Ärftlig cancer och GenEtik

Question 1

Hur vanlig är medfödd hög cancer-risk?

• 70-80 % sporadiskt mönster
  
  • 2-hit-hypothesis, äldres sjukdom, livsstilsfaktorer viktiga
• 10-20 % familjärt mönster
  
  • Ex livsstilsmönster, socialt etc

5-10 % medfödd risk, vad ses hos dessa generellt?

Answer 1

• Yngre debutålder, oftast autosomalt dominant, ofta flera olika risk-organ, livsstilsfaktorer förstärker risken

Question 2

• Hälsoscreening
  
  • Erbjuds ”alla” i del av normalbefolkning.
    
    • Syftar till tidig upptäckt av cancer för att minska morbiditet och mortalitet

Ge minst tre exempel

Answer 2

• Mammografi
• PSA-screening
• Cytologi-prov cervix
• FIT för kolorektal cancer

Question 3

• Precisionsmedicin
  
  • För insjuknade och potentiella högriskindivider
  • Genetisk diagnostik ger möjlighet till individualiserad handläggning

Så vad kan göras specifikt för någon som är en högriskpatient men inte ännu darbbad?

Answer 3

• Förebyggande behandlingar
• Riktad screening för högrisk-individ
  
  • Ex varje år för de med mindre risk kanske mer sällan

Question 4

• Remisser från många olika kliniker och från oroliga individer
  
  • Genetisk vägledning
  • Inför ev genetisk screening – och när utredningsresultat är klart
  • Släktanamnes – misstanke om germline-varianter, bärare och familjekopplingar
    
    • Dominant eller recessivt mönster
  • Laboratorie-utredning (molekylärgenetik, varianttolkning (de flesta ofarliga, i ex introner) mm)
  • Förklaring till sjukdomsförekomst
  • Uppföljningsprogram kan rekommenderas och initieras
  • RGR (regionalt genetiskt register) samt NOGA (nationellt onkogenetiskt kvalitetsregister)
    
    • Alltså både regionalt och nationellt

Vilka gör ovan?

Answer 4

Klinisk genetik/onkogenetik

Question 5

Medfödda mutationers betydelse i cancerutveckling

• Vissa viktiga för en viss typ av cancer

Berätta om de sex första Hallmarks of cancer och ge exempel på sjukdomar och olika typer av cancrar

Answer 5

• Underhållen delningsaktivitet i celler – genom APC-mutationen (kallas FAP) ger exempelvis 100 % penetrans för colonpolypos (cancer), ökad risk för tyroideacancer
  
  • Rekommendation av coloektomi tidigt efter övervakning av coloskopier (även ventrikel och duodenum)
• Undvika celldöd – TP53, STK11 – Li Fraumeni syndrom (TP53-mutation) som gör att cellerna inte går i apoptos: livmodercancer, sarkom (misstänkt TP53-mutation vid sarkom hos unga)
• Tumörsupressorer – PTEN (tumörsuppressor som hindrar PI3K-aktivitet) – huvudproliferationsväg aktiveras mer (metabolt stimulerad proliferation och genom tillväxtfaktorer) – kallas för Cowdens syndrom som ger ökad risk för ovarial- och bröstcancer, även tyroidea, livmoder (50 % risk) (även struma faktiskt som kan leda oss rätt)
  
  • MEN1 och MEN2 ger ökad risk för tyroidea- och paratyroideacancer, även hypofys och andra endokrina tumörer
• Angiogenes – VHL (von Hippel Lindau), mutation I VHL-genen ger påverkan på angiogenes via HIF/VEGF finns det en ökad angiogenes och proliferationsstimuli framför allt i njurar (njurcancer men också hemangioblastom
• Replikativt evigt liv – TERT – viktig för telomerernas längd och telemerasfunktion. Dynfunktonellt TERT så kortas inte telomererna av lika mkt, cellen går inte i apoptos. Cellen dör aldrig typ.
• Invasion och metastasering

Question 6

Medfödda mutationers betydelse i cancerutveckling

• Vissa viktiga för en viss typ av cancer

Berätta om de fyra sista Hallmarks of cancer och ge exempel på sjukdomar och olika typer av cancrar

Answer 6

• Energiomsättning stängs inte av som det ska vid ex G1-resting phase, hyperaktivitet. Ex vid defekt MMR-funktion (MLH1 (50 %) och MSH2 (40 %), bägge dessa ger yngst insjuknande vid Lynch syndrom som ger ökad risk för coloncancer och endometrie, ovarial-cancer, urotelial cancer)
• Undvikande av immunförsvaret – också MMR (Lynch syndrom), cellerna på grund av mikrosatelitinstabiliteten som ger förändrade proteiner som påverkar igenkänning av immunsystemet. Tumörimmunförsvaret känner inte igen detta och de destrueras inte
• Genomisk instabilitet – dMMR (Lynch), PALB2, BRCA1-2 – ökad risk för bröst- (80-85 % livstidsrisk, årliga bröstkontroller) – och ovarialcancer (rekommendation om borttagning efter familjebildning hos BRCA)
  
  • MUTYH (1 % av befolkning) – recessivt ärftlig och kan ge coloncancer (om den då ärvs av bägge föräldrar) – blir fel på reperationsprogram i cellen
• Inflammationspåverkan – STK11 och vi får inflammation i tarmslemhinna som stimulerar proliferation, även ökad risk för bröstcancer och livmodercancer (Kallas sammantaget för Peutz Jehgers syndrom)

Question 7

• Identifierar högriskindivider så att vi kan erbjuda preventiva åtgärder
  
  • Tidig upptäckt minskar morbiditet och mortalitet
  • Vi kan då göra förebyggande ingrepp (ex mastektomi)
• Genetisk germline-screening görs på index (anlaget, alltså den som är sjuk själv/den första personen som vi hittat sjuk)
  
  • När välgrundad misstanke finns om medfödd riskfaktor som bidragande orsak till cancer-insjuknande
    
    • Om högrisk-anlag hittas kan anlagsbärar-testning erbjudas
    • Riskbedömning utifrån släktträd när högrisk-anlag ej hittas (vi kan liksom se ett dominant mönster ibland och kontroller kan då vara befogade)
• Riktad hälsoscreening och risk-reducerande åtgärder kan erbjudas anlagsbärare eller de med statistiskt förhöjd risk
  
  • Ex BRCA1/2 mfl årliga bröstkontroller + riskreducerande kirurgi (bröst, ovarier, livmoder)
  • Endoskopikontroller och ev riskreducerande kirurgi (tarm) (FAP, Lynch)
  • PSA-screening hos manliga BRCA2-bärare från 40 år

Vad beskrivs ovan?

Answer 7

Ärftlighetsutredning

Question 8

• Hur vet jag om genetisk utredning skall/bör göras?

Answer 8

• Riktlinjer finns i NVP (Nationellt VårdProgram), kan också ringa till experter (Klinisk genetik och onkologi)

Question 9

Vilka gör tumörgenetiska utredningar?

Answer 9

Molekylärpatologin/klinisk patologi

Question 10

• Hur ska vi utreda/handlägga symtom och sjukdom hos riskindivider (ex BRCA1 eller Lynch)?

Answer 10

• Som vid spontant uppkomna symtom – men mer bråttom! Se ex SVF för preliminär diagnos (RCC)

Question 11

Om vi får en remiss för kontroller av färdigutredda patienter, vilka kan vi ta hjälp av?

Answer 11

• Klinisk genetik och onkologi kan bidra med bedömning av resultat, råd om åtgärder och var patienten ska handläggas

Question 12

Ge exempel på läkemedel principiellt för de 10 Hallmarks of cancer

Answer 12

Question 13

Genetisk vägledning och Gen-etik

• Riktlinjer
  
  • Riktlinjer på RCC, SBU och Socialstyrelsen, här finns också dokument som ska förhållas till

Vad heter den viktigaste lagen i sammanhanget och vad är viktigt att informera om?

Answer 13

Lag om genetisk integritet

• Patienterna ska informeras väl (informerat samtycke) vid genetisk undersökning/utredning
  
  • Vad vi erbjuder, vad som händer med prover och vilket resultat man kan förvänta sig

Question 14

Vad görs vid en genetisk vägledning?

Answer 14

• Beskrivande process, där vi samlar in information efter frågeställning. Diskuterar i multidsciplinära team och återkopplar till vårdgivare/patienten och vad det kan leda till
  
  • Viktigt beskriva nedärvningsgång i familjen, kan vara läkarens roll att beskriva risk för kommande generation och hur man ärvt det
  • Men också förklara grundläggande genetik
  • Informera och hjälpa patienten att anpassa sig till rådande ärftlig sjukdom, eller risk att insjukna i denna

Question 15

• Decision making – kunna fatta livsavgörande beslut på ett informerat sätt
• Knowledge and understanding– information om tillståndet, inklusive risker för sig själv, släktingar och kunskap om behandling, prevention och stödåtgärder
• Instrumentality – använda Hälso- och samhällsstöd till fördel för hela familjen
• Future orientation – se på framtiden med tillförsikt och hopp för sig sjäkv och sin familj

Vad beskrivs?

Answer 15

• Patientempowerment

Question 16

Sammanfattningsvis genetisk vägledning

• Individuellt anpassad information
• Fattar ett informerat beslut
• Skriftligt/muntligt samtycke vid genetisk diagnostik

Informerat samtycke centralt, vad är det viktigt som läkare göra efter det givits?

Answer 16

• Dokumentera!

Question 17

Konsekvensanalys före genetisk testning

• Medicinsk och preventiva

Vad kan vara viktigt tänka på i detta avseende?

Answer 17

• Målinriktad behandling (PARP-i)
• Val av operationsmetod
  
  • (Mastektomi eller sektor)
• Prevention
  
  • Förebyggande operationer
  • Kemoprevention
• Psykologisk reaktion
  
  • Medicinsk/psykiatrisk behandling

Question 18

Konsekvensanalys före genetisk testning

• Psykosociala och familjära

Vad kan vara viktigt tänka på i detta avseende?

Answer 18

• Känslor/reaktioner
  
  • Psykiskt lidande (suicid, depression)
  • Ambivalens/skuld/rädsla
  • Inte vill skaffa barn
• Försvarsmekanismer/coping
• Acceptans och livsstilsfaktorer
  
  • Går kunskapen att leva med?
• Stigmatisering/diskriminering
  
  • I samhället
  • På jobb/skola
  • Framtidsplanering och yrkesval

Question 19

Konsekvensanalys före genetisk testning

• Familjära konsekvenser

Vad kan vara viktigt tänka på i detta avseende?

Answer 19

• Hantera information till släkten
  
  • Berätta, inte berätta
• Obligata bärare, ex enäggstvillingar/föräldrar
• Riskindivider får ej information
• Livs- och familjeplanering
  
  • Fosterdiagnostik
  • Välja bort familj?
  • Yrkesval?

Question 20

Konsekvensanalys före genetisk testning

• Hälsoekonomiska

Vad kan vara viktigt tänka på i detta avseende?

Answer 20

• Resursprioriteringar i vården
  
  • Dyra tester (men finns mest fördelar att hitta innan sjukdom brutit ut)
  • Undanträngningseffekter (vilka får inte behandling istället osv)
• Individförsäkringar, ex livförsäkring (blir det dyrare ex), så ha den klar innan provsvar
• Diskriminering