Chimie SNA Flashcards
Où sont les récepteurs muscariniques?
Nerf (M1)
Coeur (M2)
Muscles lisses (M3)
Glandes (M3) et endothélium
Où sont les récepteurs nicotiniques?
Plaque motrice NM (Muscles striés)
¢ gg du SNA
Décris la localisation des M1, leur transduction et leurs effets.
Ganglions autonomes
Terminaisons nerveuses
SNC
Augmente IP3 et DAG
Module la neurotransmission
Décris la localisation des M2, leur transduction et leurs effets.
Coeur
Augmente l’efflux de K+
Diminue AMPc
Diminue rythme cardiaque et conduction
Décris la localisation des M3, leur transduction et leurs effets.
Muscles lisses
Glandes
Muscles lisses vasculaires
(glandes): Augmente IP3 + DAG
Contraction muscles lisses + sécrétions
(Vasculaire): Augmente GMPc
Vasodilatation
Décris les récepteurs nicotiniques, leur localisation, transduction et effets.
Nm (muscles): JNM
Augmente influx Na
Contraction muscles striés
Nn (neurones): GG autonomes
Augmente influx Na
Excite neurones postgg.
Décris la synthèse de l’ACh.
L-sérine –> Éthanolamine (Sérine décarboxylase)
Éthanolamine –> Choline (Choline N-méthyl-transférase)
Choline –> ACh (Choline acétyl-transférase)
Décris la dégradation de l’ACh .
ACh–> Choline (Acétylcholinestérase)
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse d’ACh?
La réabsorption de la choline
Décris la liaison aux récepteurs muscariniques.
6 hélices
liens hydrophobes et H
POches hydrophobes
Que doivent contenir les agonistes muscariniques?
- Azote chargé
- distance ester-azote
- Ester
- grand = - active
- Pont éthyle ne peut pas être + long
- Amine: au moins 2 méthyles
Décris la Relation structure -activité des agonistes M.
ACh =/= molécule thérapeutique (hydrolysée meme par voie IV)
- Dérivés ammoniums (topique)
- Substituer le groupement Ester par un carbamate, un éther ou un cycle abolit l’hydrolyse par AChE
- Ajouter un méthyle enlève l’effet Nicotinique
- Pilocarpine (sous forme non-ionisées) absorbée par diffusion passive.
Décris la Relation structure -activité des antagonistes M.
Ajouts de gr. volumineux
- gr. hydrohpobes
- encombrement doit être disposé adéquatement.
AMMONIUMS QUATERNAIRES:
- ionisés
- Action locale
AMINES TERCIAIRES:
- Per Os
- pKa 8-9
-forme ionisée fixe le R.
-Ammoniums + Actifs
-Ester (COO) + puissant-
-
Quelles molécules sont utilisées pour le tx du parkinson?
Amines tertiaires (Antagonistes M)
- Trihexuphenidyl
- Benztropine
- Orphénadrine
Quels sont les agonistes N et leurs effets?
Nornicotine
Abasine
Base faible (PkA = 8 et 3) Dérivé N-nitrosé est activé en agents cancérigènes.
T1/2 = 2-3h Nornicotine = 16-20h
Quels sont les antagonistes N et leurs effets ?
Nn = 5-6 C Nm = 9-12 C
Nn: (bloqueurs gg)
- hexamethonium
- Pentolinium
Nm: Dépolarisants
- Décamethonium
- Succinylcholine
Non-Dépolarisant
- Atracurium (isoquinoline)
- Rocuronium (Stéro)
Décris le mécanisme de l’AChE.
- Poche enzymatique (sérine) nucléophile
- catalyse acide/base de l’histindine
- eau (nucléo) attaque gr. acyle
- serine retourne indépendante
Décris les relations structures-activités des inhibiteurs réversibles de l’AChE.
- La fonction carbamate est essentielle;
• Le cycle benzénique est important;
• L’azote du cycle pyrrolidine est important (pKa ~8) car c’est la forme protonnée qui est active.
décris la différence entre l’hydrolyse d’un ester et d’un carbamate?
Ester = COO
rapide
Carbamate = NOO
lente
Quelles molécules sont utilisées our le tx de l’Azheimer,? effets?
Rivastigmine
-inhibiteur pseudo-irré
-carbamate
-hydrolyse
t1/2: 1-2 h , agit 10h
Différence entre inhibiteurs réversibles/irréversibles.
irréversibles= processus de maturation qui augmente drastiquement la durée.
Présence d’un phosphore !
Quels sont les antidotes aux IAChE
- Atropine
2. Pralidoxine
Quelles sont les propriétés physicochimiques des cathécolamines?
Polaires !
acide: OH (pka 10,2)
basique; NH2 (pka 8,7)
décris la biosynthèse des catécho.
L-tyrosine –> L-DOPA (tyrosine hydroxylase) ÉTAPE LIMITANTE
L-DOPA –> Dopamine par Décarboxylase
Dopamine –> NA par Dopamine B-hydroxylase
NA–> Adrénaline par phényléthanolamine N-méthyltransférase (PNMT)
Décris la biotransformaiton des catécho.
Monoamine oxydase
(mitochondries) = désamine les amines primaires et secondaires. 2 isoformes A et B
A: NA, A et sérotonine
B: B-phényléthylamine
COMT (catécholamine o-méthyltransférase) (cytoplasme) tous les tissus, mais pas aux jonctions synaptiques.
décris les récepteurs adrénergiques.
-métabotropiques
-a et ß (a1, a2, ß1,ß2,ß3)
Gs pour ß
Gq pour a1
Gi pour a2 (inhibiteur)
Que produisent les récepteurs a1?
IP3
DAG
(Gq second messager)
Que produisent les récepteurs a2?
Gi second mess
AMPc (inhibe)
Que produisent les récepteurs ß1,2,3?
Active AMPc via Gs
Nomme les sous-classes de récepteurs a.
a1A
a1B
a1D
a2A
a2B
a2C
Quelles domaines participent à la liaison de A et NA pour récepteurs ß?
domaines III, V, VI
Asp-113 (TMD3)
Ser-204/Ser-207 (TMD5)
Phe-290 (TMD6)
Décris la liaison aux récepteurs ß métabotropiques.
7 hélices TransM
- 3 hélices (3,5,6)
- Sérine = OH des phénols (liens H)
- Phenylalanine = cycle aromatique (forces VsW)
- Aspartate = azote ionisé (lien ionique)
Quelle boucle des récepteurs ß est impliquée dans la liaison à une protG?
entre TMD5 et TMD6
Décris la liaison aux récepteurs a métabotropiques.
7 hélices
Domaines +courts
Asp-113 (TMD3)
Ser-204/Ser-207 (TMD5)
Phe-290/Asn293 (TMD6)
Quelle énantiomère est responsable de l’activité de liaison Epi/NE au récepteur?
R !
Décris la stimulation des récepteurs a1.
Vasoconstriction diminue péristaltisme contraction sphincters mydriase Contraction vessie contraction prostate Contraction utérus augmente vigilance
Décris la stimulation des récepteurs a2.
SNC, reins, utérus, pancréas, mastocytes, plaquettes, yeux, adipeux, intestins
-Agrégation plaquettaire
-inhibe sécrétion -insuline
Inhibe sécrétion d’humeur aqueuse
Décris la stimulation des récepteurs ß.
Vasodilat Inotrope + Chronotrope (ß1) relax intestin augmente sécrétion insuline (ß2) Bronchorelaxation (ß2) sécrétions rénine (ß1) relax détrusor (ß2) Augmente humeur auqueuse (ß2) Relax utérus (ß2) Hyperglycémie + a.g libres
Quelles sont les applications thérapeutiques des récepteurs a1?
AGO: Hypertenseur, décongestion nasale
ANTAGO: Antihypertenseur, HBP
Quelles sont les applications thérapeutiques des récepteurs a2?
AGO: Antihypertenseur
Glaucome
Analgésie
Sédatif
Quelles sont les applications thérapeutiques des récepteurs ß1?
ANTAGO:
antihypertenseur
Antiarrythmique
Quelles sont les applications thérapeutiques des récepteurs ß2?
AGO:
bronchodilatateur
ANTAGO:
Glaucome
Quelles sont les applications thérapeutiques des récepteurs ß3?
AGO:
perte de poids
Décris l’affinité des récepteurs a.
NA > Adrénaline > Isoprénaline
Décris l’affinité des récepteurs ß.
Isoprénaline > Adrénaline > NA
Décris l’affinité de l’Adrénaline au niveau ß.
ß1 =ß2
Décris l’affinité de la NA au niveau ß.
ß1 > ß2
Où sont localisés les récepteurs a1 ?
membrane postsynaptique
-muscles lisses (vasocontric)
Où sont localisés les récepteurs a2 ?
Extrémité neuronale pré-synaaptique + ¢ du pancréas
Inhibe insuline
Décris les agonistes a1.
Décongestion nasale
Phényléphrine:
-Désaminé par MAO
Dérivés 2-arylimidazolines:
Oxymétazoline
Décris les agonistes a2.
- tx hypertension
- glaucome
- analgésique
- antispasmodique
- sédatif
a-methylNA
Dérivés 2-aminoimidazolines:
Clonidine
Décris les antagonistes a1.
Antihypertenseur
Tx HBP
- quinazoline
- pipérazine
Prazosine
Terazosine
Doxazosine
Quelle molécule est le tx numéro 1 pour l’HBP?
ANTAGONISTES a1A !!
Alfuzosine
Tamsulosine
Décris antagonistes ß. RSA
u-amine secondaire
- gr.hydroxyle
- S > R
- fonction éther
Quels sont les modes d’Action des amines sympathomimétiques (indirectes)
- Recapturés
2-3. inhibent le stockage des médiateurs et la dégradation par MAO - Inversion de la direction de transport (Na+ et NT entrent)
- Recapture neuronale diminuée
Décris les RSA des amines sympathomimétiques (indirectes)
Phénylisopropylamines
-basiques
-2 c
-pas de OH sur le cycle
-méthyl sur Ca
-métabolisés par CYP450
-amines 2> amines 1
-
Décris la structure des AL.
Portion hydrophile (amine) Portion hydrophobe (anneau aromatique) Base faible
Lien anneau - chaine de C :
- ester OU amide (2i)
Par quoi sont métabolisés les AL? et qui a une durée d’Action plus longue?
Par les cholinestérases plasmatiques et hépatiques
Amides = action longue
Action prolongée si pseudocholinestérases atypiques
Par quoi sont activées les amides (AL)?
Amidases hépatiques (CYP450)
Métabolisme diminue quand insuffisance hépatique
Quel est le mode d’Action des AL?
inhibent passage des ions Na+ Voltage-dépendant
Les AL existent sous quelles formes?
- Non-ionisée liposoluble (NI)
2. Ionisée hydrosoluble
Décris la séquence d’évènements de l’Action des AL.
- diffusion forme NI à travers la membrane ¢
- Rééquilibration forme NI et forme ionisée dans la ¢
- Forme ionisée = liaison avec récepteurs à l’intérieur des canaux sodiques voltage-dépendant, bloque le récepteur et inhibe la conduction nerveuse.
Décris les formes de récepteurs.
Forme repos (mode fermé et activable)
Forme activée (mode ouvert)
Forme inactivée (mode fermé et réfractaire)
Pour quelle forme les AL ont plus d’affinité?
Forme inactivée
En fonction de quoi varie la sensibilité différentielle des AL?
- Diamètre des fibres (petit = + sensible)
- Niveau d’Activité (trafic élevé = + sensible)
- Position dans la fibre du nerf. (périphérie = Affectés en premier)
Décris l’innervation des fibres nerveuses A ?
Aa : motricité, proprioception (+)
Aß: Toucher, pression (++)
A¥: Fuseau NM (++)
A∂: Douleur, température (+++)
Comment sont administrés les AL?
Locale
Neuraxiale
Systémique
Pas PO.
Dequoi dépend le degré et la vitesse de l’absorption des AL?
- site d’injection
IV>trachée>intercostal> caudal>Paracervical> Épidural>SC - Usage épinéphrine (diminue absorption, augmente durée)
- Propriétés pharmaco des AL: i bcp liés aux tissus = lente absorption.
Décris le métabolisme des Esters (AL).
- métabolisé par cholinestérase plasmatiques
- rapide
- excrété dans urine
- deviennent acide p-aminobenzoïque (PABA: allergies)
- Si pseudo cholinestérase: risque de toxicité augmente
Décris le métabolisme des Amides (AL).
- Métabolisé par cet P450 (foie)
- Excrétés urine
Quel doit-être le pH pour permettre le transport des AL?
Neutre ou élevé
Quel doit-être le pH pour avoir la forme active des AL?
pH faible (acide)
En présence d’infection (acide) =/= favorable pour le transport des AL aux ¢
Quelle molécule a le début d’action + rapide enter la Lidocaïne (pka =7,8) et la bupivacaïne (pka=8,1)
+ rapide = lidocaine car elle sera sous forme NI
Qu’arrive-T-il avec la puissance, la durée d’action et la toxicité des AL en degré élevé d’hydrophobicité?
Hydrophobicité = accumulation tissulaire = + d’Affinité pour leurs cibles = puissance + durée + toxicité plus élevée
Qu’est-ce que la puissance?
Corrèle avec la solubilité lipidique
Le début d’Action d’une molécule dépend de quoi?
Son degré d’ionisation
forme NI = + rapide
Qu’est-ce que la durée d’Action?
Corrèle avec la solubilité lipidique et la liaison protéique
Quels sont les différents types d’application d’AL?
- Topique: surfaces
- Injections : terminaisons, nerf, plexus ou infiltration
- IV: pour un membre (45-60min)
- Anesthésie spinale: LCR
- Anesthésie péridurale:
Décris les signes et symptômes d’une intoxication aux AL.
Neuro puis cardio
SNC
- excitation (vertiges, agitation, gout métal, anxiété, convulsion)
- Dépression (étourdit, coma, respire pu)
Cardio
- Excitation: tachycardie, HT, arythmie
- Dépression: brady, BAV, collapsus, asystolie
Hautes doses= dépression de l’automaticité et contractilité cardiaque
Atteinte cardiaque sévère = triple de s/s Neuro
Comment traite-on la cardiotoxicité des AL?
Difficile
Tx de support agressif + Vasopresseurs
- cesser l’injection
- Oxygénation/ventilation
- stopper convulsions
- maintenir DC (épi)
- Émulsion lipidique (atropine, Épinéphrine, RCR)
Que survient-il en cas d’allergie aux AL?
RARES rash Oedème laryngé Hypotension Bronchospames
Transformation des esters en PABA = allergène
Méthylparabène : agent de conservation (réactions)
Décris la toxicité des AL au niveau des GR .
Prilocaine
Benzocaine
accumulation de métabolite qui induit Methémoglobinémie (diminue O2 car Fe3+ peut pas se lier)
Tx: Agent réducteur !
– bleu de méthylène
– Acide ascorbique
reconvertit methémoglobine en hémoglobine
Que fait l’adrénaline pour les AL?
Diminue le pic de concentration plasmatique.
