Tolerancia y autoinmunidad Flashcards
Eritema (enrojecimiento/rubor)
Causa: Vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo al área lesionada.
Calor
Causa: Vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo al área lesionada (similar al eritema).
Incapacidad
Relación: Pérdida de la función por daño tisular, dolor e hinchazón en el sitio lesionado.
Dolor
Incremento de la permeabilidad vascular y acumulación de líquidos que comprimen los tejidos.
Implicación: Los mediadores inflamatorios también generan una respuesta dolorosa directa.
Exudado y edema
Acumulación de líquido extracelular debido al aumento de la permeabilidad vascular.
Impotencia funcional
Pérdida parcial y temporal de la función de las células afectadas.
Puntos cardinales de la inflamación
- Rubor (enrojecimiento): Ocurre por la vasodilatación y el aumento del flujo sanguíneo en el área afectada.
- Calor: resultado del aumento del flujo sanguíneo y del metabolismo celular en el sitio de la inflamación.
- Tumor (hinchazón): Se produce debido a la acumulación de líquido (edema) en los tejidos, como consecuencia de una mayor permeabilidad vascular.
- Dolor: Causado por la compresión de tejidos por el edema y la acción de mediadores inflamatorios como las PG y la bradicinina.
- Pérdida de función (functio laesa): Debido a la lesión tisular, el dolor o la hinchazón que limita el mov o la funcionalidad de la zona afectada.
Tolerancia Inmunitaria
Conjunto de mecanismos que previenen que el sistema inmune ataque los componentes propios del organismo.
Inmunógenos
- Inducen una respuesta inmune activa cuando se reconocen como extraños.
- Ejemplo: Patógenos como bacterias o virus.
Tolerógenos
- Inducen tolerancia y evitan la activación inmune.
- Ejemplo: Antígenos propios presentados sin señales inflamatorias.
La tolerancia inmunitaria se establece a través de mecanismos que evitan respuestas inmunes frente a componentes propios. (3)
- Evasión (Secuestro de antígenos): Los Ag´s permanecen ocultos para evitar el contacto con el sistema inmune.
- Eliminación (Selección negativa y apoptosis):
Destrucción de células autorreactivas durante el desarrollo en el timo y MO - Inhibición (Anergia y células T reguladoras):
Mecanismos que inactivan o suprimen células autorreactivas sin eliminarlas.
Tipos de tolerancia:
- Central: Mecanismos en órganos linfoides primarios como el timo y médula ósea.
- Periférica: Mecanismos que operan fuera de los órganos linfoides primarios.
Cuándo ocurre tolerancia y cuando hay activación con los LT
- Tolerancia: Se presenta un antígeno propio una APC al linfocito T sin señales coestimuladoras (falta de CD80), lo que resulta en tolerancia.
- Activación inmunitaria:
Cuando se presenta un antígeno extraño junto con coestimulación (CD80/86 y CD28), ocurre activación del linfocito T.
Definición de tolerancia central
ocurre en los órganos linfoides primarios (timo para células T y médula ósea para células B) durante la maduración de los linfocitos
Mecanismos de tolerancia central:
- Selección negativa: Los linfocitos que reconocen antígenos propios con alta afinidad son eliminados por apoptosis.
- Compromiso a células T reguladoras (Treg):
Algunos linfocitos T que reconocen antígenos propios se diferencian en células Treg, las cuales regulan la respuesta inmune y previenen enfermedades autoinmunes.
Limitaciones del mecanismo de tolerancia central
- No todos los antígenos propios están presentes en el timo o la médula ósea.
- Esto permite que algunos linfocitos autorreactivos escapen al sistema inmune.
Definición de tolerancia periférica
- Ocurre en órganos linfoides secundarios (e.g., ganglios linfáticos, bazo) y tejidos periféricos.
- Su función es inactivar o suprimir linfocitos autorreactivos que escaparon de la tolerancia central.
Mecanismos principales de tolerancia periférica (3)
- Anergia: Las células T y B autorreactivas se inactivan si reconocen un antígeno sin recibir señales coestimuladoras.
- Supresión: Las células T reguladoras (Treg) suprimen la activación de linfocitos autorreactivos mediante citocinas inmunosupresoras como IL-10 y TGF-β.
- Eliminación: Inducción de apoptosis en linfocitos autorreactivos a través de la vía Fas-FasL.
Evasión inmune - Secuestro de antígenos
- Algunos antígenos se encuentran secuestrados en sitios inmunológicamente privilegiados, como:
Ojo.
Cerebro.
Testículos. - Estos antígenos no entran en contacto con el sistema inmune.
- Las características especiales de estos sitios incluyen:
Bajo drenaje linfático, lo cual reduce la exposición de antígenos al sistema inmune.
Desventaja del secuestro de Ag´s
- Si estos antígenos son liberados debido a:
Trauma.
Inflamación. - Podrían ser reconocidos como extraños, lo que:
Induce una respuesta inflamatoria.
Potencialmente desencadena una enfermedad autoinmune.
Inhibición - Anergia
- Estado de inactividad funcional en el que los linfocitos autorreactivos no responden al antígeno, incluso si están presentes.
- Esto ocurre cuando las células T o B reconocen un antígeno propio sin recibir señales coestimuladoras (e.g., CD28-CD80/86)
Ejemplo de anergia
- Una célula T reconoce un antígeno propio en un tejido periférico presentado por una célula dendrítica inmadura (con baja expresión de CD80/86).
- Sin la coestimulación, la célula T entra en estado anérgico y no prolifera ni se activa
-> Tmbn el LT autoreactivo puede presentar al inhibidor CTLA-4 que compite con CD28 evitando coestimulación
Inhibición - Compromiso a células T reguladoras
- Las células T reguladoras (Treg): Se generan en el timo (tTreg) o en la periferia (pTreg). Son cruciales para la supresión de respuestas autoinmunes.
- Estas células producen citocinas inmunosupresoras como: IL-10, TGF-β.
Estas citocinas inhiben la activación de otras células inmunes.
Ejemplo de compromiso a cx T reguladora
En el intestino, las células Treg suprimen respuestas inflamatorias contra:
Antígenos alimentarios.
Microbiota.
Esto previene enfermedades inflamatorias intestinales.
Mecanismos de acción de las células Treg
- Privación de citocinas: Limitan citocinas esenciales para la activación de LT (se las secuestran bro :(
- Producción de citocinas inhibidoras: Liberan IL-10 y TGF-β para suprimir respuestas inmunes.
- Inhibición de células presentadoras de antígeno (APC).
- Citotoxicidad: Eliminan células activas de forma controlada.
Papel de las hormonas
Factores intrínsecos
- Estrógenos: incrementan respuestas inflamatorias y producción de Ac, promueven respuestas Th2
- Andrógenos: Modulan el SI hacia la tolerancia, reducen inflamación (por eso menor prevalencia de autoinmunidad en hombres)
Desequilibrio Th17/Treg
- Aumento de Th17 promueve inflamación.
- Disminución de Treg reduce la supresión autoinmune
HLA y susceptibilidad: Alelos específicos están
asociados con mayor riesgo de autoinmunidad
- HLA-DR4: Artritis reumatoide (RR 4)
- HLA-B27: Espondilitis anquilosante (RR 90)
Dimorfismo inmunológico entre sexos
- Tienen respuestas inmunes innatas y adaptativas más fuertes que los hombres.
- Poseen un mayor número de linfocitos T CD4+ y una activación más eficiente de células inmunes.
Esenciales para mantener inflamación autoinmune
IL-23 (polarizante) y Th17
-> perpetua autoinmunidad
terapias buscan inhibir vía IL-17/IL-23
Factores extrínsecos: Mimetismo molecular
- Algunos patógenos expresan epítopos que se asemejan a autoantígenos, activando células autorreactivas en un entorno proinflamatorio
- Fiebre reumática -> Hiper. Tipo II
Clasificación de enf autoinmunes
1- Órgano específicas: afectan un órgano o tejido específico: DM I, Hashimoto
2- Sistémicas: afectan múltiples órganos o sistemas: LES, Esclerosis múltiple, AR
Sistémico: Esclerosis Múltiple
Inflamación mediada por células T: Células T CD4+ (Th17 y Th1) secretan IL-17 e IFN-γ, reclutando macrófagos y neutrófilos al SNC. Células T CD8+ destruyen directamente oligodendrocitos
Tx para Esclerosis
- Natalizumab: Blanco contra integrina alfa 4, bloquea ingreso de LT al SNC
- Fingolimod: Retiene LT en ganglios
- Vitamina D: Inhibe Th17 y promueve Tregs
Corticoesteroides
Inhiben citocinas proinflamatorias (IL-1,
IL-6, TNF-α)
-> inhibe NFkB
Ciclofosfamida
Alquila el ADN, causando muerte celular
en células en división rápida.
Rituximab
- Rituximab se une a CD20 en la célula B.
Citotoxicidad mediada por complemento (CMC): Se activa el complemento (C3) que induce la destrucción de las células B. - Se utilizan anticuerpos contra moléculas CD3 y CD4, que son marcadores clave en células T.
Ac monoclonal
Enfoque futuro en tratamientos:
Bloqueo de Th17 (IL-17, IL-23) y promoción de Tregs (IL-10)
Bloqueo de mediadores citocinas
- TNF-α: Promueve inflamación y reclutamiento de células inmunes.
- IL-1: Induce fiebre, inflamación y reclutamiento celular.
- IL-6: Estimula producción de proteínas de fase
aguda y diferenciación de células T. - Receptores de IL-2: Regulación de la proliferación y activación de células T
Moléculas de adhesión y tráfico celular
- S1P (Esfingosina-1-fosfato): Regula la migración de linfocitos hacia ganglios linfáticos y tejidos.
- Integrina α4: Facilita la entrada de linfocitos al SNC
Abatacept (CTLA-4Ig)
- Bloqueo de señales de coestimulación (Señal 2) entre APC y células T
- Inhibe interacción CD80/86-CD28
- Induce anergia o apoptosis en LT
