11. Tolerância e Regulação Flashcards
O que são antigénios tolerogénios?
Antigénios que induzem tolerância
Um antigénio num orgão linfoide primário é imunogénio ou tolerogénio?
Tolerogénio porque não se quer ter uma reação contra o self
O que é o “Horror autotoxicus”?
Resposta lesiva (tóxica) do sistema imunitário contra o self.
O que é a ignorância clonal (células B ignorantes)?
Células que têm pouca afinidade para os AG do self e que não fazem cross-link permanecem num estado de ignorância imunológica. No entanto, algumas destas células podem ser (e são) ativadas em determinadas circunstâncias como na inflamação, infeção ou então quando os AG do self atingem uma concentração elevada, podendo despoletar uma resposta autoimune.
Que tipos de tolerãncia existem? Qual o mecanismo?
- Tolerância central (deleção clonal)
- Segregação de antigénios
- Células T reguladoras (induzem anergia nas células periféricas –>Anergia periférica)
- Desvio funcional de resposta
- Morte celular induzida por ativação
Explica a tolerância central
- Induzida nos órgãos linfoides primários em resultado do reconhecimento de auto antigénios por linfócitos imaturos –> seleção de repertório
Numa timectomia, como ficam: - contagem de leucócitos - razão CD45RO/CD45RA - TRECs - Variabilidade do repertório TCR beta - Função T ?
- contagem de leucócitos normais ou ligeiramente diminuidos
- razão CD45RO/CD45RA aumentada
- TRECs diminuidos
- Variabilidade do repertório TCR beta diminuido
- Função T diminuida
O que traduz a razão CD45RO/CD45RA?
As células NAIVE tem CD45RA e as células maduras tem o CD45RO no sangue periférico
Na timectomia, quais são as possiveis doenças?
- Imunodeficiencias
- D. Autoimunes (tambem contribui para o desenvolvimento de células reguladoras)
Caracteriza a sindrome de Ommen quanto à clínica
Sintomas semelhantes à Graft-Versus-Host Disease:
- descamação da pele
- diarreia crónica
- eritrodermia
- hepatoesplenomegália
- leucocitose
- linfadenopatia
- infeções bacterianas persistentes
Caracteriza a sindrome de Ommen quanto ao mecanismo
Níveis variaveis de linfócitos T com diferentes níveis de recombinação devido aos genes RAG mutados
–> linfócitos com afinidade variável para auto antigénios (fenótipo de doença autoimune)
Genes RAG . função?
Fazem a recombinação V(D)J
Que modelos existem para o gene AIRE?
A - modelo de diferenciação terminal
B - modelo do mosaico ou do desenvolvimento
O que é o APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome)?
É uma das condições associadas à falha no AIRE, condicionando células autorreativas. Vários órgãos vão estar acometidos, vão ser de alguma forma atacados pelo nosso sistema imunitário, porque ao nível do timo houve uma falha neste processo de regulação.
A diferenciação dos linfócitos T reguladores dá-se de duas maneiras, quais?
Processo central:
Diferenciação da linhagem Treg
Processo periférico:
Função da célula Treg (capazes de limitar os nossos processos de resposta)
O que é que acontece aos linfócitos com alta afinidade, ou seja, linfócitos que se agarram a antigénios na medula de forma muito forte?
- apoptose
- editing dos seus recetores
- tornarem-se anérgicos
Que mecanismos existem para manter a tolerância da resposta B?
Linfócitos B imaturos autorreativos com alta afinidade:
- sofrerão seleção negativa (eliminados por apoptose os que reagem com o self)
ou
- mudam a sua especificidade (receptor editing)
Linfócitos B imaturos autorreativos com baixa afinidade:
- células anérgicas
Linfócitos B maturos autorreativos que encontrem o antigenio na periferia com baixa afinidade:
- pode haver limitação da ativação pela ligação a recetores inibitórios
O que é a sequestração antigénica?
Ocorre no cérebro, olho, testículos e útero
Explica a tolerância periférica
Induzida na periferia com o reconhecimento de antigénios por linfócitos maduros em contextos particulares –> regulação
O que é a deleção por apoptose?
- mecanismo de tolerância periférica
- ocorre nas células T que reconhecem antigénios self sem inflamação ou que são repetidamente estimuladas pelo antigénio
O que é a anergia clonal?
- mecanismo de tolerância periférica
- incapacidade de resposta a estímulos
- na célula T ocorre a apresentação de antigenios sem co-estimulação adequada ou com ligação a inibidores
O que é a subpopulação CD8 alfa alfa? onde se encontra?
É uma célula T reguladora que se encontra nas mucosas
Como caracterizarias a resposta das células NKT?
Plástica, pois pode levar no sentido Th1, Th2 ou Th17
O que é o CTLA-4?
É uma molécula inibidora utilizada pelas células Treg?
Qual é a coestimulação por excelência?
Para receber co estimulação, a Célula T dá CD28, formando-se CD28 com o complexo B7 - CD80 e CD86.
Qual é o fator de transcrição associado às células T reguladoras?
FOXP3
Quais as características das células T reguladoras?
- maturação no timo e na periferia
- algum reconhecimento de auto-antigénios
- induzir tolerância contra estes antigénios
- recebe sinal para maturar com reguladora
- permite salvar células potencialmente autorreativas
- grande capacidade de sobrevivência à periferia, com mais ou menos estimulação do seu TCR (IL2)
Que molécula é expressa de forma constitutiva numa Treg?
CD25 que é a cadeia alfa do recetor de alta afinidade da IL2.
Unicos linfocitos que captam IL2
Quais sao os sinais essenciais de tolerância periférica?
CD25 e FOXP3
Quais são so elementos co estimuladores das Tregs?
CD80, CD86, CTLA-4
O que é o IPEX?
É uma desregulação imune generalizada causada por respostas T efetoras não controladas contra auto-antigénios, ligada a processos inflamatórios
- ausência de FOXP3
- condiciona poliendocrinopatia e enteropatia
- ligada ao X
Uma célula treg compete pelo que?
Ligação à APC, por IL2 e até nutrientes
Que ações tem as células treg? (4)
- Citocinas inibidoras;
- Citólise;
- Disrupção metabólica;
- Interação com APCs
Explica o mecanismo de bystander suppression
A célula Treg no timo tinha alguma autoreatividade para o antigenio A. Esse antigenio na periferia é mostrado pela APC e ha uma celula T que irá reagir. Contudo nao reage pois esta celula treg induz-lhe tolerância.
Evita d. autoimunes
O que é a tolerância infecciosa?
Um microrganismo capaz ou de secretar (e temos) análogos de IL-10 ou capazes de se aproveitar e de começar a induzir algum tipo de diferenciação também das nossas células Treg
Antibody feedback - que mecanismo é ?
Complexos Ig-Ag ligam-se aos recetores Fcgama nas células B e inibem a produção de mais Ig
Se não há nenhum gene/sinal que defina as Breg, como o fazemos?
Têm de ser células com capacidade de secretar IL-10 e TGF-β. Não há uma população tipicamente B reguladora, são vários subsets com estas capacidades
A magnitude de uma resposta imune é determinada… (2)
- pela ativação dos linfócitos derivada do reconhecimento do Ag
- pela influência dos elementos reguladores que previnem ou diminuem a resposta
Mecanismos reguladores que atuam em todas as fases da resposta imune?
- reconhecimento do Ag –> ausência de coestimulação (anergia)
- ativação –> ligação do CTLA4 ao complexo B7 (downregulation)
- funções efetoras –> presença de Ag em grandes concentrações (indução de tolerância)
eixo PDL - programmed death-ligand.
São 2 recetores muito envolvidos também nos processos de regulação, entre outras coisas, porque podem induzir morte na célula que está a ter este tipo de reconhecimento.
Exemplo de regulação imune por anticorpos
Mecanismo de feedback negativo pelo FCgamaRIIb
A homeostase imune é gerada pelo que?
- AICD
- apoptose dos linfocitos efetores, causada pela ausencia de sinal de sobrevivencia
- expressão de FasL-Fas (ação na propria celula e nas vizinhas)
- Mecanismos de regulaçao
Em que mecanismo estão inseridos o FasL-Fas?
Apoptose celular
