Onkologisk behandling: ”Hallmarks of cancer” -från molekyl till patient

Question 1

Senaste bidragen utöver bilden?

Answer 1

• Lösa upp fenotypisk plasticitet
• Epigenetisk reprogramming
• Senescense kan bidra
• Bakterier i hud/tarm kan samspela med cancer

Question 2

Hallmarks
Celler kan stimulera sin egen tillväxt, hur kan det gå till? Hur kan vi hämma detta?

Answer 2

• Tillväxtfaktorer
• Ökat uttryck eller modifikationer av receptorer
• Downstream ” aktivering av signalvägar
• Förlust av negativ feedback

Receptor antagonister (tamoxifen , antiandrogener, Herceptin, Tyrosinkinas hämmare

Question 3

Angiogenes hämning

• VEFG och VEGFR hämning är en av de första hallmarks att attackera
  Med vad attackerar vi?

Answer 3

o Bevacizumab
o TKIs vid njurcancer

Question 4

Genomisk instabilitet

• Mutationer i DNA repair gener, eller i kontroll systemet (t.ex. p53), epigenetiska förändringar
  Ge exempel på medicinering

Answer 4

• PARP hämmare

Question 5

Att undvika immunsystemets kontroll
Hur kan detta gå till och hur kan vi mediciniera?

Answer 5

• Komplicerat spel mellan cancerceller, stroma, immun system celler
• Immunsystemet kan begränsa och främja cancer
• Checkpoint hämmare
  o PD(L)1 hämmare
  o CTLA4 hämmare

Question 6

Behandlingsintention

• Kurativ
• Adjuvant
• Neoadjuvant
• Palliativ
  Vad betyder de olika begreppen ovan?

Answer 6

• Kurativ = botande behandling
• Adjuvant = återfallsförebyggande behandling efter kurativt syftande kirurgi eliminering av micrometastaser
• Neoadjuvant = samma begrepp, men innan den kurativt syftande behandlingen. Downstaging
• Palliativ = Bromsande och lindrande
  o Tidig palliativ”: Livsförlängning, symtomkontroll. Svåra biverkningar kan accepteras
  o Sen palliativ”: Fokus på symptomlindring här och nu, god livskvalitet i livets slutskede. Svåra biverkningar kan inte accepteras

Question 7

6 vanliga biverkningar vid cytostatika?

Answer 7

Question 8

Hur verkar cytostatika?

Answer 8

• Mot snabbt prolifererande celler
  o Både tumörceller, och kroppens normala celler
• Orsakar celldöd, oftast via apoptos, proliferations paus (senescence)
  o Men påverkar också flera andra ” hallmarks ”: angiogenes, tumör microenvironment

Question 9

Cytostatika

• Cancer utvecklar resistens
  Hur kan detta förebyggas?
  Vad begränsar maximal dos?

Answer 9

• Ges oftast i kombinationer för att fördröja resistensutveckling
• Toxicitet begränsar maximal dos

Question 10

Anti hormonell behandling

• Biverkningar sekundära till hormonrubbningar
  o T.ex. flush, vallningar, osteoporos
  Ges till vilka typer av cancrar?

Answer 10

• Mot cancrar som behöver hormonella växtsignaler
  o Prostata testosterone
  o Bröst estrogener /progesteron
• Oftast cancrar med låg proliferations takt

Question 11

Målinriktad behandling
Hur verkar de?
Vad göra vid resistensutveckling?

Answer 11

• Oftast blockeras en specifik mutation i cellsignalering
  o Melanoma : BRAF
  o Tjocktarms cancer: EGFR
  o Lung cancer: EGFR, KRAS, BRAF, ALK, RET, ROS1, NTRK
• Vid resistensutveckling
  o Byte av TKI
  o Kombinations blockad

Question 12

Immunterapi

• Enda onkologisk behandling med möjlighet till långtidsrespons
• Cure???
  o Inte bot men vi är på väg
• Unik biverkningsprofil
  o Autoimmuna sjukdomar
  Hur verkar denna typ? Vilka typer av cancrar?

Answer 12

• Tränar kroppens immunförsvar att känna igen och attackera tumörer
• Effektiv mot tumörer med stor ”mutation burden
  o Exponering till mutagener: melanom (sol), lung (rökning), blåsa

Question 13

Rätt typ av behandling till rätt patient
Vilka tre övergripande saker ska man tänka på?

Answer 13

• Tumörens egenskaper: Vilka mekanismer gör att cancercellerna prolifererar och metastaserar
• Behandlingens egenskaper: Finns någon behandling som kan påverka de sjukdomsdrivande mekanismerna? Vilka biverkningar/komplikationer finns?
• Patientens egenskaper: Allmäntillstånd, samsjuklighet, övrig medicinering, inställning/motivation.

Question 14

Maximize effect – Minimize toxicity vid cancerbehandling. Så eventuellt därför en nedåtgående trappa med snällaste preparat först. Ge exempel på denna trappa övergripande

Answer 14

• Hormonkänsliga tumörer
  o Antihormonella behandlingar
• Immunoaktiva tumörer
  o Checkpoint hämmare
  o (FoU): vacciner, CAR T celler mm
• ”Driving” mutations
  o Målinriktad behandling
• Om inget av ovan
  o Kemoterapi

Question 15

Patientens egenskaper är viktiga vid cancer, hur då?

Answer 15

• Ålder/ Komorbiditet /medicinering
• Performance status
• Genetiska markörer
  o DPD brist: överkänslighet vid behandling med 5 fluorouracil (kroppen kan inte bryta ned en viss typ av cellgift)
  o MGMT methylation: bättre behandlings effekt för temozolomid
• Patients inställning och mål med behandling
• Praktiska funderingar
  o Ekonomi, tillgänglighet, avstånd…

Question 16

Patientanpassad behandling: Melanom

• Patient: Marie, 40, frisk. PS 0
• Tumör: Melanom, små lung och lgll metastaser.
• Onkologers mardröm under 2000s – Chans till respons på kemoterapi <20%, oftast i några mån
• Onkologers dröm efter 2012
  o Chans till långtidsöverlevnad med immunoterapi >50%
  o Chans till respons på målinriktad behandling > 50%
  Så hur behandla idag?

Answer 16

Palliativ (?) kombinations immunoterapi

Question 17

Patientanpassad behandling: Melanoma 2

• Patient: Per, 75, RA under immunosuppression
• Tumör: Symtomgivande hjärnmetastaser. Multipla levermetastaser
• Behandling: BRAF mutation? –
  Om Positiv?
  OmNegativ?

Answer 17

• Positiv: BRAF/MEK hämmare
  o Snabb respons
  o Symtom lindring
  o Mindre chans till långsiktig kontroll
• Negativ: Cytostatika (?). Strålbehandling+best supportive care

Question 18

Patientanpassad behandling: Prostata cancer

• Patient: Johann, 82, hjärtinfarkt, hypertoni, PS 1
• Tumör: Prostataca , smärtsamma skelettmetastaser
  Behandling? Behandling vid progress?

Answer 18

• Behandling: Antihormonell behandling
  o Oftast snabb effekt mot smärta
  o Tumörbromsande
  o Biverkningar: övergångs symtom
• Behandling vid progress
  o Cytostatika
  o Strålbehandling, PARP hämmare, Best supportive care