolle for
  dannelsen af synapser, samt neuronal
  vedligeholdelse og reparation efter skade.
• Et transmembrant protein med 8 isoformer - mange steder (cleavage sites), hvor den kan kløves af enzymer - α, β and γ-secretaser.
• Naturligt udtrykker vi ‘APP-cleavage’ produkter:
• sAPP (fysiologisk funktion)
• Små mængder Aβ40 and Aβ42 (findes i amyloid plaques).
• To secretaser som danner Aβ42 og Aβ40: β og γ.
• Aβ42>Aβ40 i dannelsen af plaque, fordi Aβ42 (har længere peptidkæde) har tendens til at danne mere stabile og toksiske oligomerer og aggregater sammenlignet med Aβ40.
• Mutationer som fører til høje niveauer af Aβ40 and Aβ42 (fundet i amyloide
  plaques) forårsager familiær Alzheimers (arvelig).

Question 16

Nævn en relevant potentielle lægemidler/ targets i den amyloide kaskade.

Answer 16

• γ-secretasen er blevet et relevant
  target, pga. kløvningsprodukterne: Aβ42 and Aβ40.
• β-secretas: Inhibitorer som potentiel lægemiddel.
• Monoklonale antistoffer mod Aβ-peptider
  (solanzumab) stimulerer Mikroglia phagocytose

Question 17

Nævn APOE4’s rolle i Alzheimers.

Answer 17

APOE-ε4 er den stærkeste genetiske risikofaktor for Alzheimers sygdom og er forbundet med en stigning i niveauerne af amyloidaflejring og en tidlig debutalder.

APOE4 kan forstyrre Aβ-clearance-mekanismer og bidrage til ophobningen af Aβ, hvilket øger risikoen for dannelse af amyloide plaques.

Question 18

Nævn Tau-protein rollen, og hvordan den bliver reguleret.

Answer 18

Funktion:
- En stabilisator af mikrotubuli der
fungerer som “jernbanespor” for axonal-transport.

Regulering:
- Tau er dynamisk reguleret via
fosforylering og defosforylering, som
spiller en central rolle i reguleringen af
axon-transport.

Question 19

Beskriv mekanismen for dannelse af neurofibriller.

Answer 19

Tau har mange fosforylerings-sites.
Under Alzheimers bliver Tau hyperforsforyleret af forskellige kinaser:
Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and
cyclin dependent kinase 5 (CDK5)

Hyperforforyleret Tau dissocierer fra Mikrotubuli.

Hyperfosforyleret Tau
aggregerer til parrede heliske filamenter inde i cellerne

Når cellerne dør frigives de heliske filamenter og aggregerer til ekstracellulære neurofibriller

Question 20

Tau fosforylering øges under 4 tilstande. Nævn dem

Answer 20

• Aβ-peptider
• Lokal inflammation
• Oxidativt stress
• Mitokondriel skade

Question 21

Forklar Acetylkolin hypotesen.

Answer 21

Ifølge denne hypotese falder niveauerne af acetylcholin i hjernen dramatisk ved Alzheimers sygdom, primært på grund af tabet af acetylcholinproducerende neuroner i hjernen. Den resulterende acetylcholinmangel antages at bidrage til hukommelsestab og forringelse af kognitive funktioner.

Question 22

Hvordan påvirker acetylkolinergiske antagonister/agonister hukommelsen?

Answer 22

Acetylkolinergiske antagonister forstyrrer
hukommelse, mens agonister styrker
hukommelsen.

Question 23

Beskriv mekanismen bag acetylkolin hypotesen.

Answer 23

1. Synaptisk Ach-niveau:
   Når der er tab af acetylkolinergiske neuroner, falder det synaptiske niveau af acetylkolin.
2. Choline acetyltransferase (ChAT) aktivitet:
   ChAT er det enzym, der er ansvarligt for syntesen af acetylkolin i neuroner. Tabet af acetylkolinergiske neuroner fører til et fald i ChAT-aktivitet, hvilket yderligere reducerer syntesen af acetylkolin.
3. Choline transporter:
   Choline er en afgørende forløber for syntesen af acetylkolin. Choline transporteres normalt ind i neuroner, hvor det omdannes til acetylkolin. Reduceret cholintransport kan føre til et fald i tilgængeligt cholin til syntesen af acetylkolin.af receptorerne.
4. Nikotinerge og muskarine acetylkolinreceptorer:
   Reduceret acetylkolintransmission kan også påvirke aktiviteten

Question 24

Hvilke behandling er relevant i følge Acetylkolin-hypotesen? hvordan virker behandling? Nævn fordele og ulemper.

Answer 24

Lægemiddel:
Acetylkolinesterase inhibitorer.

Virkning:
Mindsker nedbrydningen af Ach -> Øger synaptisk Ach transmission.

Fordele og ulemper:
Forårsager kun milde forbedringer i hukommelse og kognitionstest; Og
ingen forbedring af andre adfærds- og psykologiske symptomer.

Acetylcholinesterase inhibitorer sænker ikke sygdomsprogressionen.

Question 25

Hvilken rolle spiller glutamat og NMDA-receptorer i Alzheimers? Beskriv mekanismerne.

Answer 25

Glutamat aktiverer NMDA-receptorer -> NMDAR excitotoksicitet menes at spille
en rolle i flere neurodegenerative
sygdomme, inklusiv Alzheimers.

Overdreven NMDAR aktivering fører til
vedvarende Ca2+ influx (overload) som forårsager:
- Aktivering af proteaser og lipaser– som leder til ødelæggelse af membran-integriteten

• Overvældede mitokondrier -> Dannelse af
  reaktive oxygen arter (Reactive oxygen species, ROS) og mindsket ATP produktion
• Overaktiv nitrogenoxidsyntase -> Peroxynitrit og frie radikaler.

Question 26

Nævn et lægemiddel, som kan bruges mod NMDAR overaktivitet.

Answer 26

Memantine er en svag NMDA-receptor antagonist. Den udøver sin virkning ved at binde inde i NMDAR ion-kannalen (blokerer calcium ion-flux??? mekanismen er ukendt).

Question 27

Nævn funktionen af NMDA-receptorer.

Answer 27

De har en afgørende rolle i reguleringen af ​​synaptisk plasticitet, læring og hukommelse.

Question 28

Hvordan opstår neuro-inflammation i Alzheimers?

Answer 28

Mikroglia-aktivering (både AB og Tau aktiverer mikroglia) -> Frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-6 og
TNF-α), samt Nitrogenoxid og reactive oxygen arter -> Neuronal død.

Question 29

Hvad er immunoterapi?

Answer 29

Immunoteraper behandling af sygdom ved at aktivere eller undertrykke immunsystemet

Question 30

Hvordan anvendes immunoterapi mod Alxheimers?

Answer 30

Immunoterapi mod Alzheimers bruger
primært Aβ-oligomerene som target.

Denne type behandling kræver Mikroglia genkendelse af antistofferne.

Genkendelse af antistoffer
(immunoglobuliner) af Mikroglia-Fc-receptorer fører til Mikroglia aktivering
og fagocytose.

Immonoterapi reducerer amyloideplaques i patienthjerner; Men stopper
ikke sygdommens udvikling.

Question 31

Nævn to mulige grunde til at Alzheimers er så svær at behandle?

Answer 31

1. Mange faktorer (snarere end en enkelt) er forudsætningen for sygdomsprogressionen.
2. Sygdomssymptomerne bliver kun tydelige på et sent stadie af den
   patologiske udvikling, hvor der allerede er:
   * Udbredt akkumulering af dysfunktionelle og misfoldede proteiner.
   * Udbredt neuronal celledød
   * Dysfunktionel neurotransmission –Acetylcholin og Glutamat
   * Neuroinflammation (aktiverede mikroglia)

Question 32

Gør for APP, presenilin og ApoE4 kort rede for deres rolle i dannelsen af Aβ42 protein og hvordan mutationer i deres gener øger mængden af Aβ42 protein.

Answer 32

APP er ”substratet” som kløves af bl.a. γ-secretase til Aβ40 og Aβ42. Mutation i
genet for APP favoriserer kløvning til Aβ42 frem for Aβ40. Det samme gælder
mutationer i genet for γ-secretase. ApoE4 medvirker til udskillelse (clearance) af Aβ
oligomere. Mutationen i genet for ApoE4 bevirker en mindre udskillelse og dermed
større ophobning af Aβ42.

Question 33

Nævn de to lægemiddelklasser, der i dag anvendes i behandlingen af
Alzheimer-patienter, og gør kort rede for hver lægemiddelklasses
virkningsmekanisme.

Answer 33

Acetylcholinesteraseinhibitorer, øger mængden af acetylcholin, som er nedsat pga. tab af cholinerge neuroner

NMDA receptor antagonister. Nærmere virkningsmekanisme usikker, men
nedsættelse af excitotoxicitet et godt bud.