132 - LMA Flashcards
A t(15;17) está associada a que Leucemia? Tem bom ou mau prognóstico?
Leucemia Promielocítica Aguda.
Bom prognóstico (tratamento com Tretinoína).
Qual a idade de diagnóstico da LMA? E da LMC?
LMA - 67 anos
LMC - 55-65 anos
A incidência de LMA ______ com a idade.
Aumenta
A presença de cariotipo complexo confere bom prognóstico. V/F?
Falso. Mau prognóstico!
Sarcoma mielóide associa-se a que mutação?
T(8,21)
A presença de mutações FTL3 ITD associa-se a ______ prognóstico
Mau
Qual o sexo mais afetado na LMA?
Masculino
Quais as mutações definidoras de LMA mesmo na ausência de >20% blastos?
t (8,21)
t (16,16)
Inv(16)
t (15,17)
Translocação típica da LPA?
T(15,17)
Qual a alteração cromossómica associada a eosinofilos anormais na MO?
Inv(16)
Qual a translocação associada a sarcoma mielóide?
t(8,21)
Translocação associada a CID?
t(15,17)
Quais as alterações cromossomica mais associadas a idosos? E a jovens?
Del7q e del5q.
t(15,17) e t(8,21)
A del5q associa-se a trombocitopenia. V/F
Falso. A trombocitose!
LMA é mais frequente em que sexo?
Masculino
Infecções virais são possíveis factores etiológicos para o desenvolvimento de LMA, assim como da LMC. V/F
Falso! 0 evidência de vírus na etiologia da LMA ou LMC
Etiologia da LMA?
- Hereditariedade
- Radiação
- Exposição a químicos e outras
- Fármacos
Síndrome de Down aumenta do risco de desenvolvimente de que leucemias?
LMA e LLA infantil.
Principais químicos associados ao desenvolvimento de LMA?
- Benzeno
- Derivados do Petróleo
- Tintas
(pensar num Mercedes Benz e na sua manutenção) - Tabaco
- Herbicidas
- Pesticidas
- Fluidos embalsamento
- Óxido de Etileno
Quais as principais causas de LMA associada à terapêutica?
fármacos usados na tx de cancro
Qual o tempo de latência para o desenvolvimento de LMA por exposição a agentes alquilantes? E de SMD?
LMA - 4 a 6 anos
SMD - 5 a 7 anos
Qual o tempo de latência para o desenvolvimento de LMA por exposição a inibidores da topoisomerase II? E de SMD?
LMA - 1 a 3 anos
SMD - 2 anos
Qual o tempo de latência para o desenvolvimento de LMA por exposição a radiação? E de LMC?
LMA - 5 a 7 anos
LMC - 5 a 10 anos
Agentes alquilantes associam-se a alterações _____.
nos cromossomas 5 e 7 (semelhante ao tempo de latência para aparecimento destas alterações)
Classificação LMA da OMS baseia-se em que características?
- Manifestações clínicas
- Anomalias moleculares
- Anomalias citogenéticas
- Morfologia
Qual o limite de blastos para diagnóstico de LMA vs SMD?
> 20%
Características imunofenotípicas da LMA minimamente diferenciada?
CD13+ e/ou CD117+
Características imunofenotípicas da Leucemia megacarioblástica aguda?
CD41+ e CD61+
Que característica clínicas podem ter relevância na classificação da OMS? Porquê?
- LMA relacionada com tratamento
- presença ou ausência de antecedentes de SMP ou SMD
Provavelmente contribuem para o prognóstico do tipo específico de LMA.
A LMA é inicialmente subclassificada com base na _______.
presença ou ausência de anomalias genéticas recorrentes específicas.
t(8;21), t(16,16) e inv(16) definem que tipo de leucemia?
LMA CBF (core biding factor)
Qual é a translocação da LPA? E respectivo produto?
t(15;17) - PML-RARa
Só há uma anomalia citogenética que está invariavelmente associada a características morfológicas específicas. Qual é?
t(15;17) - LPA
______ origina PML/RARa justaposto sob o controlo transcripcional de ____ e que vai _________ e ________ das células.
t(15;17) origina PML/RARa justaposto sob o controlo transcripcional de PML e que vai suprimir transcrição génica e bloquear a diferenciação das células.
Qual é o mecanismo de acção da Tretinoína (ATRA) na tx da LPA?
É um ligante do RARa, vai aliviar o bloqueio originado pelo mesmo e promover a diferenciação.
___ dos adultos com LMA apresentam mutações activados da FLT3.
30%
FLT3 DIT é a mutação _______ do FLT3, preferencialmente em doentes com leucemia _______.
FLT3 DIT é a mutação mais comum do FLT3, preferencialmente em doentes com leucemia sem alterações citogenéticas.
FLT3 DIT parece ter uma resposta mais favorável à terapêutica com _____.
inibidores da tirocina cinase
CEBPA e NPM1 conferem ______ prognóstico.
bom
Qual é a única alteração citogenética que confere prognóstico muito favorável? Qual a % de cura associada?
t (15;17) - 85% de cura
Principais alterações associadas a prognóstico muito reservado?
- cariótipo complexo
- t(6;9)
- inv(3)
- del7
Aumentos do miRNA-155 ou miRNA 3151 conferem _____ prognóstico, enquanto que o aumento do miRNA-181a confere ______ prognóstico.
Aumentos do miRNA-155 ou miRNA 3151 conferem mau prognóstico, enquanto que o aumento do miRNA-181a confere bom prognóstico.
(os que têm 5 são piores)
Que mutações genéticas são preditoras de resposta terapêutica? Associam-se a melhores respostas com que fármaco?
N-Ras e K-Ras nas LMA CBF
Melhor resposta a citarabina em altas doses.
Qual é o factor de risco pré-tratamento mais importante?
idade aquando do diagnóstico
Intervalo sintomático mais ______ e ______ antes do diagnóstico associam-se a menores taxas de RC e sobrevida diminuída.
Intervalo sintomático mais prolongado e citopénias antes do diagnóstico associam-se a menores taxas de RC e sobrevida diminuída.
Quanto maior for a duração da ________, menor é probabilidade de ______, logo menores são as taxas de RC e sobrevida associadas.
Quanto maior for a duração da doença hematológica, menor é probabilidade de resposta à terapêutica, logo menores são as taxas de RC e sobrevida associadas.
LMA secundária que se desenvolve após tx com agentes citotóxicos para outras doenças malignas tem uma boa resposta à terapêutica. V/F
Falso! Difícil de tratar com sucesso.
Desempenho funcional influencia a capacidade de sobrevivência ao tratamento, dependendo da idade do doente. V/F
Falso! Influencia a capacidade de sobrevivência ao tratamento, INDEPENDENTEMENTE da idade do doente
Elevada contagem de _____ à apresentação é uma factor de ____ prognóstico para atingir RC.
Elevada contagem de leucócitos à apresentação é uma factor de mau prognóstico para atingir RC.
Hiperleucocitose corresponde a…?
Leuc > 100.000/uL
Manifestações clínicas associadas a hiperleucocitose.
- Hemorragia precoce SNC
- Leucostase Pulmonar
Definição de Remissão Completa Molecular (RC)
- Neutrófilos >= 1000
- Plaquetas >= 100.000
- 0 blastos em circulação
- <5% blastos E 0 bastonetes de Auer na MO
- Sem leucemia extra-medular.
Hemoglobina é um critério para definição de RC. V/F
Falso! Não é considerada.
Hb em tudo independente do que à LMA diz respeito
Sintomas LMA são consequência de que alterações?
- anemia
- leucocitose, leucopenia ou disfunção leucocitária
- trombocitopénia
Quase _____ dos doentes apresenta sintomas há _____ antes do diagnóstico.
Quase 50% dos doentes apresenta sintomas há 3 ou menos meses antes do diagnóstico.
Qual é o 1º sintoma na maioria dos casos? Em que %?
Fadiga, 50%
A que corresponde o sarcoma mielóide?
Massa tumoral composta por blastos tumorais que ocorrem noutros locais que não a MO (pele, linfáticos, TGI, tecidos moles, testículos).
Sintomas derivados de sarcoma mielóide são frequentes. V/F
Falso, raros!
Achados EO frequentes aquando do dx?
- esplenomegália
- hepatomegália
- linfadenopatias
- febre
Em que % de doentes podem ser encontradas hemorragias retinianas?
15%
Qual a manifestação característica de LPA?
Coagulação intravascular disseminada (CDI).
Quais as principais manifestações da CDI?
- Hemorragia GI significativa
- Hemorragia intrapulmonar
- Hemorragia intracraniana
Inibidores da Topoisomerase II associam-se a alterações de que cromossoma?
11 (duas perninhas, topoisomerase II, mais ou menos 2 anos de latência).
CD41 e CD61 associam-se a que tipo de leucemia?
Leucemia megacarioblástica aguda
Leucemia com característica monocíticas associam-se a alterações em que cromossoma? E a que características clínicas?
Cromossoma 11 - t(9;11) e 11q23
Infiltração gengivas, tecidos moles, pele e/ou meninges.
Quais são os únicas 3 alterações que conferem bom prognóstico na LMA?
- NPM1
- CEBPA
- miRNA-181a (os com 5 é que são maus)
_____ dos doentes têm _____ mutações genéticas com significado genético.
> 80% dos doentes têm 2 ou mais mutações genéticas com significado genético.
Quais as duas alterações clínicas características da LMA monocítica?
- Hemorragia secundária a coagulopatia (se hiperleucocitose ou trombocitopénia)
- Infiltração gengivas, tecidos moles, pele ou meninges (+ se 11q23)
Quais os 3 principais achados hematológicos da LMA?
- Anemia
- Leucocitose
- Trombocitopénia
LMA associa-se geralmente a leucocitose, à semelhança do que acontece na LMC. V/F
Verdadeiro
LMA associa-se geralmente a trombocitopénia, à semelhança do que acontece na LMC. V/F
Falso! LMA, de facto, associa-se a trombocitopénia, mas LMC associada a trombocitose.
Variação da Hb na LMA é dependente de outros achados hematológicos, da esplenomegália e da duração dos sintomas. V/F
Falso! Varia Independentemente (Hb em tudo independente do que à LMA diz respeito)
Anemia na LMA é _____.
normocítica, normocrómica
Mecanismos na base da anemia na LMA?
- diminuição da eritropoiese (invasão da MO)
- diminuição da sobrevivência dos eritrócitos (destruição acelerada)
- perdas hemáticas
Contagem de leucócitos média é apresentação é de _____.
15.000/uL
Em ____ dos doentes é possível encontrar leucopénia (contagens _____).
Em 25-40% dos doentes é possível encontrar leucopénia (contagens <5.000/uL).
Em que % dos doentes é possível encontrar hiperleucocitose?
20%
____ dos doentes NÃO apresentam células leucémicas detectáveis no sangue.
<5%
_____ não estão sempre presentes, mas quando estão a _______ é virtualmente certa.
Bastonetes de Auer não estão sempre presentes, mas quando estão a linhagem mielóide é virtualmente certa.
Ao diagnóstico ____ dos doentes apresentam-se com contagens plaquetas _____ e _____ com contagens _____.
Ao diagnóstico 75% dos doentes apresentam-se com contagens plaquetas <100.000/uL e 25% com contagens <25.000/uL.
Que alterações morfológicas/funcionais apresentam as plaquetas na LMA?
- Plaquetas grandes, forma anormal
- Granulação anormal
- Incapacidade de agregação e aderência
Todos os doentes devem ser avaliados para possível ____.
infecção
Devem ser obtidas e conservadas células leucémicas apenas no doentes com alterações citogenéticas de risco. V/F
Falso! Em TODOS os doentes.
___ dos doentes apresentam elevação _____ do ácido úrico à apresentação.
50% dos doentes apresentam elevação leve a moderada do ácido úrico à apresentação.
Em que % de doentes se verifica elevação acentuada do ácido úrico? A que complicações se associa?
10%; precipitação renal e nefropatia.
Tx profiláctica hiperuricémia?
Hidratação, alopurinol, eventualmente rasburicase.
Principais características associadas a t(8;21)?
- Bastonetes Auer, CD19+, aumento do eosinófilos NORMAIS
- ++jovens
- sarcoma mielóide
(defeito molecular RUNX1)
Principais características associadas a inv(16)?
Eosinófilos Anormais na MO
defeito molecular CBFB
Quais são as duas fases e respectivos objectivos da tx da LMA?
- Indução: induzir rapidamente a RC
- Pós-remissão: prolongar sobrevida e alcançar a cura
Tx LMA é frequentemente escolhida com base ____ do doente.
na idade!
A intensificação do tratamento é benéfica e todos os doentes com LMA. V/F
Falso! Aumenta probabilidade de cura em doentes mais jovens (<60 anos), mas a sua utilização não tem benefícios tão claros em doentes mais idosos.
A tx da LMA consiste unicamente em 2 fases em todas as formas. V/F
Falso, LPA a fase pós-remissão pode englobar uma fase de consolidação, seguida de manutenção.
Tx de indução depende unicamente de factor?
Idade do doente (sempre o mesmo esquema, independentemente das alterações citogenéticas e risco conferido pelas mesmas).
Esquema tx indução da LMA?
Citarabina em dose standard IV contínua, 7 dias
+ Antraciclina (Dauno ou Idarrubicina) IV, 3 primeiros dias
+/- Cladribina
Cladribina pode também ser usada na tx de que outras duas patologias?
- Tricoleucemia/ linfoma de células cabeludas
- Macroglobuminémia de Waldenstrom
Tx indução alternativa? Em que doentes?
Citarabina em altas doses IV, 6 dias + Antraciclinas IV, 3 primeiros dias.
Em doentes < 60 anos
Mecanismos de acção das antraciclinas?
Inibidores da topoisomerase II, induzem quebras no DNA
Vantagens da utilização de citarabina em altas doses?
- Podem superar resistência a este fármaco na dose padrão
- Indução taxas superiores de RC
Efeitos secundários da citarabina em altas doses?
- Toxicidade hematológica (+ que no esquema 7+3)
- Toxicidade pulmonar
- Toxicidade cerebelar significativa e potencialmente irreversível.
Quais os doentes mais susceptíveis aos efeitos tóxicos da citarabina?
Idosos (>60 anos) e com disfunção renal.
Que novas terapêuticas podem ser usadas na LMA? Em que formas/subtipos de LMA?
- Inibidores da tirocina cinase na LMA FLT3-DIT
- Gemtuzumab ozogamicina na LMA CBF
Efeitos adversos da tx com Gemtuzumab ozogamicina?
- Mielossupressão
- Toxicidade de infusão
- Doença veno-oclusiva
Aumento da idade associa-se a ______ com QT de indução e ______.
Aumento da idade associa-se a maior mortalidade com QT de indução e mais resistência aos fármacos usados.
Que situações se associam a mais mortalidade e resistência à tx indução?
- Aumento da idade
- História de doença hematológica prévia (SMD ou SMP)
- QT prévia para outras neoplasias
- Anomalias genéticas e citogenéticas de pior px
Que tx parece ser benéfica em doentes 50-70 anos com LMA não tratada?
Gemtuzumab ozogamicina + QT (diminuição das recidivas)
Tx alternativa caso doente não seja candidato a tx intensiva?
MonoTx com Cloforabina ou agentes hipometilantes
Caso não seja atingida RC com Tx indução inicial qual é a tx alternativa?
- Citarabina + Antraciclina (5+2)
- Mudar de Tx
Qual a importância da tx pós-remissão?
Sem tratamento adicional, praticamente todos os doentes sobrem recidiva, mesmo que se tenha atingido RC com tx de indução.
Sem terapêutica adicional, _________, sendo que quando esta ocorre, a LMA apenas é curável com _____.
Sem terapêutica adicional, praticamente todos os doentes sofrem recidiva, sendo que quando esta ocorre, a LMA apenas é curável com transplante MO.
Tx pós-remissão com citarabina em altas doses pode ser usada em que doentes?
- < 60 anos
- LMA-CN ou citogenética favorável (alt. do 16 ou t(8;21))
A taxa de recidiva do TCEH autólogo é mais ____ que no alogénico.
alta
Complicações do TCEH alogénico?
- Toxicidade elevada
- Doença veno-oclusiva
- DEVH
- Infecção
Desvantagens do TCEH autólogo?
- ausência do efeito enxerto vs. leucemia
- possível contaminação das células-tronco autólogas com tumor residual
(traduzem-se ambas numa maior taxa de recidiva)
TCEH autólogo associa-se a toxicidade _______, com uma mortalidade de _____.
TCEH autólogo associa-se a toxicidade relativamente baixa, com uma mortalidade de 5%.
TCEH alogénico associa-se a taxas de RC superiores e, portanto, confere uma maior sobrevida global. V/F
Falso! Muito embora se associe, de facto, a taxas de RC mais altas, também tem maior risco de complicações e mortalidade, pelo que sobrevida global não é diferente.
TCEH autólogo é reservado para que situações?
- em ensaios clínicos
- quando risco de QT intensiva repetida é superior ao do TCEH autólogo
- considerando idade/ comorbilidades/ fertilidade
Tx pós-remissão com TCEH alogénico após 1ª RC em que doentes?
- <70-75 anos, com dador compatível
- Cariótipos risco elevado
- LMA-CN com factores de risco desfavoráveis (p.e. d- hematológica; RC apenas com > 1 ciclo de QT)
- LMA sem marcadores favoráveis
Em que situações devem ser considerados novos agentes para tx pós-remissão?
- LMA com mutação Kit (=pior px)
- LMA com FLT3-DIT
Se remissão morfológica completa, devem ser realizados _____, _____ e ______ para determinar se há _________ após tratamento.
Se remissão morfológica completa, devem ser realizados imunofenotipagem, RT-PCR e FISH para determinar se há doença residual clinicamente significativa após tratamento.
Na LPA, a detecção de ______ por ______ na MO ou sangue periférico durante a RC prediz ________, pelo que deve ser usado como rotina para ________ e ________.
Na LPA, a detecção de PML/RARa por RT-PCR na MO ou sangue periférico durante a RC prediz a recorrência da doença, pelo que deve ser usado como rotina para antecipar recidiva clínica e iniciar atempadamente tx de resgate.
Quais as principais medidas de tx de suporte na LMA?
- Colocação CVC
- Transfusões
- Tx complicações infecciosas
- Tx febre
- Factores de crescimento
Objectivo contagem plaquetas na LMA?
> 10.000/uL
O número de plaquetas deve ser mantido a um nível mais elevado em que situações?
- Hemorragia activa
- CID
- Febre
Valor alvo Hb na LMA?
> 8 g/dL
São necessários níveis mais elevados de Hb em que situações?
- hemorragia ativa
- CID
- ICC
Os produtos de transfusão devem ser _____ e_____ para prevenir ____, ______ e ______.
Os produtos de transfusão devem ser irradiados e leucodepletados para prevenir aloimunização, reacções febris e DEVH.
Principal causa de morbimoratlidade durante QT de indução e pós-remissão?
Infecções!
Tx Ab e/ou antifúngica não deve ser iniciada, a não ser que haja infecção documentada. V/F
Falso, instituição de tx Ab ou antifúngica profiláctica é provavelmente benéfica.
_____ dos doentes com LMA apresenta _____, mas apenas _____ destes têm infecção documentada.
Maioria dos doentes com LMA apresenta febre, mas apenas 50% destes têm infecção documentada.
Tx ab deve ser iniciada em doentes com ____ e ____, devendo a mesma cobrir agentes _____.
Tx ab deve ser iniciada em doentes com neutropénia e febre, devendo a mesma cobrir agentes Gram -.
Em que doentes deve ser adicionada Vancomicina à tx ab?
- doentes neutropenicos com infecções associadas ao cateter
- hemoculturas positivas para Gram + (antes de TSA)
- hipotensão ou choque
- colonização por MRSA ou Pneumococcus resistentes a penicilina/cefalosporinas.
Em doentes com febre persistente por mais de ______ após início de ____ e _______ deve ser iniciada tx com _____.
Em doentes com febre persistente por mais de 4 a 7 dias após início de Ab empírico e profilaxia com Fluconazol deve ser iniciada tx com antifúngico sistémico empírico.
Tx com ab e antifúngicos deve ser mantida até neutropénia estar resolvida, excepto se se objectivar resolução de foco infeccioso específico. V/F
Falso! Tx com ab e antifúngicos deve ser mantida até neutropénia estar resolvida, INDEPENDENTEMENTE de ter sido encontrado um foco específico para a febre.
Tx com factores de crescimento (G-CSF e GM-CSF) parece ser benéfica em todos os doentes. V/F
Falso! Não aumentam taxa de RC, sobrevida livre de doença ou global, nem taxas de infecçõ ou tempo de hospitalização.
Em que situações é recomendado administração de factores de crescimento (G-CSF e GM-CSF)?
- idosos com evolução complicada
- doentes submetidos a esquemas intensivos pós-RC
- Infecções não controladas
- ensaios clínicos
Com o esquema 7+3, _____ dos adultos com LMA com <60 anos e _____ com > de 60 anos atingem a RC.
Com o esquema 7+3, 65-75% dos adultos com LMA com <60 anos e 50-60% com > de 60 anos atingem a RC.
_____ dos indivíduos atingem a RC após 1 único ciclo de QT e ______ após dois ciclos de QT.
2/3 (66%) dos indivíduos atingem a RC após 1 único ciclo de QT e 1/3 (33%) após dois ciclos de QT.
Porque razões nem todos os indivíduos atingem RC? Em que %?
- 50% porque têm leucemia resistente a fármacos
- 50% sofrem complicações fataisa da tx (aplasia medular ou dificuldade de recuperação das células estaminais normais).
Como pode ser feita tx resgate?
- Tx investigação
- TCEH alogénico
Após recidiva, QT adicional em doses convencionais é uma boa opção terapêutica. V/F
Falso, esta estratégia raramente permite a cura.
Quais são os factores mais importantes para prever resposta a tx resgate durante recidiva?
- extensão RC prévia
- Se RC foi atingida com 1 ou 2 ciclos
- Tipo de tx pós-remissão
Recidiva que ocorre ______ corresponde a doença _____ e, portanto, é _______ alcançar RC ainda que a cura seja _____, pelo que se deve considerar ______.
Recidiva que ocorre >12 meses após RC corresponde a doença quimissensível e, portanto, é mais provável alcançar RC ainda que a cura seja rara, pelo que se deve considerar TCEH alogénico.
Recidiva que ocorre _______ (também chamada recidiva _____) associa-se a ________, pelo que devem ser considerados ________, caso não haja dador HLA compatível.
Recidiva que ocorre nos 1os 12 meses (também chamada recidiva precoce) associa-se a mau prognóstico, pelo que devem ser considerados novas tx, caso não haja dador HLA compatível.
Quantas fase tem o tx da LPA? Quais são? Com que fármacos?
3 fases:
- Indução: Tretinoína + Antraciclina
- Consolidação: Antraciclina (2 ou mais ciclos)
- Manutenção: Tretinoína
_____ dos doentes tratados para LPA apresentam vida longa.
85%
Mecanismo de acção da Tretinoína?
Induz diferenciação das células com mutação t(15;17).
Porque é que os doentes com LPA não podem ser tratados com esquema 7+3?
Mortalidade elevada, devido a CID.
Principal efeito adverso da Tretinoína? Porquê?
Síndrome de diferenciação da LPA - adesão das células neoplásicas (recém) diferenciadas ao endotélio dos vasos pulmonares.
S. Diferenciação LPA ocorre _____ após o início da tx e associa-se a uma mortalidade de _____.
S. Diferenciação LPA ocorre 3 semanas após o início da tx e associa-se a uma mortalidade de 10%.
Tx S. Diferenciação LPA ?
- corticóides, QT e/ou medidas de suporte
- descontinuação da tretinoína em casos graves (IR ou falência respiratória)
Tretinoína + Antraciclinas associam-se a taxas de RC de _____.
90-95%
Vantagem de adição de citarabina ao esquema?
diminuição do risco de recidiva (mas não aumenta taxa de RC)
Após ser atingida RC na LPA, deve ser feita tx consolidação com ________.
2 ou mais ciclos de QT com antraciclinas.
Em que altura pode ser administrado Trióxido de Arsénico?
Depois de se atingir RC, antes de tx com antraciclinas (entre fase de indução e consolidação).
Ef adversos trióxido de arsénico?
- S. diferenciação LPA
- aumento do QT
Esquema possível em doentes de elevado risco?
Trióxido de arsénico + tretinoína +/- QT +/- Gentuzumab ozogamicina
_________ é o procedimento standard no seguimento pós-remissão da LPA.
Monitorização sequencial por RT-PCR da t(15;17)
Em que doentes deve ser considerada tx manutenção na LPA? Com que fármaco?
em doentes de alto risco, com tretinoína
Tx resgate na LPA? Produz RC em que % de doentes?
Trióxido de arsénico +/- Tretinoína +/- TCEH autólogo/alogénico
85%
