Antithromotika Flashcards
Hamostatische system shutzt…
und beteiligt..
vor bluntungen und blutverlusten
beteiligt sind die gefasswand, thrombozyten
Primare blutstillung
innerhalb von sekunden
-ortliche gefassverengung (constriction)
-pfropfblindung durch blutplattchen
-thrombozyten aggregates (TZ) bildung
sekundare blutstillung
innerhalb von minuten
-blutgerinnung = koaggulation
-bildung von Fibrinstrangen
Hamostase UAW
und wie verhindern ?
arterielle thrombose
-Im herz = myokardinfarkt
-Im gehirn = insult
-In den beinen = pAVK
Venöse thrombose, lungenembolie
-Thromben entstehen meist im klappensegel
Verhindern gefassverschlusses mit antithrombotika
3 schritte vor primare blutstillung
- adhasion
- aktivierung
- aggregation
Aktivierung effiziente verstarkuingsMechanismen
- Adenosindiphosphat (ADP)
ADP frei -> aktiviert P2Y12-rez -> aktiviert Thrombozyten - Thromboxan A2:
Uber COX, thromboxan A2 gebildet -> aktiviert TZ
Welches sind die häufigsten eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmer?
- COX-Hemmer
- ADP(P2Y12)-Rezeptor-Antagonisten
Was sind ihre Wirkprinzipien?
- BeideSubstanzgruppen blockieren für die Thrombozyten-Aktivierung wichtige Verstärkungsmechanismen -> TZ-Funktionshemmung
- Bedenke: Es wird jeweils !nur einer! der beiden für die TZ-Aktivierung wichtigen Verstärkmechanismen blockiert -> keine starken TZ-Funktionshemmer
Nenne Wirkstoffe für die beiden Thrombozytenaggregationshemmer (oral).
COX-IH: ASS (ir)
ADP IH: Clopidogrel (ir) Prasugrel (ir)
Ticagrelor (rev)
ASS: Wirkmechanismus
bindet irreversibel an COX-1 und ist damit für das Substrat nicht mehr zugänglich
-> TXA2 (Mediator der die Thrombozyten-Aktivierung verstärkt) wird nicht gebildet
-> Hemmung der TXA2 vermittelte Tz-Aktivierung
WICHTIG: Thromozyten sind kernlose (w/o nuc) Zellen
-> eine Neusynthese der COX ist nicht möglich
-> Aufgrund der irreversiblen Bindung ist die TXA2-Bildung für die gesamte Thrombozyten-Lebensdauer (ca. 8-10d) gehemmt
ASS: Indikation
akute thrombotische Erkrankungen des arteriellen System!!
Sekundärprävention (Ischämischer Insult, TIA, Myokardinfarkt/ACS, PAVK, Reokklusionsprophylaxe nach Revaskularisation): Adhärenz sehr wichtig
!!!ASS = Mittel der Wahl bei chronisch arteriosklerotischen Erkrankungen (aufgrund guter Datenlage und tiefem Preis)
Primärprävention: umstritten/controversial
ASS: UAW
Blutungen
GIT-UAW
Asthma
Nierenfunktionsstörungen
ASS: IA
- erhöhtes Blutungsrisiko mit NSAID, Kortikosteroiden, SSRI, TZ-Aggregationshemmer, oralen Antikoagulantien, Heparin
- Inaktivierung von ASS: Ibuprofen/alle NSAID
ADP-Blocker: Wirkmechanismus
Adenosindiphosphat (ADP) der 2. wichtigste von Thrombozyten freigesetzte Mediator, der über einen positiven Feedback-Mechanismus die Thrombozyten-Aktivierung verstärkt
-> Hemmung der ADP vermittelten TZ-Aktivierung
can be direct (ticagrelor) or with prodrugs (clopidogrel, prasugrel)
Wie viel % der ADP-Blocker werden resorbiert? Was geschieht mit dem Rest?
85% wird im Darm inaktiviert und ausgeschieden -> nur ca. 15% wird resorbiert
ADP-Blocker: Indikationen
Kombiniert mit ASS:
Nach PCI (Perkutanen Coronaren Interventionen) oder nach ACS (Akutem Coronarsystem)
als Monotherapie:
Nach Insultierende, Myokardinfarkt oder PAVK (nach ASS, 2. Wahl)
Clopidogral, Prasugrel und Ticagrelor: Wirkeintritt
T > P > C
Clopidogral, Prasugrel und Ticagrelor: Wirkdauer
Thienopyridine (C, P):
irreversible ADP-Hemmung -> langanhaltender Effekt; kann erst durch Neubildung von Tz aufgehoben werden … up to 10d
Ticagrelor:
reversible ADP-Rezeptor-Hemmung -> theoretisch rasche Aufhebung der Tz-FUnktionshemmung -> klinisch nicht bestätigt (ebenfalls 7d vor OP Therapie-Stopp)
Clopidogral, Prasugrel und Ticagrelor: Wirkung im Vergleich
Tz-Funktionshemmung: P > C, T > C
Clopidogral, Prasugrel und Ticagrelor: UAW
hammorrhagien (P>C, T>C)
allergische reaction
hamotologische storungen
for only T:
Dyspnoe
Clopidogral, Prasugrel und Ticagrelor: IA
Clopidrogel: IA with CYP2C19 IH and PPI
P and T: Keine IA
Welchen grundsätzlichen Wirkprinzipien können Antikoagulantien zugeordnet werden?
- Vitamin-K-Antagonisten (Cumarinderivate)
- Aktivatoren von Antithrombin III (Heparine)
- Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren (zb Rivaroxaban)
- direkte Faktor-IIa-Inhibitoren = direkte Faktor-Thrombin-Inhibitoren (zb Dabigatran)
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-Xa-Hemmer): Wirkstoffe
Apixaban
Edocaban
Rivaroxaban
Fondaparinux
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-Xa-Hemmer): Wirkmechanismus
blockieren die Aktivität des freien und des Prothrombin-gebundenen Faktor Xa (unabhängig von Antithrombin)
-> keine Thrombin-Bildung
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-Xa-Hemmer): Indikation
!! VTE (venöse Thromboembolie): Behandlung und Prophylaxe (R, A, E)
!! VHF (Vorhofflimmern): zur Prophylaxe eines Schlaganfalls und systemischer Embolien (R, A, E)
Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftersatz-OP (R, A, E)
kombiniert mit ASS zur Prävention schwerwiegender artherothrombotischer Ereignisse bei KHK oder PAVK und einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse (R)
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-Xa-Hemmer): Einnahme
abhangig von der nahrung: R (inc BV)
keine dosis-verdoppelung
t1/2 dose intervals is okay (once a day = up to 12h after, twice a day = up to 6h after is ok)
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-Xa-Hemmer): UAW und Antidot
Blutungen
Übelkeit
Langzeit-UAW: unbekannt
Antidot: Andexanat Alfa
rekombinant hergestellter Faktor Xa der durch Modifikation inaktiviert ist, aber an Faktor-Xa-Inhibitoren bindet und so deren Wirkung aufhebt
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-Xa-Hemmer): IA
- IA über Gp-P
- IA über CYP3A4 (ih/id)
- Blutungsrisiko erhöht mit Plättchenhemmer, NSAID, Heparine
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa!!!!!!-Hemmer): Wirkmechanismus
Direkte Thrombinhemmer blockieren die Aktivität des freien und des an Gerinnsel gebundenen Thrombins (unabhängig von Antithrombin)
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa-Hemmer): Wirkstoffe
Dabigatran
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa-Hemmer): Indikation
- VHF
- TVT/LE-Therapie und Rezidiv-Prophylaxe
- TP (EMA): Post-OP nach Knie- und Hüftersatz
Wichtig: vor Behandlung immer Nierenfunktion bestimmen -> allenfalls Dosisanpassung (CrCL <30mL/min = KI/ CrCL 30-50mL/min -> Dosisanpassung
(TVT = tiefe Venenthrombose
LE = Lungenembolie
TP = Thromboseprophylaxe)
same as DOAK Xa
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa-Hemmer): Dosisanpassung bei …
- Nierenfunktion CrCL 30-50mL/min
- Alter > 80
- Gewicht < 50kg
- erhöhtem Blutungsrisiko
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa-Hemmer): Einnahme
- Kapsel nicht kauen/öffnen/zerbrechen! Einnahme der Pellets ohne Kapselhülle erhöht BV (37-75%) -> Blutungsrisiko steigt
- vergessen: möglichst rasch nachholen (bis max. 6h vor der nächsten Dosis); KEINE Dosisverdoppelung
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa-Hemmer): UAW und Antidot
- Blutungen (dosisabh.)
- Übelkeit, Dyspepsie (GIT-Blutungen)
- Langszeit-UAW: unbekannt
- häufiger Myokardinfarkt?
- keine Hinweise auf Hepatotoxizität
schlechte GIT-Verträglichkeit wird v.a. dem hohen Gehalt and Weinsäure zugeschrieben, Weinsäure wird als Hilfsstoff zur Steigerung der BV eingesetzt ->
!! Einnahme mit dem Essen verbessert GIT-Verträglichkeit
Antidot: Idarucizumab
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa-Hemmer): IA
- IA über Gp-P
- Blutungsrisko erhöht mit Plättchenhemmer, NSAID, Heparine, SSRI
- PPI (AUC sinkt um 30%, scheint die klinische Wirksamkeit nicht zu reduzieren)
DOAK (Direkte orale Antikoaglulatien, Faktor-IIa-Hemmer): KI
- Pat mit künstlichen Herzklappen
- schwere NI
VKA: Wirkstoffe
Warfarin!!
VKA: Wirkmechanismus
VKA hemmen die Carboxylierung Vit-K-abhängiger Gerinnungsafktoren (II, VII, IX, X) sowie der antikoagulatorisch wirkenden Proteine C und S
-> eingeschränkte Bindung von Ca2+
-> funktionell inaktive Gerinnungsfaktoren
INR
INR = Gerinnungsdauer, international normalized ratio
VKA: Wie sieht die Therapie aus, wenn eine rasche Antikoagulation erforderlich ist?
zu Therapiebeginn Phenprocoumon/Acenocoumarol mit Heparin kombinieren (mind. 5d, bis INR > 2 während 24h)
VKA: Wann muss man mit tiefer Dosierung beginnen?
bei Pat mit Spontan-INR ≥ 1, 2 > 65J., HI, Lebererkrankung, Mangelernährung, IA
VKA: Therapiebeginn mit Begründung
Kombi Phenprocoumon/Acenocoumarol UND Heparin
Begründung:
- verzögerter Wirkeintritt von VKA (gilt für Phenprocoumon und Acenocoumarol)
- initiale Erhöhung des Thrombose-Risikos? VKA hemmen die Bildung Vit-K-abh. Faktoren (II, VII, IX, X sowie Vorstufen von Protein C und S)
VKA: Follow-up
Regelmässiges INR-Monitoring!!
-> häufiger Standart: 1x pro Monat
INR-Zielwerte respektieren
VKA: Was ist bei der Gabe wichtig?
Compliance und regelmässige INR-Kontrollen!
VKA: Einnahmefehler -> vergessen
Phenprocoumon - Lange HWZ - Orientierung an wochendosis
Acenocoumarol - Kurze HWZ - Orientierung an 3 tages dosis i
VKA: Einnahmefehler -> versehentliche Einnahme zu hoher Dosis
dosis vom nachsten tag reduzieren
INR kontrolle ca. 3 tag nach
VKA: Einnahmefehler -> chronische Überdosierung -> supratherapeutische INR-Werte
auslassen nachste VKA
einnahme Vit-K
VKA: UAW + RF
Blutungen:
therapy related risks : <90d, monitor
patient related risks : genetik (CYP2C9 polymorph), Gender (F less blood), Age
VKA: IA mit Nahrungsergänzungsmitteln und pflanzlichen Präparaten
- Vit E, Coenzyme Q10, Multivitamin, Omega-FS
- Johanniskraut, Ginseng, Ginkgo, Ingwer, Pelargonium, etc. -> VERMEIDEN!!!
VKA: IA
- hohe Proteinbindung: 99%!!!!!
- CYP450-Substrat:
Phenprocoumon: 2C9, 3A4
Acenocoumarol: 2C9, 2C19, (1A2, 3A4)
VKA Wichtige Punkte
take regularly,
document takings,
regularly INR-Kontrolle,
conscious about IA with food/medicines
Antithrombin-III-Aktivatoren, Heparine: Unterteilung
- Unfraktioniertes Heparin = UFH
- lower molecular weight Heparine, NMH = LMWH
Was ist Antithrombin III?
- ein Glykoprotein
- wird in der Leber synthetisiert
- hemmt die Aktivität der freien aktiven, nicht aber der gebundenen, Gerinnungsfaktoren IIa & Xa
Antithrombin-III-Aktivatoren, Heparine: Wirkmechanismus
Heparin verstärkt im Komplex mit Antithrombin III die antikoagulatorische AT III-Wirkung um ein Vielfaches.
Der Heparin-AT III-Komplex inaktiviert zahlreiche Gerinnungssysteme: IIa (Thrombin), Xa und andere
Antithrombin-III-Aktivatoren, Heparine: Einteilung und Wirstoffe
wichtig: keine Resorption von oral eingenommenen AT III-Aktivatoren -> parenterale Verabreichung
Antithrombin-III-Aktivatoren, Heparine: Mechanismus der AT III-vermittelten Inhibition von Faktor Xa und IIa
and it’s requirements
Requirements:
Heparin - Pentasaccharidsequenz: wichtig fur bindung an AT and its activation
Bindung an exosite - muss gross sein
Antithrombin-III-Aktivatoren, Heparine: UFH -> Gewinnung (extraction) und Verhältnis Hemmung Xa und IIa
- Gewinnung aus tierischem Gewebe (Darmmukosa des Schweins, Rinderlunge)
- hemmt Faktor Xa und IIa in vergleichbarem Ausmass
NMH -> Gewinnung, Aktivitäten der Faktoren und Vorteil gegenüber UFH
- wird aus UFH gewonnen (durch chemische oder enzymatische Spaltung und nachfolgende Fraktionierung) -> kürzere Monosaccharideinheiten (durchschnittlich 15)
-> Anti-Xa-Aktivität bleibt erhalten
-> Anti-IIa-Aktivität sinkt - Vorteil va. UFH: höhere BV, längere HWZ und weniger UAW
Fondaparniux -> was ist es und Aktivität Faktoren
- ist ein Pentasaccharid
- kleinste mögliches Heparinmolekül zur Aktivierung von AT III -> ausschliesslich (exclusively) Anti-Xa-Aktivität
Antithrombin-III-Aktivatoren, Heparine: Indikation und Antidot
ID: Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen
Antidot: Protamin -> Bildung eines inaktiven Komplexes mit Heparin (sofortige Wirkung)
- UFH: Inaktivierung komplett
- NMH: Inaktivierung inkomplett
- Fondaparinux: unwirksam
Antithrombin-III-Aktivatoren, Heparine: UAW
Blutungen
Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) - immune reaction and deadly
Heparin induzierte Hautnekrose
Langezeit: osteoporose
Nachteile Heparine
Parenterale verabreichung
Langezeit UAW: hit/osteo
Nachteile VKA
Narrow therapeutic window
lange latenzzeit bit voll wirksam
variable dosierung
viele IA
