2A1 week 4 HC 1 & 2 Signaaltransductie Flashcards
Welke hormonen zorgen voor aanmaak van nieuwe bloedcellen?
- EPO: rode bloedcellen
- G-CSF: granulocyten
- TPO: bloedplaatjes
Hoe komt groei van cellen tot stand?
Groeifactor bindt aan receptor -> enzym gebonden demerisatie -> transcriptiefactoren -> genactivatie
Welke typen tyrosine kinase receptoren zijn er?
- Intrinsiek domein: FLT3
- JAK domein: andere
Welke eiwitten worden gefosforyleerd door kinases?
Tyrosine, serine en threonine
Hoe verloopt de activatie van bloedcelgroeifactoren?
- Activatie JAK tyrosine kinases
- Receptor dimeervorming en conformatie verandering -> cross activatie JAK
- JAKs fosfosforyleren tyrosines -> activatie signaal eiwitten
Wat is het eiwit interactie domein?
Plek waar signaal moleculen binden aan gefosforyleerd tyrosine in het receptor eiwit
- Met SH2 domein voor specificiteit
Hoe worden actieve receptoren geremd?
Triggeren binding fosfatases
- Defosforylering tyrosine, serine en threonine
Hoe wordt RAS geactiveerd?
- Grb2 activeert Sos
- Sos activeert RAS (GDP wordt GTP)
Waaruit bestaat Grb2?
SH2 domein en 2 SH3 domeinen
Wat voor stof is Sos?
GEF: guanine exchange factor
- GDP vervangen door GTP
Hoe wordt RAS geinactiveerd?
- Door intrinsieke GTPase activiteit: hydrolyse
- GAP: GTPase activating protein stimuleert dit proces
Wat is er vaak aan de hand bij oncogeen RAS?
GAP kan niet meer binden, waardoor RAS eiwit continu actief is
- MAPK cascade actief
Wat is vaak mis bij AML?
Mutatie in FLT3 receptor
- Interne tandem duplicatie in juxtamembraan domein
- Spontane activering/dimerisering FLT3 -> spontane celdeling
Wat is vaak mis bij CML?
Mutatie abl tyrosine kinase
Wat is vaak mis bij acute lymfoblastische leukemie?
Mutatie in IL-7 receptor
Wat is vaak mis bij chronische neutrofiele leukemie?
Mutatie in G-CSF receptor (T618I)
- Spontane dimeervorming -> JAKs actief -> proliferatie neutrofielen
Wat zijn myeloproliferatieve neoplasieën?
Ziektes ontstaan door mutaties in JAK2, CALR of MPL
Welke myeloproliferatieve neoplasieën zijn er?
- Polycytemia vera
- Essentiele trombocytose
- Primaire myelofibrose
Welke JAK2 mutatie komt het meest voor?
V617F: valine 617 -> fenylalanine 617
Wat is het gevolg van de JAK2 mutatie?
- Stopt JH2 pseudokinase domein
- Geen remming JH1 kinase domein
- Onafhankelijke stimulatie EPO-R of TPO-R
Welke MPL mutatie komt het meest voor?
W515L mutatie (trypotofaan wordt leucine) -> dimeervorming -> activatie TPO-R
Welke CALR mutatie komt het meest voor?
Deletie 52 bp -> spontane dimeervorming MPL
Welke mutaties vindt je in welke MPN’s?
JAK2 in alle drie, MPL en CARL alleen in PMF en ET
Wat zijn klachten van polycytemia vera?
Vermoeidheid, hoofdpijn, jeuk, rode huid, branderig gevoel aan handpalmen, rode ogen, nachtzweten, botpijn, koorts
Wat zijn kenmerken van polycytemia vera?
- Stroperig bloed: Hb en Ht hoog
- Vaak op latere leeftijd
Wat is de behandeling van PV?
- Aderlating
- Ascal
- Jukavi
- Plaatjes reductie: hydroxyureum, interferon (chemo)
- Ruxolitinib: JAK2 remmer
Wat zijn gevolgen van MPN?
- Verhoogd risico op tromboembolische events, bloedingen en hartproblemen
- Vaak overgang naar MF en uiteindelijk acute leukemie
Hoe ziet de beenmergpuntie bij MPN eruit?
Veel cellen, verlies vetcellen, veel megakaryocyten
Wat is de overleving van de verschillende vormen MPN?
ET: normaal
PV: verkort
MF: 7 jaar
