Målinriktad och immunologisk behandling vid cancer Flashcards
Vad angriper de målinriktade behandlingarna principiellt?
- Monoklonala antikroppar: trastuzumab, bevacizumab, cetuximab ,fl
o Blockerar signaleringen - Monoklonal antikropp med konjugat: T-DM1
- Tyrosinkinashämmare: imatinib, sunitinib, pazopanib, lapatinib mfl
o Små molekyler som kan gå igenom cellmembranet, kan hämma dessa receptorer inom cellen (fosforyleringsdelar), mer eller mindre målonriktade - Proteinkinashämmare längre ned: dabrafenib, trametinib, everolimus
o Längre ned i signaleringskedjan (BRAF, MEK ex)
HER2
- Tydligt mål
o Överuttrycks hos många cancerceller (i cellmbranet)
o Förknippad med sämre prognos
Hur fungerar Trastuzumab? Ge också fler exempel och principer liknande denna
o Trastuzumab (herceptin) hämmar HER2-signaleringen och ger immunsvar via NK-cell, har få biverkningar, hjärtsvikt i ovanliga fall, ges tillsammans med cytostatika
o Pertuzumab, förhindrar dimerisering och ges tillsammans med trastuzumab också få biverkningar
o Lapatinib hämmar signalering på insidan, har biverkningar mer likt tyrosinkinashämmare
o T-DM1 – konjugat med cytostatika, har mer cytostatikaliknande biverkningar, T står för trastuzumab
Tyrosinkinashämmare
- Ofta uppreglerade i maligniteter, används idag sällan med specifikt mål (som lapatinib gör), men kan hämma ex VEGRs, PDGFRs kinasegenskaper
- Används vid många olika typer av cancrar
Ge ett viktigt exempel och vilka sjukdomar den verkar på
- Imatinib, godkändes rekordsnabbt när det visade sig ha en remarkabel effekt på GIST (C-KIT), BCR-ABL hämmare (förknippas med KML)
- Inte så mkt biverkningar, varierar beroende på preparat
o Hypertoni, proteinuri, trombos, blödning, smakförändringar, slemhinnepåverkan, diarré
Vad kan du säga om BRAF och MEK gällande indikationer, var hämmare verkar och resistens samt biverkningar?
- Melanom har i 50-60 % en mutation i BRAF
- Detta är en drivermutation som gör att signalvägen är aktiverad utan påverkan av uppströmssignalering
- Att direkt hämma detta kinas (BRAF) har visat sig oerhört effektivt med stor och snabb effekt, men tyvärr ofta snabb resistens
- Betydande biverkningar i form av feber (vanligast), upp till 50 % hjärtsvikt, retinaavlossning, pneumonit mfl
- Resistensutveckling till slut nästan hos alla (redan efter 8 mån)
o Att lägga till en MEK-hämmare förskjuter tiden ytterligare och förlänger överlevnad
BRAF/MEK diskussionsfall
- Patient med metastserat malignt melanom med hjärnmetastasering och levermetastasering
o Behandlas sedan 2 veckor med BRAF/MEK-hämmare
o Söker akutmottagningen med feber, fossa och nedsatt allmäntillstånd
Hur handlägger ni fallet?
o Blodtryck, blodprover, blododling, eventuellt antibiotika, ev röntgen för infektionsfokus men prata med onkolog –> behandling ska pausas
o Sätt ut antibiotikan om fokus inte hittas, det kan ju bero på behandlingen!
Genom läkemedel aktivera kroppens eget immunförsvar för att döda cancercellerna
- Aktiverar kroppens immunförsvar för att döda cancercellerna
- Egentligen inget nytt koncept
Egentligen inget nytt koncept, vilka tre olika varianter ska vi ha koll på?
CTLA-4-hämmare
PD-1 och PD-L1-hämmare
Kommande: CAR-T
- Nomenklatur
o Immunoterapi – checkpointhämmare
Nämn en sort för
o CTLA-4 hämmare
o PD-1 hämmare
o PD-L1 hämmare
o CTLA-4 hämmare = ipilimumab
o PD-1 hämmare = nivolumab, pembrolizumab (vanligast, mer effektiva än ovan, mindre biverkningar än ovan)
o PD-L1 hämmare = atezolizumab (bröstcancer)
Hur fungerar PD-1/PD-1L-hämmare?
o Tumörcellen kan genom PD-L1/PD-L2 hämma T-cellen genom signalering till PD-1
o Antikroppen sätter sig på PD-1 på T-cellen och hämmar interaktionen med tumörcellen vilket då ger T-cellsaktivering
Hur fungerar CTLA-4-hämmare?
o Antigenpresenterande cellen (dendritisk cell) visar något och B7 där CTLA-4 på T-cellen vanligtvis hämmar beslutet om avdödning.
o Antikroppen sätter sig på CTLA-4 och nu hämmas hämmaren och vi får avdödning av det som antigenet representerar –> tumörcellen
När i immunförsvarets system fungerar CTLA-4-hämmare och PD-1-hämmare?
På vilket sätt skulle man eventuellt kunna accentuera denna process?
- CTLA-4 iframför allt vid priming och activation i lymfnoden
- PD-1 framför allt vid avdödande i tumören
- Flera steg i kedjan kan man påverka med läkemedel, kanske man kan slå sönder tumörceller med strålning för att immunförsvaret lättare ska hitta
Immunoterapi
- Cancerformer som behandlas idag: melanom, lungcancer, njurcancer, blåscancer, skivepitelcancer, merkelcellscancer.
- Verkar fungera bättre på cancrar med hög mutationsbörda
o Immunförsvaret hittar alltså dessa bättre då
Ge exempel
- MSI high (mikrosatelitinstabilitet), eller med påverkan på MMR (missmatch repair proteiner)
o I USA alla tumörer med MSI-high.
o I Sverige patienter med Lynch syndrome
Ge tre exempel på när immunologiska läkemedel används vid cancer
- Melanom: Immunterapi är mest effektivt av alla behandlingar, kan ges adjuvant och palliativt. Snart även neoadjuvant
o PD-1-hämmare och CTLA-4-hämmare (även kombination) - Njurcancer: Immunoterapin kan användas tidigt I förloppet. Man kan använda bade single och kombinationsbehandling. Även nu adjuvant.
- Lungcancer: Kan användas i olika linjer beroende på PD-L1 status, ofta I kombination med cytostatika.
- Blåscancer: 2:a linjens behandling, eller 1a linjen för dom som inte tål cisplatin
- Men nu även generaliserad koloncancer som har påverkande Missmatch repair, skivepitelcancer (palliativt), merkelcellscancer (palliativt), bröstcancer (trippelnegativ)
Biverkningar
- Potenta läkemedel som ger logiska biverkningar
Ge exempel och hur vi kan behandla dessa
Autoimmuna biverkningar vanligast som är mer eller mindre förutsägbara
- Vanliga: fatigue, hudutslag, ledvärk, hypothyreos (utsvämningstyreodit först eller hypothyreros direkt)
- Farliga: Kolit, pneumonit (rethosta – skicka på röntgen), hepatit (transaminasstegring, gula i hyn)
- Superovanliga: helt utslagen benmärg, cerebrit, fettcells eliminering
- Även vitiligo (vid melanom, ofta förknippat med bra behandlingssvar), myokardit (troponinstegring)
- Behandlingsbara med steroider och immunhämmare! Inte alltid lätt att säga vad som är biverkan utan viktigt att utesluta annat och kanske behandla innan vi vet orsak
Checkpointhämmare-patientfall
- Patient med metastaserad njurcancer. Behandlad sedan 4 månader med nivolumab (PD-1 hämmare). Inte haft några biverkningar hittills. Har efter första utvärderingen minskande metastaser.
- Söker vårdcentralen för att han känner att han blivit tröttare och lite illamående och undrar om det kan bero på hans statinbehandling som nyligen satts in.
Hur handlägger ni fallet?
o Kom ihåg att han hade mer cancer för 4 månader sen men är tröttare nu ju.
o Behöver inte vara något och kan vara statinbehandlingen också
Patient med metastaserat melanom. Metastaser i lunga, lever, lymfkörtlar och subcutant. Har påverkade leverprover. Ett förhöjt LD. Är 55 år och fortfarande relativt aktiv men har blivit tröttare senaste månaderna
- Mutationsanalys visar BRAF-mutation
- Vilken behandling ska man ge? Vad kan vi tänka på?
o BRA/MEK hämmare verkar snabbt för de flesta men relativt snabb resistensutveckling
o Immunoterapi lite långsammare (ändå ganska snabb), lite färre svarar men kan verka länge
o Bäst om vi har studie som visar vad som är bäst att börja annars får vi tänk på vad som är bäst just nu för patienten. Har han blivit dålig snabbt (kanske viktigare att få snabb effekt), långsamt sämre kanske bättre med andra
Hur fungerar CAR-T? Nackdelar?
- Vi tar ut blod med T-celler från patienten som vi sätter in en gen som gör att chimär antigen-receptor bildas, dessa kan vi föröka och sedan in i patienten igen och de anfaller cancern
- Bevisad effekt på leukemi
- Nackdelar
o Kan ge betydande biverkningar
o Mycket dyrt
o Logistiska problem
Case –47 årig kvinna
- Patient med malignt melanom med hjärnmetastaser, lungmetastaser, lymfkörtelmetastaser och binjure metastaser
- Har erhållit strålbehandling mot hjärnan, några cykler nivolumab och sedan ca 1 års behandling med BRAF/MEK-hämmare
- Har opererats x flera och strålbehandlat lungan
- Efter ytterligare progress påbörjar vi behandling med ipilimumab och nivolumab
- Vid andra cykeln så är patienten mycket trött och metastaserna växer. Underhudsfettet ser ut som en stjärnhimmel (inte bra).
Har tumören växt efter behandling!?
Tumören ut att växa men så är det ju inte utan beror på T-cellsinfiltration!
Case 63-årig kvinna
- Patient med uvealt malignt melanom med metastaser i lever, huden och skelett.
- Tidigare friskt, inga mediciner. ECOG 0.
- Med anledning av atypisk spridning så påbörjas behandling med ipilimumab och nivolumab.
- Hon får kraftiga diarréer efter hand.
Kan vi be henne ta det lugnt och dricka mkt vatten/elektrolyter?
Säg inte till personer med diaréer att ta det lugnt och dricka! Gör undersökning! Kan ha total kolit (biverkan vid immunologisk behandling) - ska röntgas
