Verkningsmekanismer av klassiska cytostatika Flashcards
Cytostatikabehandling är ofta trestegsprocess, hur då?
- Nå cellerna
- Skada på vitala funktioner
o Ofta inhiberad DNA-syntes eller uppkomst av fler mutationer som gör att cellcykeln hindras - Cellerna ska dö (apoptos), vid för stor skada så aktiveras detta självmordsprogram
- Steg i celltillväxt
o G1 (Är cellen tillräckligt stor? Gynnsamma förhållanden? Skador på DNA?)
o S (här sker replikation)
o G2 (Är allt DNA replikerat? Är cellen tillräckligt stor? Gynnsamma förhållanden? Skador på DNA?)
o M (Är alla kromosomer uppradade för delning?) - Om kraven inte är uppfyllda? Fortsatt tillväxt och åtgärda problem annars apoptos
Ge exempel på angreppspunkter?
o Translation, transkribera, cellskelett, cytoplasma, nytt DNA
o Allt kan angripas
Hur verkar alkylerande medel (och platinaföreningar)?
- Innehåller oftast två kemiska grupper som bildar kovalenta korsbindningar i DNA och verkar som mest under duplicering av DNA i cellcykeln vilket ger apoptos
- Alkylerare
o Kvävesenapsderivat består av två alkaliska kedjor, i ändorna sitter en kloratom, klor vill bilda negativa joner, lämnar så alkalkedjan blir positivt laddad så den dras till DNA negativt laddade delar, liksom den andra änden också gör vilket ger korsbindning
o Alkylsulfonater – sulfatgrupper lämnar
o Aziridiner
o Epoxider - Platinaderivat
o Cisplatin med kloratomer samma sak
o Karboplatin också - Verkar mest i G1/G2 och vi får ingen replikation
Antimetaboliter
Vilka två typer är de vanligaste om vi bortser från folsyraanalogerna?
Hur fungerar antimetaboliter överlag?
- Purinanaloger/Pyramidinanaloger
o Efterliknar nukleotider vilket ger ger DNA/mRNA som binder fel. Adenin, tymin (uracil vid RNA), guanin, cytosin. Två vätebindningar där väte binder till kväve eller syre, fosfater också viktiga vid bindning.
o En del inhiberar syntes av de endogena nukleotiderna
o Gör övergripande så cellen tror det skett en mutation
o Cellerna dör i apoptos
Folsyraanaloger
Nämn två typer?
Hur fungerar dessa?
o Metotrexat – enda medel för vilket man har en antidot (leukovorin (folsyra)). Tillåter därför högdosbehandling följt av ”rescue”. Inhiberar dihydrofolsyrareduktas vilket gör att vi i slutändan inte får DNA-syntes. Liknar folsyra mkt och binder reversibelt varför vi får rescue om vi ger mer folsyra som då kan tränga undan metotrexat. Men vid högdosbehandling stängs all DNA-syntes av, de celler som är beroende av hög DNA-syntes (cancer) tål inte detta
o Pemetrexed
Växtalkaoider och andra naturprodukter
Nämn några olika typer och hur de fungerar
Fungerar som mitoshämmare
- Vincaalkaloider
o Binder till tubulin i cellskelettet och inhiberar polymerisering av mikrotubuli, vilket leder till att celldelning ej kan ske
o Kommer från stor- och liten vintergröna (giftiga) - Taxaner
o Binder till tubulin i cellskelettet och inhiberar depolymerisering av mikrotubuli, vilket leder till onormalt stabilt cellskelett och att celldelning ej kan ske - Etoposide
o Topoisomerashämmare - Trabektedin
o Binder DNA:s minor groove och böjer helix mot major groove, ger störning i cellcykeln
Cytotoxiska antibiotika och närbesläktade substanser
- Aktinomyciner (avregistrerade)
- Övriga cytotoxiska antibiotika
o Bleomyciner – binder Fe (II-värt) oh vid bindning till DNA produceras fria radikaler som degraderar DNA till små DNA-fragment och fria baser –> apoptos
o Mitomycin – fungerar som dubbelalkylerande drog – korsbinder DNA –> apoptos
Vilken är den viktigaste typen och hur fungerar denna?
- Antracykliner (röd påse på salen)
o Binder och inhiberar både DNA/RNA
o Huvudeffekten är dock att antracykliner stabiliserar DNA-topoisomeras-komplex (när de är bundna till DNA) så att DNA-brott uppkommer
o Binder framför allt topoisomeras II (när denna brutit DNA), dubbelsträngbrott
Sensibiliserande ämnen för strålning
Aminolevulinsyra, hur fungerar denna?
Innehåller en syra (ALA), som sedan metaboliseras till protoporfyrin IX som är en fotoaktiv förening som ackumuleras intracellulärt i tumörceller. Protoporfyrin IX aktiveras av belysning med rött ljus och energi. I närvaro av järn och syre bildas ROS. De bildade reaktiva syre-metaboliterna inducerar cellskador som gör att cellerna går i apoptos
Proteasom-hämmare, Bortezomib
Hur fungerar denna?
Är en proteasom-hämmare specifikt avsedd att hämma chymotrypsin-liknande aktiviteten hos 26S-proteasom i mammalieceller. 26S är ett stort proteinkomplex som bryter ner ubiquitinerade proteiner och styr så att homeostas i cell upprätthålls. Bland annat påverkas celltillväxt och cellöverlevnad, angiogenes,, interaktioner mellan celler och metastasbildning. Inhibering av proteasom leder till cellcykelarrest och apoptos eftersom vi inte har en gynnsam miljö
När behandlar vi med cytostatika (6 anledningar)?
- Malignitet som redan vid diagnosen är generaliserad, ex leukemi, lymfom
- Malignitet som är avancerad och spridd i kroppen (solida tumörer – stadium indelning)
- Förebyggande mot metastasering (adjuvant)
- Vid metastaserande solid tumör (palliativt)
- För att krympa stor tumör inför operation (neo-adjuvant)
- Vid viss icke maligna sjukdomar, ex metotrexat vid reumatid artrit, azatiprin vid Mb Crohn och efter organtransplantation
Vanliga cytostatikakurer
- Ovarialcancer
o CAP – cyklofosfamid (alkylerare), doxorubicin (antracyklin), cisplatin (platinaförening) - Testikelcancer
o BEP – bleomycin (DNA-fragmenterare), etoposid (antracyklin), cisplatin (platinaförening)
Hur ser en vanlig kur ut vid bröstcancer?
CEF – cyklofosfamid (alkylerare som korsbinder DNA), epirubicin (antracyklin som hämmar topoisomeras II), fluorouracil (antimetabolit som hämmar tymidylatsyntetas som är viktig för bildning av pyramidiner som är viktiga för bildning av trinukleotider – DNA-syntesen hämmas)
Resistens (ingen eller liten respons)
Ge exempel på två typer (övergripande)
- Naturlig resistens – initial resistens vid behandlingsstart
- Utvecklad resistens – resistens som utvecklar sig efter remission vid påbörjad behandling
Ge exempel på ett par specifika resistensmekanismer
- Drogtransportörer – P-glykoprotein (uppreglering av fluxprotein som transporterar ut cytostatika från cellen)
- Minskat drogupptag – nedreglering av intransportörer eller minskad absorption av substansen
- Oförmåga hos tumören att konvertera en prodrog till aktiv form
o Antimetaboliter (behöver ofta omvandlas till nukleosider ex) - Ökad inaktivering – induktion av metabolism
- Ökat uttryck av målprotein (metotrexats målprotein kan ökas)
- Ökat utnyttjande av alternativa metabola vägar (antimetaboliter)
o En del stängs av men hittar en annan väg och gör samma sak - Ökat uttryck av reparationsenzymer
- Ändrad aktivitet av målproteinet, ex modifierad topoisomeras-aktivitet
- Minskat blodflöde till tumören
