2A1 week 2 HC 3, 4 & 5 Coloncarcinoom en kankertherapie Flashcards
Hoe wordt DNA replicatie nauwkeurig gemaakt?
- Base selectie door DNA polymerase
- Proofreading
- Mismatch reparatie
Hoeveel waterstofbruggen hebben de verschillende baseparen?
A en T: 2 en C en G: 3
Hoe verloopt proofreading?
Exonuclease verwijdert mogelijke foute basen, DNA polymerase bouwt correcte base in
Hoe verloopt mismatch reparatie?
MSH en EXO 1 verwijderen mismatch strand zodat DNA polymerase deze correct kan vullen
Welke fouten kunnen er ontstaan in de baseparing?
- Keto tautomeer T wordt enol tautomeer T en paart met G
- Keto tautomeer G wordt enol tautomeer G en paart met T
- Amino tautomeer A wordt imino tautomeer A en paart met C
- Amino tautomeer C wordt imino tautomeer C en paart met A
Hoe kun je een mismatch reparatie defect aantonen?
Microsatellite instability assay
- misaligned reannealing na transient dissociation wordt niet gerepareerd -> PCR
Wat is er aan de hand bij het Lynch syndroom?
Defect in mismatch reparatie (MSH, MLH of PMS)
- Autosomaal dominant
Wat zijn verwijscriteria voor een klinisch geneticus?
- 1e graadsfamilielid < 50 jaar met darmkanker
- 3 of meer 1e of 2e graadsfamilieleden met darmkanker < 70 jaar
- Kiembaanmutatie in mismatch repair genen in familie
Wat zijn de oorzaken van een coloncarcinoom?
75% sporadisch, 18% familiair, 5% Lynch, 1% IBD, 1% FAP
Wanneer is er sprake van het Lynch syndroom?
- CRC < 50 jaar
- Tweemaal CRC of CRC icm andere lynch geassocieerde tumor
- CRC met MSI < 60 jaar
- CRC bij patient met een of meer 1e of 2e graads familielid met lynch tumor (1x < 50 jaar)
- CRC bij patient met 2 of meer 1e of 2e graads familieleden met lynch tumor
Wat zijn lynch geassocieerde tumoren?
Baarmoeder, eierstok, hogere urinewegen, colecteraal, maag, alvleesklier, galwegen, dunne darm, talgklieren en hersenen
Wat doet de klinisch geneeskundige?
- Stamboom maken
- Bepalen of en bij wie moleculair onderzoek nodig is
- Voor en nadelen moleculair onderzoek bespreken
- Moleculair onderzoek: zoeken naar kiembaanmutatie
- Advies geven
Welke typen mutaties zijn er?
Kiembaan: geërfd
Somatisch: verworven
Wat zijn de gevolgen van het lynch syndroom?
- 70% kans op CRC (vaak < 50 jaar en rechtszijdig)
- 55% kans op endometriumcarcinoom
- 1 tot 15% kans andere geassocieerde carcinomen
Wat is de screening na het vaststellen van het lynch syndroom?
Vanaf 25 jaar 1x per 2 jaar colonoscopie
+ Voor vrouwen gynaecologische surveillance: 40-60 jaar jaarlijks transvaginale echoscopie met endometrium sample
Waarom vindt er geen surveillance plaats voor alle lynch geassocieerde tumoren?
- Lage frequentie
- Slechte sensitiviteit en specificiteit van testen
- Geen bewezen effect op klinische uitkomst
Wat wordt er gedaan als er een CRC wordt gevonden?.
Totale colectomie
- Boven 60 jaar partiële colectomie
Wanneer wordt er nog meer surveillance gebruikt?
Bij > 10% lifetime risk
- Colonscopie 1x per 5 jaar vanaf 50e levensjaar
Wanneer gebruik je immuuntherapie?
Uitgezaaide CRC bij lynch
- niet preventief
Wat doet een chemokuur (BEP)?
Veroorzaakt dubbelstrengs breuken en interstrengs crosslinks
Wat doet etoposide?
Remt topoisomerase II
- Geen reparatie na breuk
Wat is synthetische letaliteit?
Overige DNA reparatie in tumorcellen remmen, zodat ze DNA schade niet meer kunnen repareren
Welk enzym is nodig voor BER?
PARP1
- Bindt aan enkelstrengs breuken en modificeert eiwitten met poly ADP ribose
Wat is het gevolg van geen reparatie van enkelstrengs breuken?
Door replicatie ontstaan er eenzijdige dubbelstrengs breuken, waarvoor geen herstel met NHEJ mogelijk is
- HR is nodig voor herstel
Wat is het gevolg van een BRCA mutatie?
Verhoogde kans op borst, ovarium of prostaat kanker
- Autosomaal dominant
Hoe werkt de synthetische letaliteit van BRCA deficiëntie?
PARP inhibitor induceert enkelstrengs DNA breuken die in de tumorcellen niet gerepareerd kunnen worden
- Werkt vooral goed bij ovarium kanker
Hoe is het onderzoek naar PARP remmers gedaan?
Eerst met cellijnen, daarna op muizen, daarna klinische studie
Wat doet DNA polymerase Q?
Lost dubbelstrengs breuken op (vult streng op bij klein stukje complementariteit)
- Vaker actief bij BRCA deficiëntie
Hoe werkt hyperthermie?
Door lokaal verwarmen wordt BRCA2 onwerkzaam, waardoor RAD51 en dus HR niet werkt. Hierdoor zijn de tumorcellen gevoeliger voor medicatie (bijv PARP i) of radiotherapie
Wat zijn kenmerken van FAP?
Vaak meer dan 100 poliepen, mutatie in APC gen
Waardoor ontstaat er klinische variatie tussen mensen met bijvoorbeeld lynch?
- Verschillende soort mutatie
- Verschillen in genetische achtergrond
- Andere omgeving
- Ander gedrag
Hoe heet een patiënt met twee verschillende gemuteerde allelen?
Compound heterozygote
Wat zijn kenmerken van autosomaal dominante overerving?
- 50% van de kinderen van een zieke ouder wordt ook ziek
- Gezonde ouders hebben gezonde kinderen
- Overerving is geslacht onafhankelijk
Wat is penetrantie?
De kans dat de aanwezigheid van een bepaald dominant defect allel tot daadwerkelijke ziektesymptomen zal leiden
- Lynch = 80%, FAP = 95%
Wanneer krijg je vaak symptomen van een tumor?
Bij een tumor > 1 gram / 1 cm3 / 10^9 cellen
- Op 3/4 van het traject tot overlijden
Wat zijn voor en nadelen van diagnostiek?
Voordelen: snelle diagnose, tevreden patient
Nadelen: fout positieve uitslagen, psychische en fysieke belasting, kosten
Wat zijn alarm symptomen?
- Algemeen: vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts, algehele malaise
- Primaire tumor: zwelling, rectaal bloedverlies, veranderd defecatiepatroon
- Metastasen: klierzwelling, botpijn
Waar moet je goed op letten bij verdenking op een maligniteit?
Risicofactoren, alarmsymptomen en afwijkend ziektebeloop
