Antiagregantes Plaquetarios Y Anticoagulantes Flashcards
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Hemostasia
Es un mecanismo de defensa que tiene el organismo para evitar la pérdida de sangre frente a algún tipo
de lesión y también tiene como funcionalidad mantener la fluidez circulatoria.
Cuando hay un vaso sanguíneo que está lesionado, se genera
primero una vasoconstricción, luego se genera una adhesión de las
plaquetas en la zona donde se produce esta lesión, seguido de esto
se genera una agregación de plaquetas y después se produce esta
formación del coágulo de fibrina para posteriormente su eliminación.
Todos los mecanismos anteriormente descritos son esenciales para
una hemostasia fisiológica y están perfectamente sincronizados y
relacionados entre sí. Cuando esta sincronía se rompe a favor de la
coagulación se produce una trombosis, mientras que si se
desequilibra en el sentido de la hipocoagulabilidad puede producirse
una hemorragia.
La hemostasia se puede dividir en 3:
* Hemostasia primaria: respuesta vascular y la formación del tapón plaquetario.
* Hemostasia secundaria: se relaciona con la coagulación de la sangre.
* Fibrinólisis: se relaciona con la degradación del coágulo de fibrina.
Cuando se produce una lesión vascular se expone una serie de proteínas como colágeno y el factor de
Von Willebrand que van a generar la adhesión y la activación de las plaquetas.
Estas generan la liberación de sustancias a través de los
gránulos como la serotonina (5-HT), que es un potente
vasoconstrictor y estimula la agregación plaquetaria,
tenemos el difosfato de adenosina (ADP) que también induce
la agregación plaquetaria, y a través de la síntesis del ácido
araquidónico de las plaquetas se genera tromboxano A2
(TXA2) que también permite la agregación plaquetaria.
La activación de las plaquetas da como resultado un cambio
conformacional en el receptor α-2 β-3 de integrina lo que
permite unirse al fibrinógeno el cual reticula las plaquetas
dando como resultado la agregación y formación del tapón
de plaquetas.
Inhibidor de tromboxano
Ácido acetilsalicílico
Es uno de los antiagregantes más utilizados en la práctica clínica, también conocido como Aspirina.
Inhibe la formación de tromboxano debido a que genera una inhibición irreversible de la COX-1, al
generar una inhibición irreversible el efecto de este medicamento se prolonga durante toda la vida de la
plaqueta, es decir, entre 7 a 9 días.
Indicaciones
* Prevención primaria de un paciente con RCV elevado
* Prevención secundaria de los accidentes CV y SCA
Análisis de más de 100 ensayos aleatorizados han demostrado que
la Aspirina en la prevención secundaria reduce en un 15% la muerte
por causa vascular y en un 30% los otros accidentes, con una relación
de riesgo-beneficio hemorrágico aceptable, es decir, hemorragias
inferiores al 1% al año.
Por otro lado, en muchos ensayos clínicos y metaanálisis se ha visto
que en prevención primaria mientras el riesgo de sufrir un primer
infarto se reduce a un 18%, el riesgo de hemorragias extracraneales
aumenta en un 54%. Por tanto, se recomienda evaluar el riesgobeneficio de utilizar este tipo de medicamentos o los antiagregantes
en general para la prevención primaria de evento CV, priorizar en
aquellos casos donde el RCV sea alto y no recomendarlo en aquellos
pacientes que sean mayores de 70 años, puesto que hay mayor
riesgo de hemorragia en este grupo de pacientes.
Resistencia al efecto del AAS
* Incumplimiento terapéutico, se ha visto que la ausencia de respuesta a la aspirina generalmente
es porque los pacientes no son adherentes a las terapias y esta falta de adherencia puede llegar
incluso al 40% en este grupo de pacientes.
* Coadministración con AINES, que competirían un poco con el sitio de acción de la Aspirina
* Variaciones genéticas e interacciones farmacológicas.
Dosis
Las dosis van entre 75 y 325 mg/día.
* Dosis de carga: 160 a 325 mg, generalmente lo que se ve a nivel hospitalario es de 300 mg
* Dosis de mantenimiento: 75 a 100 mg/día.
Antagonistas de los receptores ADP
Inhiben la P2I12, que es un receptor de superficie de las plaquetas
evitando así que el fibrinógeno se una a las plaquetas, para así evitar el
paso de agregación en la formación de trombos.
Dentro de este grupo se separan en dos subgrupos:
* Tienopiridinas: el Clopidogrel y el Prasugrel, que se caracterizan
por ser prodrogas y se unen de manera selectiva e
irreversiblemente la plaqueta.
* No Tienopiridinas: el Ticagrelor.
Estos fármacos como característica general se eliminan vía renal, a
excepción del Ticagrelor que se elimina por las heces. A diferencia de
Clopidogrel y Prasugrel, el Ticagrelor no es un profármaco y tiene una
duración más corta con respecto a su efecto antiagregante.
Con respecto al Prasugrel y el Ticagrelor, no tienen interacciones
farmacológicas importantes comparadas con el Clopidogrel.
Clopidogrel
Al ser una prodroga debe activarse a través de enzima
citocromo P450 a nivel de metabolismo hepático.
La mayor parte de Clopidogrel absorbido en un 85% es
inactivado por las esterasas, después la producción del
metabolito activo es el resultado de transformación del
15% del Clopidogrel no activado por 2 etapas de
oxidación sucesivas a través del citocromo P450, en
especial de la isoforma 2C19, 3A4 y 3A5.
- Inicio de agregación: 2 horas
- Duración del efecto 3-10 días (tiempo de vida de la plaqueta).
- Dosis de carga: 300 mg
- Dosis de mantención: 75/150 mg/día
- Intervalo de administración: 24 hrs
- Interrupción antes de la cirugía mayor: 5 días
Interacción con Omeprazol
Uno de los problemas que tiene este medicamento es el
riesgo de interacciones con otros fármacos,
principalmente aquellos inhibidores de citocromo P450,
específicamente la isoforma 2C19 que sería responsable
de su activación y dentro de estos grupos farmacológicos
principalmente con los IBP. Muchas veces se indican en
pacientes como medida de gastroprotección en aquellos
pacientes que tengan o requieran de esta terapia con
antiagregantes plaquetarios y que tengan riesgo de
desarrollar úlceras gástricas.
En la práctica, se ha visto que esta interacción no tendría una repercusión directa sobre el efecto
terapéutico del Clopidogrel, no se vería disminuido, es una interacción más teórica que práctica.
Indicaciones
* Contraindicación a la Aspirina o alergia a la misma,
* Tratamiento de síndrome coronario agudo (SCA) con o sin elevación del segmento ST, asociado
a la Aspirina.
Resistencia
* Alta reactividad plaquetaria
* Incumplimiento terapéutico o poca adherencia.
* Causas farmacológicas (interacciones) y farmacogenéticas (disminución de los alelos que serían
responsables de la metabolización y posterior activación del medicamento).
Efectos adversos
* Alergia cutánea (1%).
* Sangrado GI (2%) e intracraneal (0,4%).
* Plaquetopenia (5%); disminución de las plaquetas.
* Neutropenia (0,02%)
Prasugrel
Este medicamento tiene un efecto más rápido y predecible, con menor variabilidad que el Clopidogrel, y
además, el efecto antiagregante es mucho más potente que el Clopidogrel.
* Inicio de agregación: 30 minutos
* Duración del efecto: 5-10 días
* Dosis de carga: 60 mg
* Dosis de mantención: 10 mg/día
* Intervalo de administración: 24 hrs
* Interrupción antes de la cirugía mayor: 7 días
Para su metabolización, sólo necesita una etapa de oxidorreducción para poder activarse.
Indicaciones
* Pacientes con SCA tratado con una angioplastia percutánea.
Esta indicación se estableció a partir del estudio TRITON-TIMI, en el cual se comparó la eficacia del
Prasugrel v/s Clopidogrel en aquellos pacientes con angioplastia, donde el Prasugrel era superior en un
9,9% en la prevención de ACV frente a un 12,1% que prevenía el Clopidogrel. Pero se tiene mayor riesgo
de sangrado, principalmente en pacientes con antecedentes de ACV o con antecedentes de Accidente
Transitorio Isquémico o pacientes >75 años o con un peso menor a 60 kg.
Efectos adversos
* Sangrados 14%
* Leucopenia 3%
* Anemia 2%
Ticagrelor
no es una prodroga, es un inhibidor competitivo reversible.
* Inicio de agregación: 30 minutos
* Duración del efecto: 3 días
* Dosis de carga: 180 mg
* Dosis de mantención: 90 mg c/12
* Intervalo de administración: 12 hrs
* Interrupción antes de la cirugía mayor: 5 días
Comparación con Clopidogrel
La eficacia de este medicamento fue probada en el estudio PLATO (PLATelet inhibition and paciente
Outcome) en pacientes con SCA de cualquier tipo, con o sin elevación del segmento ST, incluidos
aquellos pacientes con angioplastia primaria. Se comparó el Ticagrelor en una dosis de carga de 180
mg, y dosis de mantenimiento de 90 mg c/ 12 hrs, y Clopidogrel 300 mg de dosis de carga y de
mantenimiento 75 mg/día, administrándolo lo antes posible, siendo el Ticagrelor el que logró una
disminución del evento combinado de muerte CV, IAM y accidente vascular cerebral en un 16%
comparado con Clopidogrel, con una disminución también significativa.
Comparado con Clopidogrel, el Ticagrelor ha demostrado un beneficio significativo en la reducción de
un criterio que se asocia principalmente a la muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente
vascular cerebral.
Precaución
* Aumentar los niveles séricos de creatinina.
* Mayores de 75 años.
* Uso de IECA y ARA II.
* Aumenta uricemia.
Efectos adversos
* Sangrados 11,6%
* Aumenta sangrado no relacionado con la cirugía en un 20%.
* Disnea 25% (leve y transitorio).
* Pausas eléctricas 6%
Interacciones
* Inhibidores e inductores de CYP3A4.
* Digoxina (intoxicación).
Contraindicaciones
* Presencia de sangrado patológico.
* Historia de hemorragia intracraneal.
* Disfunción hepática.
Antagonistas del complejo GP IIb/IIIa
Inhiben reversiblemente la agregación plaquetaria mediada por la unión del
factor de Von Willebrand y fibrinógeno a nivel de la superficie de la plaqueta.
Estos agentes, a diferencia de los anteriores, son de uso parenteral.
* Unión permanente: Abciximab.
* Unión reversible: Eptifibatida, Tirofibán y Lamifibán.
De este grupo, sólo se encuentra disponible en Chile el Tirofibán.
Tirofibán
- Es un antagonista sintético no peptídico, cuya dosis recomendada variará dependiendo de la
indicación. - Dosis: en bolos de 0,40 a 10 µg/kg durante 30 min seguido de una perfusión de 0,1 µg/kg/min y
siempre debe ir asociado a la administración con Heparina. - Su inicio de acción es rápido, bloqueando el 90% de la agregación plaquetaria a los 30 min de
su administración; la función plaquetaria se recupera tras 4 horas de interrumpida la infusión de
este fármaco.
Efectos adversos
* Hemorragia.
* Riesgo de trombocitopenia.
Abciximab
- Anticuerpo monoclonal.
- La inhibición plaquetaria es dosis-dependiente
- La recuperación de la función plaquetaria es lenta (12 h 50%)
- Dosis: 0,25 mg/kg en bolo seguido de una infusión de 10 μg/min durante 12 hrs.
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D.O
En pacientes con una cirugía cardíaca urgentemente después de la angiografía coronaria se recomienda
administración aguda de un inhibidor GP IIb/IIIa puede sustituirse por un inhibidor P2Y hasta que se
hayan definido las indicaciones operatorias.
Efectos adversos - Hemorragia
- Antigenicidad
- Trombocitopenia
Moduladores de AMPc plaquetario
Al inhibir la fosfodiesterasa induce un incremento AMPc cuyo papel en el control de la agregación
Dipiridamol
* Efecto inhibidor moderado sobre la agregación plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase
de liberación de este. Se considera que este efecto es consecuencia de la función inhibitoria que
tiene sobre la fosfodiesterasa y, por consiguiente, aumento de AMPc intraplaquetario.
* Potenciar la acción de la PGI2 (vasodilatadora), inicialmente se utilizó como antianginoso.
* No ha mostrado ventaja alguna sobre el AAS.
* Se debe evitar el uso en pacientes con angina estable.
* Dosis: 100-400 mg/día.
Efectos adversos
* Cefaleas.
* Enrojecimiento de la cara por vasodilatación.
* Diarrea.
* Palpitaciones.
Cilostazol
* Propiedades vasodilatadoras y antiplaquetarios
* Es un inhibidor de la fosfodiesterasa 3 que se utiliza principalmente para la claudicación
intermitente en pacientes con enfermedad arterial periférica. Metaboliza enzimas CYP450.
* Excreción renal
* Está contraindicado en pacientes con IC pues puede producir taquicardia ventricular.
Efectos adversos
* Dolor de cabeza
* Palpitaciones
* Diarrea
* Mareos
* Taquicardia
En estudios clínicos donde lo han comparado con Aspirina para prevención secundaria de ACV, se ha
visto que tiene similar eficacia, con un menor riesgo de sangrado, pero mayor riesgo de RAM,
principalmente las mencionadas anteriormente.
Indicaciones de los antiagregantes
ANTICOAGULANTES
Heparinas
Su acción es unirse a la antitrombina, que es un anticoagulante endógeno y esta unión genera un cambio
estructural y el efecto anticoagulante se acelera hasta 1000 veces cuando se unen las heparinas.
Las heparinas no fraccionadas (HNF) se unen a la antitrombina a través de un pentasacárido que es
específico y genera este efecto anticoagulante, la diferencia con las heparinas de bajo peso molecular
(HBPM) es que, estas van a sufrir una despolarización química o enzimática de la heparina tradicional
y su tamaño molecular es aprox. 1/3 de las heparinas no fraccionadas, pero siguen conservando el
pentasacárido que es responsable del efecto anticoagulante.
Administración
Heparinas no fraccionadas (HNF): se administran de manera SC o EV, nunca de manera IM porque
puede generar hematomas.
Heparina de bajo peso molecular (HBPM): se administra de manera SC.
Efectos anticoagulantes – monitorización
- HNF: suelen ser controlados mediante el tiempo de tromboplastina parcialmente activado.
- HBPM: no requieren de monitorización, pero se aconseja en algunos grupos de pacientes,
principalmente evaluando el anti-factor Xa, pero no se ha podido establecer en algunos estudios
si realmente el alto nivel de este factor se correlaciona con un mayor riesgo de sangrado en los
pacientes.
A pesar de que ambas heparinas se metabolizan a nivel hepático y se eliminan a nivel renal, las HNF
no requieren de ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal crónica, a diferencia de las HBPM,
principalmente cuando los pacientes tienen un clearance menor a 30 mL/min, también es importante
realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes que son obesos, puesto que las HBPM la dosificación
es en base a los kilogramos del paciente.
Efecto neutralizador - anticoagulante
- HNF: Protamina (1 mg de Protamina neutraliza 100 U de Heparina).
- HBPM: no tienen un antídoto como tal, pero sí se ha visto que la protamina podría tener algún
efecto, aunque es bastante menor comparado con las heparinas no fraccionadas.
Dosificación
HNF
Representante: Heparina sódica
Para adultos se emplea un bolo de 80-100 UI/kg seguida de
una bomba de infusión continua (BIC) de 10-18 UI/kg/h por
vía EV, con el objetivo de alcanzar un tiempo de
tromboplastina parcialmente activada 1,5 a 2,5 veces el
basal e ir ajustando cada 6 horas de acuerdo con el valor de
este examen.
Si se necesita una dosis de profilaxis de una trombosis
venosa profunda (TVP), las dosis usadas son más bajas, en
este caso para un adulto son 5000 UI SC cada 8 o 12 hrs.
HBPM
Representantes: Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina
y Tinzaparina.
Las dosis pueden ir variando de acuerdo con el contexto
clínico en el que se esté.
Ensayos clínicos aleatorizados con los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular en
comparación con la Warfarina
El objetivo primario era la disminución de desarrollar un evento embolico, sistémico o un accidente
cerebrovascular y el riesgo de disminuir complicaciones de desarrollar hemorragias intracraneales, GI e
incluso accidente vascular hemorrágico.
Con respecto al estudio RE- LY se comparó datos de Dabigatrán de 110 mg/12 y 150 mg/12 frente al
uso de Warfarina, en este caso se hizo un seguimiento por 2 años y las dosis empleadas de Dabigatrán
no fueron inferiores a Warfarina, considerando el objetivo primario, con respecto a la eficacia que era la
reducción de un accidente vascular o un embolismo sistémico sin mayor aumento de las complicaciones
hemorrágicas.
