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Imuno :) > 22. Imunologia da Transplantação > Flashcards

22. Imunologia da Transplantação Flashcards

1
Q

O que é um transplante autólogo? E um alogénico?

A

Transplante do self, não condicionando reações de rejeição vs. Transplante entre organismos diferentes

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2
Q

Quais são as células mais resistentes à quimio/radioterapia?

A

Células dendríticas

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3
Q

Qual o triângulo da compatibilização do transplante alogénico?

A
  • Células B
  • Células T
  • MHC
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4
Q

Qual a compatibilidade de dadores haploidênticos?

A

50% do genoma é igual.

Geralmente são os pais ou filhos do recetor

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5
Q

Quais as formas de aloreconhecimento que existem?

A

Direto, indireto e semi-direto

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6
Q

Explica o aloreconhecimento direto.

A

Mediado por células dendríticas do dador que, depois da transplantação ou transfusão, rapidamente migram para o tecido linfóide secundário do receptor.
Aqui, os linfócitos T do receptor reconhecem antigénios do dador apresentados através do MHC do dador presente nas células apresentadoras de antigénio (células dendríticas) do dador

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7
Q

Explica o aloreconhecimento indireto.

A

Mediado por células dendríticas do receptor que, depois da transplantação ou transfusão, processam os aloantigénios do dador e apresentam os péptidos resultantes às células T no contexto dos antigénios do próprio. Em resumo, as células T do receptor reconhecem os antigénios do dador, através do
MHC do receptor presente nas APC’s do receptor.

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8
Q

Explica o aloreconhecimento semi-direto

A

Esta via foi descrita mais recentemente e é baseada no facto de as células dendríticas do receptor, ao contactarem com células do dador que expressam HLA (dendríticas, macrófagos, linfócitos T ou B ativados), poderem adquirir essas moléculas HLA do dador, intactas, e manter a capacidade de estimular as células T do receptor.

Em resumo, as células T do receptor
reconhecem os antigénios do dador através do MHC do dador, presente nas APC’s do receptor. A transferência das moléculas do MHC do dador para as APC’s do receptor ocorre através do processo de fagocitose e degradação das células do dador pelas APC’s do receptor (especialmente macrófagos).

Estas células, por um motivo ainda em investigação, re-expressam funcionalmente as moléculas MHC do
dador à sua superfície.

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9
Q

Quais as consequêcias da ativação das células T auxiliadoras?

A
  • Expansão clonal e diferenciação de células de memória (resposta anamnéstica ao segundo estímulo)
  • Ativação das células T citotóxicas aloespecíficas (rejeição celular)
  • Diferenciação das células B com especificidade para os aloepítopos (reações transfusionais e reações humorais)
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10
Q

Quais são as causas de alossensibilização?

A
  • Transfusão
  • Transplantação
  • Gestação
  • Reações cruzadas
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11
Q

Quais as consequências imunológicas da alossensibilização?

A
  • Células citotóxicas específicas para os aloantigénios
  • Anticorpos específicos para os aloantigénios
  • Memória imunológica
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12
Q

Como se classificam as consequências da alossesibilização?

A
  • Rejeição hiperaguda (ou por falhas cirurgicas ou por anticorpos antigénio do dador que já se encontravam no recetor antes do transplante –> pode ser autolimitada, dura horas)
  • Rejeição aguda (pode ocorrer até 100 dias após o transplante, sendo que também ocorre por anticorpos contudo envolve sempre a imunidade adaptativa)
  • Rejeição crónica
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13
Q

Como se dá uma rejeição hiperaguda?

A

Anticorpos pré formados anti HLA —> Adesão às moléculas expressas nas células endoteliais do orgão transplantado —> Ativação plaquetária e trombose —> Rejeição hiperaguda mediada por anticorpos

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14
Q

Como se dá uma rejeição aguda?

A

Isquémia do orgão —> Inflamação —> Libertação de citocinas pro inflamatórias —> Ativação das células endoteliais e aumento da expressão de antigénios HLA e MICA —> Aloreconhecimento —> Rejeição aguda mediada por células T ou anticorpos

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15
Q

Como se dá a rejeição crónica?

A

Arteriosclerose dos vasos do enxerto juntamente com fibrose tubular e atrofia.

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16
Q

Quais as causas da rejeição crónica?

A
  • Imunológicas:
    o Inflamação secundária a tempo de isquémia
    o Episódios de crise de rejeição aguda
    o Presença de alo-anticorpos após a transplantação
    o Inflamação por infeção por citomegalovírus
    o Etc.
  • Não imunológicas – citotoxicidade secundária à utilização de uma terapêutica imunossupressora errada.
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17
Q

Que técnicas existem para o estudo da alossensibilização?

A

Microlinfotoxicidade
Citometria de fluxo
ELISA

18
Q

Como é a técnica da microlinfotoxicidade?

A

Na microlinfocitotoxicidade, usamos uma placa com 96 poços. Em cada poço dessa placa estão células com antigénios HLA de um painel standart de dadores. Juntamos o soro do receptor a cada um desses poços, de modo a que os anticorpos anti-HLA do receptor se liguem às células dos dadores. Depois, juntamos moléculas do complemento, que vão levar a hemólise nos poços onde houve formação de imunocomplexos, ou seja, onde houve ligação de anticorpos anti-HLA do receptor a antigénios HLA do dador.

19
Q

Como é a técnica da citometria de fluxo no estudo da alossensibilização?

A

Na citometria de fluxo, juntamos o soro do receptor com células do dador.
Juntamos depois anticorpos anti-IgG marcados com fluorocromos, que se vão ligar aos imunocomplexos que eventualmente se formam. O citómetro de fluxo mede então a emissão de luz e quantifica a formação de imunocomplexos.

20
Q

Como é a técnica ELISA no estudo da alossensibilização?

A

A ELISA permite quantificar indiretamente os anticorpos anti-HLA. Na base do poço pomos o HLA do dador, cobrindo seguidamente com soro do receptor (contendo, ou não, anticorpos anti-HLA). Esperamos algum tempo para permitir a ligação dos anticorpos antiHLA aos antigénios correspondentes e lavamos a placa para retirar os anticorpos em excesso (os que não formaram imunocomplexos). Juntamos então um segundo anticorpo anti-IgG humano, marcado com uma enzima, que se vai ligar aos imunocomplexos, ativando a enzima que vai clivar os seus substratos, levando a uma mudança no meio que pode ser quantificada. Obtemos, assim, uma quantificação indireta dos anticorpos antiHLA do receptor

21
Q

Quando é que se faz o estudo da alossesibilização?

A
  1. Período pré-transplante
  2. Momento da escolha do par dador + receptor
  3. Após a transplantação
22
Q

Quando se faz a reatividade PRA (panel reactive antibodies)? Em que consiste?

A

Na pré-transplantação.
Faz-se então a pesquisa de anticorpos contra um painel de células de dadores, pela técnica da microlinfocitotoxicidade mediada pelo complemento (CDC – complemente dependente cytotoxicity). O resultado expressa-se em percentagem de reatividade PRA.

> %PRA > alossensibilização

23
Q

Que testes se realizam no momento de escolha do dador?

A

Crossmatch específico com os soros histórico e atual do doente contra as células do dador, pela técnica de microlinfocitotoxicidade -> a unica diferença do momento pré-transplante é que se estão a utilizar células de poenciais dadores

> 85% de PRA = SÓ SE UTILIZA EM CASO URGENTE

Pode-se também fazer por citometria de fluxo.

24
Q

Que testes se fazem no pós-transplantação?

A

No caso de haver células do dador congeladas…

  • crossmatch por citometria de fluxo ou por microlinfotoxicidade para identificar o possível
    aparecimento de anticorpos específicos
  • pesquisa de aloanticorpos por tecnologia de citometria
    de fluxo em suporte sólido (Luminex) para avaliação do PRA.
  • pesquisa de aloanticorpos por tecnologia de citometria de fluxo em suporte sólido (Luminex) com antigénios conhecidos e caracterizar a especificidade dos
    anticorpos detetados.
25
Q

Quais os fatores de risco para a rejeição aguda?

A
  • Doentes hiperimunizados (PRA > 85%)
  • Segundos transplantes
  • Tempo de isquémia fria prolongado
  • Número de missmatch HLA entre dador e receptor
26
Q

Quantos anos dura um rim transplantado?

A

15 anos

27
Q

Quais os fatores de risco para a rejeição crónica?

A
  • Crises de rejeição aguda anteriores
  • Anticorpos anti-HLA detetados após o transplante, mesmo sem sinais ou sintomas de rejeição
  • Número de missmatch HLA entre dador e receptor
  • Imunossupressão
28
Q

Qual o mecanismo da azatioprina?

A

Inibidor da síntese das purinas, como tal regulando negativamente a síntese de DNA e RNA com a consequente inibição da proliferação celular T.
Se utilizarmos este fármaco nas doses certas vamos ter uma reação com alguma seletividade nas células que se dividem mais (os linfócitos, neste caso). A azatioprina ainda é utilizada atualmente, principalmente nas doenças autoimunes.

29
Q

Que imunosupressores conheces?

A 
Azatioprina
Metrotrexato
Ciclofosfamida
Corticoesteroides
Inibidores da calcineurina (ciclosporina A, tacrolimus FK506)
Sirolimus/ rapamicina
Micofenolato mofetil
Anticorpo monoclonal anti CD3
30
Q

De que fungo é extraída a ciclosporina A?

A

Tolypocladium inflatum

31
Q

Qual o mecanismo da ciclosporina A?

A

Inibe uma molécula muito importante ao nível dos linfócitos T, que é a calcineurina. Esta molécula é importante na desfosforilação do fator de transcrição NFATc, que é um fator vital para a atividade dos linfócitos T.
Se inibirmos a desfosforilação do
NF-ATc, este não vai entrar no núcleo, inibindo-se assim a atividade dos linfócitos T. A ciclosporina A só consegue inibir a calcineurina quando está ligada à ciclofilina, que é um transportador intracelular

32
Q

O que é a ciclofilina?

A

Um transportador intracelular necessário para que a ciclosporina A consiga inibir a calcineurina.

33
Q

De que estirpe é isolado o Tacrolimus?

A

Streptomyces tsukubaensis

34
Q

Caraterísticas do Tacrolimus

A
  • Mais potente que a ciclosporina A
  • Via oral
  • Inibe outro transportador intracelular, o FKBP
35
Q

Quais os efeitos dos inibidores da calcineurina?

A
  • Inibir os linfócitos T
  • Inibir a ativação dos linfócitos B
  • Altera o movimento de cálcio intracelular
  • Altera o funcionamento de granulócitos
36
Q

De que espécie foi isolado o Sirolimus ou Rapamicina?

A

Streptomyces hygroscopicus

37
Q

Qual é o mecanismo do sirolimus?

A

O sirolimus liga-se a uma FKBP (FK-binding protein), formando o complexo sirolimus-FKBP. Este complexo vai ligar-se diretamente ao Mtor (Mammalian Target of
rapamycin), bloqueando a sua função e inibindo as vias de transdução de sinal mediadas pelo mTOR. Isto leva à paragem do ciclo celular na fase G1 em vários tipos de células.
Este mecanismo está associado ao receptor das citocinas e, portanto, não é específico para os linfócitos T, acontecendo em todas as células com estes receptores (que são muitas).

38
Q

Qual o mecanismo do micofenolato mofetil?

A

Éster do ácido fenólico que inibe a enzima inosina monofosfato desidrogenase, o que impede a produção de guanina. Ao impedirmos a produção de um
nucleótido vamos ter problemas na síntese de DNA. Como todas as células produzem DNA, é fácil perceber que este fármaco vai ter uma baixa seletividade para as células imunes, tendo muitos efeitos secundários.

39
Q

A imunomodulação com anticorpos monoclonais utiliza qu estratégias?

A
  • Bloqueio do TCR
  • Modulação negativa de moléculas de membrana por endocitose após ligação
  • Bloqueio de moléculas de co-estimulação
  • Bloqueio de receptores de citocinas
  • Ativação de moléculas supressoras de ativação
  • Indução de citotoxicidade celular mediada pelo complemento
  • Opsonização celular e lise ou clearance celular pelo sistema retículo endotelial
40
Q

Anticorpo monoclonal anti CD3 - efeitos?

A
  • Bloquear a capacidade do TCR se ligar ao antigénio
  • Modular a expressão de CD3
  • Opsonizar as células T e promover a sua depleção pelo sistema retículo-endotelial
  • Ativar inespecificamente as células T e levar à produção de citocinas

MOLÉCULA DEMASIADO TÓXICA

Imuno :) (26 decks)

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