2A1 week 2 HC 3, 4 & 5 Coloncarcinoom en kankertherapie

Question 1

Hoe wordt DNA replicatie nauwkeurig gemaakt?

Answer 1

• Base selectie door DNA polymerase
• Proofreading
• Mismatch reparatie

Question 2

Hoeveel waterstofbruggen hebben de verschillende baseparen?

Answer 2

A en T: 2 en C en G: 3

Question 3

Hoe verloopt proofreading?

Answer 3

Exonuclease verwijdert mogelijke foute basen, DNA polymerase bouwt correcte base in

Question 4

Hoe verloopt mismatch reparatie?

Answer 4

MSH en EXO 1 verwijderen mismatch strand zodat DNA polymerase deze correct kan vullen

Question 5

Welke fouten kunnen er ontstaan in de baseparing?

Answer 5

• Keto tautomeer T wordt enol tautomeer T en paart met G
• Keto tautomeer G wordt enol tautomeer G en paart met T
• Amino tautomeer A wordt imino tautomeer A en paart met C
• Amino tautomeer C wordt imino tautomeer C en paart met A

Question 6

Hoe kun je een mismatch reparatie defect aantonen?

Answer 6

Microsatellite instability assay
- misaligned reannealing na transient dissociation wordt niet gerepareerd -> PCR

Question 7

Wat is er aan de hand bij het Lynch syndroom?

Answer 7

Defect in mismatch reparatie (MSH, MLH of PMS)
- Autosomaal dominant

Question 8

Wat zijn verwijscriteria voor een klinisch geneticus?

Answer 8

• 1e graadsfamilielid < 50 jaar met darmkanker
• 3 of meer 1e of 2e graadsfamilieleden met darmkanker < 70 jaar
• Kiembaanmutatie in mismatch repair genen in familie

Question 9

Wat zijn de oorzaken van een coloncarcinoom?

Answer 9

75% sporadisch, 18% familiair, 5% Lynch, 1% IBD, 1% FAP

Question 10

Wanneer is er sprake van het Lynch syndroom?

Answer 10

• CRC < 50 jaar
• Tweemaal CRC of CRC icm andere lynch geassocieerde tumor
• CRC met MSI < 60 jaar
• CRC bij patient met een of meer 1e of 2e graads familielid met lynch tumor (1x < 50 jaar)
• CRC bij patient met 2 of meer 1e of 2e graads familieleden met lynch tumor

Question 11

Wat zijn lynch geassocieerde tumoren?

Answer 11

Baarmoeder, eierstok, hogere urinewegen, colecteraal, maag, alvleesklier, galwegen, dunne darm, talgklieren en hersenen

Question 12

Wat doet de klinisch geneeskundige?

Answer 12

1. Stamboom maken
2. Bepalen of en bij wie moleculair onderzoek nodig is
3. Voor en nadelen moleculair onderzoek bespreken
4. Moleculair onderzoek: zoeken naar kiembaanmutatie
5. Advies geven

Question 13

Welke typen mutaties zijn er?

Answer 13

Kiembaan: geërfd
Somatisch: verworven

Question 14

Wat zijn de gevolgen van het lynch syndroom?

Answer 14

• 70% kans op CRC (vaak < 50 jaar en rechtszijdig)
• 55% kans op endometriumcarcinoom
• 1 tot 15% kans andere geassocieerde carcinomen

Question 15

Wat is de screening na het vaststellen van het lynch syndroom?

Answer 15

Vanaf 25 jaar 1x per 2 jaar colonoscopie
+ Voor vrouwen gynaecologische surveillance: 40-60 jaar jaarlijks transvaginale echoscopie met endometrium sample

Question 16

Waarom vindt er geen surveillance plaats voor alle lynch geassocieerde tumoren?

Answer 16

• Lage frequentie
• Slechte sensitiviteit en specificiteit van testen
• Geen bewezen effect op klinische uitkomst

Question 17

Wat wordt er gedaan als er een CRC wordt gevonden?.

Answer 17

Totale colectomie
- Boven 60 jaar partiële colectomie

Question 18

Wanneer wordt er nog meer surveillance gebruikt?

Answer 18

Bij > 10% lifetime risk
- Colonscopie 1x per 5 jaar vanaf 50e levensjaar

Question 19

Wanneer gebruik je immuuntherapie?

Answer 19

Uitgezaaide CRC bij lynch
- niet preventief

Question 20

Wat doet een chemokuur (BEP)?

Answer 20

Veroorzaakt dubbelstrengs breuken en interstrengs crosslinks

Question 21

Wat doet etoposide?

Answer 21

Remt topoisomerase II
- Geen reparatie na breuk

Question 22

Wat is synthetische letaliteit?

Answer 22

Overige DNA reparatie in tumorcellen remmen, zodat ze DNA schade niet meer kunnen repareren

Question 23

Welk enzym is nodig voor BER?

Answer 23

PARP1
- Bindt aan enkelstrengs breuken en modificeert eiwitten met poly ADP ribose

Question 24

Wat is het gevolg van geen reparatie van enkelstrengs breuken?

Answer 24

Door replicatie ontstaan er eenzijdige dubbelstrengs breuken, waarvoor geen herstel met NHEJ mogelijk is
- HR is nodig voor herstel

Question 25

Wat is het gevolg van een BRCA mutatie?

Answer 25

Verhoogde kans op borst, ovarium of prostaat kanker
- Autosomaal dominant

Question 26

Hoe werkt de synthetische letaliteit van BRCA deficiëntie?

Answer 26

PARP inhibitor induceert enkelstrengs DNA breuken die in de tumorcellen niet gerepareerd kunnen worden
- Werkt vooral goed bij ovarium kanker

Question 27

Hoe is het onderzoek naar PARP remmers gedaan?

Answer 27

Eerst met cellijnen, daarna op muizen, daarna klinische studie

Question 28

Wat doet DNA polymerase Q?

Answer 28

Lost dubbelstrengs breuken op (vult streng op bij klein stukje complementariteit)
- Vaker actief bij BRCA deficiëntie

Question 29

Hoe werkt hyperthermie?

Answer 29

Door lokaal verwarmen wordt BRCA2 onwerkzaam, waardoor RAD51 en dus HR niet werkt. Hierdoor zijn de tumorcellen gevoeliger voor medicatie (bijv PARP i) of radiotherapie

Question 30

Wat zijn kenmerken van FAP?

Answer 30

Vaak meer dan 100 poliepen, mutatie in APC gen

Question 31

Waardoor ontstaat er klinische variatie tussen mensen met bijvoorbeeld lynch?

Answer 31

• Verschillende soort mutatie
• Verschillen in genetische achtergrond
• Andere omgeving
• Ander gedrag

Question 32

Hoe heet een patiënt met twee verschillende gemuteerde allelen?

Answer 32

Compound heterozygote

Question 33

Wat zijn kenmerken van autosomaal dominante overerving?

Answer 33

• 50% van de kinderen van een zieke ouder wordt ook ziek
• Gezonde ouders hebben gezonde kinderen
• Overerving is geslacht onafhankelijk

Question 34

Wat is penetrantie?

Answer 34

De kans dat de aanwezigheid van een bepaald dominant defect allel tot daadwerkelijke ziektesymptomen zal leiden
- Lynch = 80%, FAP = 95%

Question 35

Wanneer krijg je vaak symptomen van een tumor?

Answer 35

Bij een tumor > 1 gram / 1 cm3 / 10^9 cellen
- Op 3/4 van het traject tot overlijden

Question 36

Wat zijn voor en nadelen van diagnostiek?

Answer 36

Voordelen: snelle diagnose, tevreden patient
Nadelen: fout positieve uitslagen, psychische en fysieke belasting, kosten

Question 37

Wat zijn alarm symptomen?

Answer 37

• Algemeen: vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts, algehele malaise
• Primaire tumor: zwelling, rectaal bloedverlies, veranderd defecatiepatroon
• Metastasen: klierzwelling, botpijn

Question 38

Waar moet je goed op letten bij verdenking op een maligniteit?

Answer 38

Risicofactoren, alarmsymptomen en afwijkend ziektebeloop