F30 + 31: Calcium, parathyroidea, Vitamin D Flashcards
Hvad kan immobilisering resulterer i?
Osteoporose.
Hvilken funktion har knoglerne? og hvorfor nedbryder vores egne celler knogler?
Funktion; De har lager af Ca2+ og phosphat, holder os oprejst, beskytter organer, de sørge for bevægelse.
Nedbrydning:
1) for at frigive Ca2+
2) træning gør at knoglen nedbrydes så den kan vokse stærkere.
Hvad er osteoklaster, osteoblaster og osteocytter?
- Osteoklaster nedbryder knogle
- Osteoblaster laver nyt knoglevæv
- Osteocytter sidder begravet i knoglevævet
Hvad er osteoklasters opgave?
Osteoklaster er ansvarlige for knogleresorption. Osteoklaster udskiller syre, der opløser calciumfosfat og enzymer der nedbryder proteiner i knoglen.
Forklar mekanismen for nedbrydning af knogler på cellulær niveau
Osteoklaster nedbryder knogle - secerer syre H+ som opløser calcium phosphat og enzymer som nedbryder proteiner i knoglerne.
Mekanisme: CO2+H2O omdannes til H+ og HCO3- via CA (carbonic anhydrase) inde i osteoklasterne, som så secrerer ud i knoglerne via ATP pumpe for nedbrydning. HCO3- udskilles i ECF via antiporter så Cl- går ind i osteoklaster og ud i knogle matrix gennem Cl- kanal.
Hvad er den fysiologisk funktion af calcium og fosfor?
Calcium:
* Second messenger
* Nervers funktion
* Muskelkontraktion
* Koagulering
* Knogler og tænder
Fosfor:
* Cellestofskifte (ATP, NADPH)
* Signal transduktion (cAMP, fosforylering)
* Knogler og tænder
* Fosfolipider
* Ekstracellular bufferfunktion
Nævn nogle symptomer på hypocalcæmi.
- Nerve- og muskel irritabilitet=> paræstesier, spasmer og krampeanfald især skeletmuskler og larynx (struben).
- Forlænget QT-interval, evt. arytmi.
Hvor optages calcium fra?
Tyndtarmen
Calcium filtreres i nyrerne, men hvor meget af det bliver reabsorberet.
mere end 90% re-absorberes
Hvor optages fosfor?
I tyndtarmen og duodenum.
Hvor meget fosfor bliver reabsorberet i nyrerne?
85-90% reabsorberes.
Hvilke hormoner regulerer calciumbalancen?
- PTH (parathyroidea hormon)
- 1,25-(OH)2D3 (vitamin D3 1,25 dihydroxycholecalciferol, calcitriol)
- Calcitonin
Beskriv PTH syntesen.
Human PTH er et linært polypeptid som dannes i gl. parathyroidea (biskjoldsbruskkirtlen).
Hvordan virker PTH og hvordan regulerer den calciumbalancen?
- Livsvigtigt!
- Direkte effekt på knogler – øger knoglenedbrydning og dermed frigivelse af calcium
- Øger 1,25 vit D og dermed indirekte calcium optag fra tarmen
- Øger genoptagelse af calcium fra nyrerne
- Øger udskillelse af fosfat i urinen
Hvad regulerer PTH?
Calciumniveauet skruer op og ned for PTH.
hvis:
↑ Ca2+ -> ↓PTH
↓Ca2+ -> ↑ PTH
Dette sker via calcium sensing receptorer.
Hvad gør Calcimimetika ved calcium sensing receptor og hvad bruges det til?
Calcimimetika øger følsomheden af den calcium følsomme
receptor -> mindre frigivelse af PTH og Ca2+ :allosterisk aktivering - bruges ved hyperparathyroidism
Beskriv vitamin D syntesen
7-Dehydrocholeste -> Previtamin D3 -> vitamin D3 (cholecalciferol) -> 25-hydroxycholecalciferol -> 1,25-hydroxycholecalciferol.
Vitamin D spiller en rolle i vedligeholdelse af calcium koncentration, hvordan?
- Påvirker calcium optagelse fra tarmen.
- Påvirker osteoblaster, som så fremskynder osteoklast modning og frigivelse af calcium.
- Calcium reabsorption fra nyrerne.
Forklar mekanismen for calcium optag i tarmen. Hvad regulerer calciumoptage i tarmen?
Calciumoptag i tarmen er reguleret af vitamin D3.
1) Stimulering af calciumkanaler: Vitamin D3 binder sig til specifikke receptorer i tarmcellerne, hvilket fører til aktivering af gener, der øger produktionen af calciumkanaler i tarmvæggen. Disse kanaler tillader aktiv transport af calciumioner fra tarmlumenet (indholdet i tarmen) til tarmcellerne.
2) Øget syntese af calciumbindende proteiner: Vitamin D3 stimulerer også produktionen af calciumbindende proteiner i tarmcellerne, såsom calbindin. Disse proteiner binder til calciumioner og hjælper med at transportere dem gennem tarmcellerne og ud i blodbanen på den anden side af tarmvæggen. Calbindin sørger for at holde [Ca2+] lav i cellen.
3) Regulering af calciumtransportører: Vitamin D3 regulerer også ekspressionen af calciumtransportører såsom ATP og NcX (3 Na+ ind Ca2+ ud i ECF) i tarmcellerne. Dette muliggør en effektiv transport af calcium fra tarmlumenet ind i tarmcellerne og derefter ud i blodbanen.
Se slide 31.
Forklar mekanismen for calcium reabsorption i distale tubuli. Hvad regulerer calciumoptage i tarmen?
Calcium reabsorption i distale tubuli er reguleret af PTH og vitamin D3.
PTH:
Når PTH binder sig til sine receptorer på overfladen af cellerne i de distale tubuli, aktiverer det intracellulære signalveje, der fører til øget aktivitet af calciumkanaler.
Aktivering af calciumkanaler på apikalsiden af tubuluscellerne tillader calciumioner at strømme ind i cellen fra det filtrerede urin.
Calbindin, et calciumbindende protein, binder sig til de intracellulære calciumioner og hjælper med at transportere dem gennem cytoplasmaet.
Vitamin D3 (Calcitriol):
Calcitriol stimulerer produktionen af calbindin, som binder sig til intracellulære calciumioner og hjælper med at transportere dem gennem cytoplasmaet.
Øget calbindin-niveau resulterer i en øget binding og transport af calciumioner i cellen.
I begge tilfælde hjælper ATP og NcX mde at transporterer Ca2+ ud til ECF
PTH øger dannelsen af 1,25-(OH)2-D3 - hvordan? og hvad fører dette til?
PTH stimulerer 1-alpha-hydroxylase som omdanner 25-(OH)2-D3 til den aktive form 1,25 (OH)2-D3. Dette fører til øget Ca2+ absorption from GI.
Forklar vitamin D’s pathway samt dens negative feedback mekanisme.
Vitamin D fås fra kost og sollyset. Vitamin D når til leveren og bliver til 25-hydroxycholecalciferol (25(OH)D3). I nyrerne bliver 25(OH)D3 omdannet til calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol) som er den aktive form, og som virker på knogle, distale tubuli i nyrerne og tarmen for at øge koncentrationen af Ca2+.
Negativ feedback mekanisme:
Den forøget koncentration af Ca2+ hæmmer PTH og hermed også frisætning af calcitriol.
Se slide 33
Hvordan virker calcitonin? og hvor dannes den?
Calcitonin dannes i C-celler i thyroidea.
Calcitonin har den modsatte effekt af PTH.
Forhøjet calcium medfører øget calcitonin sekretion.
Calcitonin hæmmer knoglenedbrydning og øger udskillelse af calcium i nyrerne
Udvikling af modne, knogle-nedbrydende osteoklaster er afhængig af osteoblasterne - hvordan det?
Udviklingen af modne, knogle-nedbrydende osteoklaster er afhængig af en proces kendt som osteoklastogenese, hvor osteoblasterne spiller en afgørende rolle:
1) Stimulering af osteoklastogenese: Osteoblasterne producerer og udskiller forskellige vækstfaktorer og cytokiner, herunder RANKL, som er en nøglefaktor i stimuleringen af osteoklastogenese.
2) Interaktion mellem RANKL og RANK: RANKL, der er udskilt af osteoblasterne, binder til sin receptor, RANK, på overfladen af forstadierne til osteoklaster (monocyt-makrofag-linjespecifik receptor). Denne binding aktiverer signaltransduktionsveje i de monocyt-makrofag-lignende celler, der fremmer deres differentiering til modne osteoklaster.
3) Indflydelse på osteoklasters differentiering og funktion: Aktiveringen af RANK-RANKL-systemet resulterer i differentiering af monocyt-makrofag-lignende celler til multinukleerede osteoklaster, der er specialiserede i knogle-nedbrydning.
Se slide 6.
Hvilken funktion har osteoprotegerin (OPG)? og hvor frigøres OPG?
OPG modulerer aktiviteten af RANK-L, som frigøres af osteblaster.
OPG frigøres også fra osteblaster.
Hvad kontrollerer osteblaster og osteklaster?
- PTH og vitamin D3 kontrollerer osteblast funktion.
- RANK-receptorer kontrollerer osterklast aktivitet.
Hvordan virker bisfosfonater? hvilke to typer bisforsfonat findes der og hvordan virker de?
Bifosfonater hæmmer knogle nedbrydning ved at virke på osteklaster.
Der findes to typer:
- Non-nitrogenholdige bisfosfonater: fungerer ved at danne toksiske analoger af ATP inde i osteoklasterne. Disse analoger hæmmer energiproduktionen og resulterer i celledød af osteoklasterne, hvilket reducerer knoglens nedbrydning.
- Nitrogenholdige bisfosfonater: virker ved at hæmme enzymet farnesylpyrophosphatase. Ved at hæmme dette enzym forhindrer nitrogenholdige bisfosfonater prenyleringen af GTP-bindende proteiner, der er nødvendige for osteoklasternes overlevelse og funktion. Dette resulterer i apoptose
Nævn eksempler på knoglesygedomme.
1) Rakitis/Osteomalaci: Bløde og svage knogler på grund af vitamin D-mangel.
2) Pagets sygdom: Kronisk knoglesygdom med unormal knogleafbrydelse og nydannelse.
3) Knoglemetastaser: Kræftceller, der spreder sig til knoglerne.
4) Malign hypercalcæmi
– Osteolytiske metastaser
– Humorale faktorer (PTHrp)
5) Osteoporose (knogle skørhed)
– Primær (Efter overgangsalderen, Aldersafhængig).
– sekundær (Uønskede virkninger af lægemiddelterapi, endokrine lidelser, spiseforstyrrelser, immobilisering, marvrelaterede lidelser, lidelser i mave-tarmkanalen eller galdevejene, nyresygdom, kræft.)
Hvad er PTHrp? og hvad er dens funktion?
PTHrp står for “parathyroidea hormon-relateret protein”. Det er et protein, der ligner parathyreoideahormon (PTH) og har lignende virkninger. Det spiller en rolle i reguleringen af calcium- og fosfatmetabolismen i kroppen.
Hvilken teknik bruges til at måle knogle densiteten?
Dual-Energy X-ray Absorptiometry (DXA or DEXA).
Hvordan virker SERMs (selective estrogen receptor modulators)? kom ind på anvendelse og bivirkninger.
Binder til østrogenreceptorer.
Har østrogenlignende virkninger i visse væv (knoglevæv)
Blokerer østrogen effekter i andre væv (brystvæv og livmoderen)
Østrogen har en knoglebeskyttende effekt ved at øge knogletætheden og reducere risikoen for knoglebrud.
Anvendelse:
Forebyggelse af vertebrale osteoporotiske frakturer hos kvinder, som nyligt har passeret menopausen og er disponeret for mammacancer, eller som har bivirkninger af anden osteoporosebehandling.
Bivirkninger:
Hedestigninger, lægkramper, venetrombose, lungeemboli
Hvad er Romosozumab og hvordan virker den?
Anti-sclerostin antistof Romosozumab
– Sclerostin hæmmer osteoblastfunktion
Se slide 44.
Hvordan behandles knogle sygedomme? angiv eksempler på lægemidler.
Antiresorptive lægemidler
– (HRT (hormone replacement therapy))
* anvendes ikke længere, da det kan give kræft.
– Bisphosphonater
– SERMs (selective estrogen receptor modulators)
– Calcitonin
*Bruges ikke mere til osteoporose behandling, men til hypercalcæmi.
* kan forårsage kraft?
*Calcitonin hæmmer knoglenedbrydning
– Denosumab
– Romosozumab
Knogle anabolske lægemidler
– Teriparatid (PTH1-34)
– Romosozumab
Nævn indikationer af bisfosfater samt bivirkninger
Indikation:
Osteoporose
Hyperkalcæmi
Osteolytiske knoglemetastaser
Paget’s disease
Bivirkninger:
diaré, kvalme, dysfagi, akut fase respons,
osteonecrosis of the jaw, atypiske frakturer
Overblik over sygdomme og tilførende behandling
1) Rakitis/Osteomalaci
- skyldes vitamin D mangel (her fås ben der er bøjede)
= vitamin D
2) Pagets sygdom
- Kraftigt øget knoglenedbrydning
- Øget knogledannelse
= Bisfosfonater
3) Knoglemetastaser
- F.eks. metastaser fra bryst-, prostata-,
lungekræft
= Denosumab
4) Malign hypercalcæmi - cancer induceret humoral hypercalcæmi
– Osteolytiske metastaser
f.eks. bryst-, nyre-, ovarie-, blære- og hudtumorer
– Humorale faktorer (PTHrp) øget mængde PTH related protein
=Bisfosfonater, Calcitonin
5) Osteoporose - knogleskørhed
– Primær
– sekundær
-en skeletlidelse karakteriseret ved
nedsat knoglestyrke som øger en persons risiko for fraktur.
-Knoglestyrke afspejler primært integration af knogletæthed og knoglekvalitet
=Bisfosfonater, SERM, Denosumab, PTH, Romosozumab
Hvordan virker Denosumab (Prolia)?
Humant monoklonalt (IgG2) antistof, som specifikt hæmmer osteoklasternes nydannelse og funktion ved at interagere med RANK-RANKL-signalsystemet.
Angiv PTH (1-34) Teriparatids virkning og indikation.
Anabolsk behandling der stimulerer osteoblaster og dermed øger knogledannelsen.
Bruges til osteoporose
