F24+25: Pancreas & diabetes Flashcards
Under faste prøver kroppen at bevare plasma-glukose hæmostase for hjernen. Hvordan fungerer det? 4 steps (lever, fedtvæv, muskler og hjernen)
1) I leveren omdannnes glukogen til glukose.
2) I fedtvæv omdannes fedt til frie fedtsyrer og glycerol, som vha. glukoneogenese bliver til glukose.
3) I muskler er der glukagon som kan bruges til energi. Musklerne Bruger også fedtsyre og nedbryder deres proteiner til aminosyrer, som vha. glukoneogenese bliver til glukose.
4) Hjernen kan kun bruge glukose og ketonstoffer fra fedtsyrer som energi.
se slide 4
Pankreas (bugdspytkirtlen) Alpha-, D- og betaceller, hvad frigiver de hver især?
Alpha-celler frigiver glukagon
D-celler frigiver somatostatin
Beta celler frigiver insulin og amylin
Hvornår frigives insulin?
Ved høj blodsukker.
Hvordan er forholdet mellem insulin og glukagon under faste og ved indtag af mad?
Under/efter indtag af mad: Her er der mere insulin end glukagon.
Under faste: her er der mere glukagon end insulin.
Forklar insulins cellulær virkningsmekanisme.
1) Receptorbinding: Insulin binder sig til specifikke insulinreceptorer, der er placeret på cellemembranen.
2) Aktivering af receptor: Insulinbindingen får receptorproteinet til at ændre form, hvilket udløser en signalkaskade i cellen.
3) Aktivering af intracellulære signalveje: Aktiverede insulinreceptorer aktiverer intracellulære signalveje, primært via fosforylering af intracellulære proteiner som insulinreceptor-substrat 1 (IRS-1).
4) Glukosetransport: Aktiveringen af disse signalveje fører til mobilisering af glukosetransportører, især GLUT4, der transporterer glukose fra blodet ind i cellerne.
5) Glykogen- og fedtsyntese: Insulin stimulerer også oplagringen af glukose som glykogen i leveren og musklerne samt syntesen af fedtsyrer og deres oplagring som triglycerider i fedtvæv.
Efter insulin er bundet til sin receptor udløser den en kaskade, som resulterer i 5 effekter. Nævn dem
1) Øger dannelsen af glukagon, protein og fedt.
2) Øger glukose uptake.
3) Øger udnyttelse af glukose.
4) Nedsætter dannelsen af glukose fra glukagon, proteiner og fedt.
5) Påvirker vækst og gen-ekspression.
De overstående 5 effekter fører til nedsat blodsukker.
Definer følgende begreber:
Glycolysis
Glycogenesis
Lipogenesis
Lypolysis
Protein synthesis
Glucogenolysis
Gluconeogenesis
Ketogenesi
Glycolysis: Nedbrydning af glukose til pyruvat for at frigøre energi.
Glycogenesis: Processen med at danne glykogen fra glukose til lagring.
Lipogenesis: Syntesen af fedtsyrer fra overskydende glukose eller andre metabolitter til lagring af fedt.
Lipolysis: Nedbrydning af fedtstoffer til frie fedtsyrer og glycerol
Protein synthesis: Dannelse af proteiner ved sammenbinding af aminosyrer.
Glycogenolysis: Nedbrydning af glykogen til glukose for at øge blodsukkerniveauet.
Gluconeogenesis: Syntesen af glukose fra ikke-kulhydratkilder som aminosyrer og glycerol.
Ketogenesis: Dannelse af ketonlegemer fra fedtsyrer som en alternativ energikilde, især under faste eller lavt kulhydratindtag.
Hvilken funktion har GLP-1 (glucagon-like peptide 1) og GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide)?
GLP-1 og GIP er tarmhormoner, der stimulerer insulinfrigivelse fra bugspytkirtlen i respons på fødeindtagelse, hvilket bidrager til at regulere blodsukkerniveauerne og opretholde glukosehomeostase.
GLP-1:
Undertrykker glucagonsekretionen
Langsommer gastrisk tømning
Regulerer appetit via CNS.
GIP:
Fremmer oplagring af triglycerider i adipocytter (fedtceller)
Nævn forskellen mellem diabetes type 1 og type 2 ift. klassifikation
Type 1:
Autoimmun sygdom. Ødelæggelse af β-celler, hvilket fører til insulinmangel.
Type 2:
Insulinresistens i perifert væv, ofte kombineret med nedsat insulin frigivelse.
Hvordan behandles T1D?
1) Opløseligt insulin
- Kort og hurtig virkning
- I.V. eller I.M. til behandling af akut hyperglykæmi
2) Kortvirkende insulin
- S.C. før måltider
- Insulinmonomerer (virkningsstart < 15 min, varighed 40-70 min)
3) Langtidsvirkende insulin
- S.C. én gang dagligt
- Insulindepoter (hexamerer, mikropræcipitater osv.)
- Insulin degludec (fedtsyrekonjugat) varighed af virkning >40 timer (basalinsulin)
4) Insulinpumper
Hvad er specielt ved insulin degludec?
En fedtsyre (degludec) er konjugeret eller bundet til insulinmolekylet. Dette konjugat tillader insulin degludec at danne små depoter under huden, hvorfra insulin frigives gradvist over en lang periode. Denne forlængede frigivelse bidrager til den langvarige virkning af insulin degludec og giver en mere stabil kontrol af blodsukkerniveauet hos personer med diabetes.
Angiv behandlinger af T2D, samt hvordan de virker.
Angiv bivirkninger for hver type.
1) Motion og kost
2) Metformin: nedsætter insulin resistensen - mekanisme er uklar.
3) Sulfonylures: Øger insulin sekretionen, inhiberer K_ATP-kanaler i pankreas.
bivirkning: Risiko for hypoglykæmi.
4) Thiazolidinediones: Reducerer insulinsensitivitet (agonist til PPAR-γ i fedt- og muskelvæv)
Bivirkning: risiko for hypoglykæmi og vægtøgning.
5) GLP-1 analoger
6) DPP - 4 hæmmer: øger GLP-1 ved at hæmme DDP-4, som nedbryder GLP-1.
Bivirkning: Risiko for infektion og hovedpine.
7) α-glucosidase hæmmer: Reducerer glukoseoptagelse, nedsætter enzymproduktionen for fordøjelse.
Bivirkning: Risiko for prutten og oppustethed
8) SGLT2 - hæmmer: Glukosesænkning (blokerer renal genoptagelse)
Bivirkning: urinvejsinfektion.
Liraglutid og semaglutid er begge GLP-1 analoger. Hvad er forskellen mellem de to ift. opbygning og T½?
Liraglutid har en T½ på 13 timer. Den har en enkelt aminosyre substitution (Arg), Som forhindre C18 fedtsyren i at binde til den forkerte site.
Semaglutid har en T½ på 7 dage. Den har en samme Arg-substitution som liraglutid, men også en anden aminosyre substitution (Aib), som beskytter mod nedbrydning af DPP-4. Den har også en spacer og C18 di-syrekæde giver stærk binding til albumin.
Free Fatty Acid Receptor 1 (FFA1) er en potentiel lægemiddeltarget for T2D. Hvorfor?
FFA1), tilhører familien af 7-transmembrane (7-TM) receptorer, der er vigtige for cellulær signalering.
FFA1 er involveret i en bred vifte af regulatoriske processer i kroppen og kan stimuleres af forskellige typer af frie fedtsyrer.
Dette gør den til et attraktivt mål for lægemiddeludvikling, og omkring 30% af de nuværende markedsførte lægemidler retter sig mod denne type receptor.
Aktivering af FFA1/GPR40, især i væv som bugspytkirtelens β-celler og tarmene, øger glukosestimuleret insulinsekretion (GSIS) og frigivelsen af hormoner som GLP-1, GIP og CCK, hvilket forbedrer reguleringen af blodsukkeret. FFA1aktiveres af medium til langkædede fedtsyrer.
Der er mindre risiko for hypoglykæmi.
Beskriv den cellulære mekanisme for glukosestimuleret insulinsekretion (GSIS) gennem FFA1 receptorer. 6 trin
1) Glukose uptake -> dannelse af ATP
2) Depolarisering -> Ca2+-influx
3) Insulin sekretion
4) FFA1 aktiveres med en agonist
5) Gq-protein signal transduction
6) Ca2+ frigivelse fra ER -> øget GSIS.
