F19 - Psykose & antipsykotika

Question 1

Angiv positive symptomer ved psykose og skizofreni?

Answer 1

Vrangsforestillinger = afvigende opfattelse af virkeligheden:
- Paranoid
- Megalomani (storhedsvanvid)
- Devinity (guddommelighed)

Hallucinationer = sensoriske oplevelser i
fravær af sensorisk input.

Tankeforstyrrelse:
- For mange tanke
- Ingen kontrol af sine tanker

Question 2

Angiv negative symptomer ved psykose og skizofreni?

Answer 2

• Manglende kommunikation
• Asocial
• Manglende motivation
• Anhedoni (manglende livlyst).

Question 3

Angiv kognitive symptomer ved psykose og skizofreni?

Answer 3

• Problemer med at fokusere
• Performance besvær
• Prioriteringsproblemer
• Problemer med læring
• Besvær med problemløsning.

Question 4

Angiv Affektive symptomer ved psykose og skizofreni?

Answer 4

• depressive humør
• angst
• følelse af skyld
• irritabilitet
• bekymring

Question 5

Hvor er kognitive dysfunktion særlig tydeligt i udvikling af psykoser?

Answer 5

I den prodromal fase lige inden den første psykotisk udbrud.

Question 6

Hvad er det mesolimbisk system?

Answer 6

Hjernens mesolimbiske system er det, der frigører dopamin i hjernens VTA-område.

Question 7

Hvilke symptomer (positive, negative og kognitive) er ofte mest vedvarende ved psykoser og skizofreni?

Answer 7

Negative og kognitive symptomer er generelt mere vedvarende end positive symptomer

*Negative symptomer refererer til mangel på normal funktion (fx manglede kommunikation og motivation)

Question 8

Hvilke neurotransmitter(e) kan være skyld i psykoser? hvorfor

Answer 8

Dopamin!

Den mesolimbiske DA-pathway står for belønning, motivation - men også psykose.

Den mesokortikale DA-pathway står for kognitiv funktion, drivkraft/motivation, følelses regulering.

Den nigrostriatale DA-pathway: er påvirket ved Parkinsons sygdom og medierer neuroleptika-inducerede ekstrapyramidale bivirkninger inkl. parkinsonistiske symptomer (langsomme bevægelser, stivhed og rysten.)

Se slide 15

Question 9

Hvad går dopamin-hypotesen ud på?
Og hvad kan være skyld i øget dopamin-niveauer i hjernen?
Hvilke lægemidler kan have en antopyskotisk effekt ifølge hypotesen?

Answer 9

Dopaminhypotesen postulerer, at dopamin hyperaktivitet i de subkortikale områder (NAcc og amygdala) er involverede i psykoser og skizofreni.

Øget dopaminniveauer kan medieres af:
- Stoffer/lægemidler som øger DA transmission og fremkalder psykose hos raske individer eller forværring af positive symptomer i patienter med skizofreni.

DA terminaler og D2-receptorer er overvejende lokaliseret i subkortikale regioner.

Lægemidler som hæmmer D2-medieret DA transmission har en antipsykotisk virkning.

Question 10

Hvad er hypofrontalitet? nævn en faktor der biddrager tik hypofrontalitet.

Answer 10

Hypofrontalitet er en tilstand med nedsat cerebral blodgennemstrømning i den præfrontale cortex (PFC) af hjernen.

Utilstrækkelig dopaminfrigivelse i den præfrontale cortex (PFC) er en af flere faktorer, der bidrager til hypofrontalitet.

Question 11

Hvordan virker konventionelle antipsykotika?

Answer 11

ved at blokere D2 receptorer (D2R-antagonister), og dermed hæmme de positive symptomer.

Question 12

Hvad er negative, kognitive og affective symptomer i psykoser og skizofreni forbundet med?

Answer 12

Hypofrontalitet.

Question 13

Hvorfor har D2-receptor-antagonisme kun lille effekt på negative, kognitive og affektive symptomer?

Answer 13

D2-receptorer viser sparsomt udtryk i cortex. D2-receptorantagonisme har derfor kun lille effekt på negative, kognitive og affektive symptomer. Derudover er der allerede eksisterende underskud i præfrontal dopaminfrigivelse, så der er brug for dopamin-receptor agonister og ikke antagonister.

Question 14

Hvad kan overdreven brug af D2-receptor-antagonister fører til?

Answer 14

Overdreven D2-receptorantagonister producerer ekstrapyramidale symptomer (EPS) (opstår i nigrostriatal pathway).

Question 15

Hvilke ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) findes der af typiske antipsykotika?

Answer 15

Pseudo-parkinsonisme:
- Bradykinesi (langsomme bevægelser)/akinesi (manglende bevægelser):
- Overdreven D2-receptorblokade forårsager for meget hæmning af striatum, dvs. vanskeligheder eller manglende evne til at igangsætte bevægelse.
- Tremor (rysten)
- Bevægelsesstivhed

Akatisi: manglende evne til at forblive ubevægelig

Akut dystoni: Vedvarende muskelsammentrækninger forårsager vridninger eller unormale stillinger.

Dyskinesi: ufrivillige gentagne bevægelser

Question 16

Hvordan kan atypiske (andengenerations) antipsykotika reducere positive symptomer og samtidig holde risikoen for EPS lav?

Answer 16

Atypiske antipsykotika er ikke kun antagonister for D2-receptorer. De er også antagonister for serotonin (5-HT2A) receptorer (som menes at skyldes en øget frigørelsen af dopamin fra nigrostriatale neuroner).

Question 17

Mange atypiske antipsykotika (2. generation) forårsager døsighed, hvorfor?

Answer 17

Vågenhed afhænger af tilstrækkelig noradrenalin, acetylkolin, og histamin neurotransmission via α1, M1 og H1 receptorer

Mange atypiske antipsykotika antagoniserer/hæmmer α1-adrenoceptorer, H1-histaminreceptorer eller M1-acetylcholinreceptorer. De forårsager derfor døsighed/sedation og nogle gange reduceret kognitiv funktion.

Question 18

Hvorfor er især clozapin, quetiapin og risperidon forbundet med sedation og ortostatisk hypotension.

Answer 18

De er potente α1 adrenoceptorantagonister og er derfor forbundet med sedation og ortostatisk hypotension.

Question 19

Udover døsighed har atypsike antipsykotika andre bivirkning, hvilke?

Answer 19

1) Vægtøgning:
Appetitten undertrykkes af 5-HT og histamin neurotransmission i hypothalamus, der virker via aktivering af henholdsvis 5-HT2C- og H1-receptorer. Ved at hæmme disse receptorer, hæmmes undertrykkelse af apetit.

2) Dyslipidemia (lipidforstyrrelser)

3) Type 2 diabetes

Question 20

Olamzapin er en atypisk antipsykotika.
Nævn fordele og ulemper.

Answer 20

Fordele:
- Ingen EPS ved lav til mellem doser
- Ingen hyperprolaktinæmi
- Effektiv i de fleste patienter
- Forbedrer humøret

Ulemper:
- Kardiometabolisk risiko
- Dyslipidæmi
- Vægtøgning
- Insulinresistens
- Sedation
- Nogle ekstrapyramidale symptomer ved høje doser

Question 21

Quetiapine er en atypisk antipsykotika.
Nævn fordele og ulemper.

Answer 21

Fordele:
- Effektiv
- Få eller ingen ekstrapyramidale symptomer (EPS).
- Antidepressive egenskaber, delvist på grund af NET-hæmning.
- Kan muligvis forbedre kognition på grund af NET-hæmning, der forårsager øget DA og NE i den præfrontale cortex.

Ulemper:
- Kardiometabolisk risiko
- Dyslipidæmi
- Vægtøgning
- Insulinresistens
- Stærk sedation (på grund af α1-, H1- og M1-antagonisme)
- Øger risikoen for ortostatisk hypotension, især hos ældre (på grund af α1-antagonisme).

Question 22

Aripipazole er en atypisk antipsykotika.
Nævn fordele og ulemper.

Answer 22

Fordele:
- Lille kardiometabolisk risiko
- Ikke sedativ
- Augmenteringsmiddel ved større depressiv lidelse

Ulemper:
- Forårsager stimulering og uro hos nogle patienter.
- Nogle EPS
- Kan forårsage hypoprolaktinæmi.

*Aripiprazols tendens til at reducere prolaktinproduktionen kan være gavnlig, hvis det kombineres med antipsykotika, der forårsager hyperprolaktinæmi

Question 23

Atypiske antipsykotika kan fører til hyperprolactinæmi. Hvad er det? og hvordan sker det?

Answer 23

Atypiske antipsykotika kan øge prolactin-niveauerne i blodet, hvilket kan føre til hyperprolactinæmi. Dette skyldes deres evne til at blokere dopaminreceptorer i hypothalamus, hvilket normalt hæmmer prolactinfrigivelse. Når dopaminreceptorerne blokeres, frigives mindre dopamin, hvilket resulterer i en stigning i prolactinfrigivelse fra hypofysen.

Question 24

Nævn konsekvenserne af forhøjet prolaktin-niveauer.

Answer 24

For meget prolaktin reducerer produktionen af hormonerne østrogen og testosteron. For meget prolaktin kan også forhindre frigivelsen af et æg under menstruationscyklussen (anovulation) hos kvinder. Hos mænd kan for meget prolaktin også føre til nedsat sædproduktion.

Question 25

Glutamat binder til ion kanal (ionotropisk iGluR) og G-protein koblet receptorer (metabotropisk mGluR).
Hvad hedder receptorerne?

Answer 25

ionotropisk iGluR
- NMDA - hurtig exitatorisk transmission (Ca2+ ind)
- AMPA - hurtig exitatorisk transmission (NA+ ind)
- kainate - hurtig exitatorisk transmission (na ind)

Metabotropisk mGluR
- gruppe 1 - langsom exitatorisk transmission
- gruppe 2 - langsom inhibitorisk transmission
- gruppe 3 - langsom inhibitorisk transmission

Question 26

Forklar Glutamathypotesen: reduceret NMDA-receptorfunktion

Answer 26

Der er bevis for forringet NMDA- receptor-medieret signalering i skizofreni (SCH):
- Store orale doser af glycin (Aktiverer NMDA-receptorer og forstærker virkning af glutamat) mindsker negative symptomer hos patienter med SCH.

• Akut eksponering for NMDA-R antagonisten PCP (“englestøv”) hos raske forsøgspersoner fremkalder psykotiske symptomer. Gentagen eksponering efterligner det fulde spektrum af SCH-symptomer, inkl. positive og negative symptomer og kognitive forstyrrelser.

Question 27

Nedsat aktivering af glutamaterge NMDA receptorer er en (medvirkende) årsag til skizofreni. Direkte aktivering med en NMDA-receptor agonist medfører imidlertid risiko for bl.a. neurotoksicitet, så hvordan kan vi øge aktiviteten af NMDA receptorerne på en sikrere måde?

Answer 27

• Øget aktivering af glycin-bindingsstedet på NMDA receptoren med en agonist vil ikke selv kunne aktivere ionkanalen, men vil øge virkningen af synaptisk frigjort glutamat.
• En PAM (positiv allosterisk modulator) e
• En hæmmer af genoptagelsen af glutamat
• Alternativt kan foreslås en partiel (i stedet for fuld) agonist på NMDA-bindingsstedet.