Receptores innatos e inflamación Flashcards
Constituyen una barrera física anatómica que es altamente efectiva para evitar que los patógenos ingresen al resto del cuerpo
Las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los patógenos externos (la piel y las capas epiteliales de los tractos de la mucosa y las glándulas secretoras)
-> No solo el SI, si no el pH, proteínas y péptidos antimicrobianos
Proteínas antimicrobianas
- piel: psoriasina → elimina E. coli
- Intestino: Reg3, lectina de tipo C → genera poros en la membrana bacteriana (piroptosis), evitando contacto con cel epiteliales
- tracto respiratorio: Colectinas (SP-A y SP-D) → modifican componentes de la superficie de patógenos encapsulados y no encapsulados
Los péptidos antimicrobianos (PAM) son
Proteínas de origen natural que tienen propiedades antibióticas y son parte de la respuesta inmune innata.
Péptidos antimicrobianos
Piel: 1) magaininas, afines a fosfolípidos ácidos de patógenos forman poros
2) histatinas, interfiere con ATP mitocondrial de hongos (sin ATP muere)
Intestino: defensinas, afines a fosfolípidos ácidos de patógenos, forman poros.
Mecanismos de acción de los péptidos antimicrobianos
1- Unión del péptido a la membrana bacteriana
2- Inserción del péptido
3- Agregación del péptido y lisis bacteriana (piroptosis)
PRR qué es
receptores de reconocimiento de patrones, que son proteínas que forman parte del SI innato. Su función es reconocer PAMP´s
¿Dónde se pueden encontrar los PRR?
3 sitios
membrana: patógenos extracelulares
endosoma o lisosomas: patógenos endocitados
citosol: bacterias intracitoplasmáticas o virus
¿Qué células expresan PRR’s?
leucocitos mieloides y linfoides (cel innatas tmbn)
células expuestas a agentes infecciosos (epitelio de la piel, tejidos mucosos y glandulares etc)
-> cel de barrera pero no fagocitan
Tipos de PRR
tipo Toll (TLR) -> reconocen patógenos intra o extracelular
lectina tipo C (CLR)
tipo NOD (NLR)
tipo AIM2 (ALR): unión al ADN citosólico
RIG-I (RLR): se unen al ARN viral citosólico
Características de los receptores tipo Toll
repeticiones ricos en leucina (LRR) forman herradura en su porción extracelular
llega ligando → se dimerizan (homo/heterodimero)
reconocen LPS
Tipo de receptor Toll que reconoce bacteria gramnegativa
TLR4/4 -> también este mismo se encuentra en su porción intracelular en endosomas/lisosomas
-> Es homodímero: reconoce LPS
gramnegativa
Tipo de Toll en membrana plasmática
TLR2/1 -> reconoce bacteria, parásitos
TLR2/6 -> reconoce grampositiva (peptidoglucano) y hongos
Vías de señalización del receptor tipo Toll en la membrana plasmática
TLRs -> induce activación de AP-1 y NFkB (FT inactivo en citoplasma)
-> se transloca al núcleo (se activa) los dos dónde se transcribe en citocinas, quimiocinas, antimicrobianos
-> todo esto extracelular
Vías de señalización del receptor tipo Toll endosomal/lisosomal
Además de AP-1 y NFkB, activan IRF (interferón de clase I)
-> y en el núcleo producen interferones alfa y beta / esto es intracelular
Características de los receptores de lectina tipo C
- receptores de membrana únicamente (en monocitos, macrófagos, DC, LB)
- Reconocen los componentes de los carbs de hongos, micobacterias, virus, parásitos
- Generan citocinas proinflamatorias , activa fagoctios contra micobacterias y hongos
caract, de receptores tipo NOD
- Receptores citosólicos (reconocen virus intracelular)
- Incluyen NLRC: NOD1
NLRP: inflamasoma
Función de los receptores de tipo NOD1 (NLRC)
Generan proteínas y péptidos antimicrobianos → activan autofagia para eliminar bacterias intracelulares
Función de los receptores de tipo NOD (NLRP)
PAMP -> NFLRP3 inflamasoma -> caspasa 1 activa y genera IL1b y piroptosis a través de hacer poros en la membrana
Inflamasoma
Complejo de proteínas en el citosol, forma parte de la respuesta inmunitaria innata. Su función es detectar patógenos intracelulares y activar una respuesta de defensa para eliminarlos
Una vez identificado al patógeno
¿Cómo el sistema innato lo destruye?
péptidos antimicrobianos
citocinas
enzimas: iNOS (genera NO antimicrobiano y COX2)
fagocitosis
autofagia
apoptosis (NETosis, piroptosis)
La proteína C reactiva (PCR) es
Una proteína que se produce en el hígado y que aumenta su concentración en la sangre cuando hay inflamación en el cuerpo
Enzimas involucradas para destruir al patógeno una vez que entra al organismo
→ iNOS → NO antimicrobiano
→ COX2 → ác. araquidónico → prostaglandinas
¿Cómo es el reconocimiento para inducir fagocitosis?
PRR -> (receptor de lectina tipo C) o el tipo toll (TLR4/4)
Receptores de opsoninas son
Proteínas presentes en la superficie de estas células inmunes, que reconocen específicamente a las opsoninas unidas a los patógenos.
Receptores de opsoninas para la fagocitosis
opsoninas son moléculas que se unen a los patógenos para que SI las mate
1- Receptor del complemento
2- Receptor de Inmunoglobulina Fc
3- PCR -> reconoce fosfocolina de patógenos y una vez unida, la PCR puede unirse a los receptores Fc de los Ac, formando un puente entre el patógeno y la célula inmune.
caract. de la fosfocolina (PC)
componente común de las membranas celulares de muchos organismos, en una infección puede actuar como PAMP
-> cuando la cantidad de PC en un tejido aumenta drásticamente debido a una infección, nuestro SI lo detecta y cel del SI como macrófagos mediante PRR reconocen PC para eliminar el patógeno mediante la producción de moléculas inflamatorias
Eliminación del patógeno dentro de la cel una vez que entró
- Mediante contenido lisosomal: enzimas, prot y péptidos antimicrobianos
- PRR activa enzimas para la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno dentro del lisosoma/fagosoma (ROS, RNS)
¿Qué expresan las células muertas y moribundas?
Patrones moleculares asociados al daño (DAMP), que les indican a los fagocitos “cómeme”
-> PC actúa como DAMP y tmbn el DNA si lo encontramos en la membrana pues debería estar en el núcleo
Pasos en los que se lleva a cabo la fagocitosis mediante PRR
1- La bacteria se une a los PRR en las evaginaciones llamadas pseudopodios
2- La bacteria es ingerida formando un fagosoma
3- Se fusiona con el lisosoma formando un fagolisosoma
4- La bacteria se destruye mediante enzimas lisosómicas
5- Productos de digestión liberados de la célula
Activan las enzimas para la producción de las especies reactivas de O y N para la eliminación
ROS mediante NADPH
y RNS mediante iNOS
-> PRR en membrana (NADPH e iNOS) y en fagosomas (NADPH) activan enzimas para la producción de ROS y RNS
Puntos cardinales de la inflamación
Rubor (eritema)
Tumor (tumefacción o edema)
Calor (aumento de temperatura)
Dolor
Perdida de función
Eritema, calor, dolor, exudado y edema
Etiología de enfermedad de Crohn
- No funciona PRR
- Hay NOD2 mutado: este genera NFkB (genera péptidos antimicrobianos en gente sana) pero al tenerlo mutado patógenos pueden subsistir sobre la microbiota
- Reduce la secreción de defensinas, alterando la regulación de la microbiota intestinal
- Habrá un incremento de Th1, Th17 que producen citocinas proinflamatoria como TNF-α, el IFN-γ y la IL-17 -> causando inflamación intestinal
Deficiencia de Treg
Etiología en la susceptibilidad a las enfermedades virales
Mutación en las proteínas de señalización que involucran los efectos antivirales de IFN-α y IFN-β -> alteramos la vía de los endosomas (intracelular)
- O no funciona receptor de IFN
Etiología del choque séptico
Infección sistémica provoca respuesta inmune excesiva.
* LPS activa TLR4, liberando TNF-α e IL-1β que son citocinas proinflamatorias
-> esto ocurre en el torrente dónde está el endotelio (reacciona mucho a las citocinas), al estar en torrente tenemos vasodilatación y permeabilidad (se sale líquido) en todo el cuerpo generando hipotensión
Consecuencias del choque séptico
- Vasodilatación y permeabilidad vascular -> resultando en hipotensión
- Daño vascular (ROS -> daña endotelio y este lleva sangre a los tejidos) afecta riñones y pulmones.
- Resultado: caída circulatoria y respiratoria, alta mortalidad (90%)
Mecanismos regulatorios positivos
Cuando las vías de señalización de muchos PRR pueden trabajar juntas de forma sinérgica
Mecanismos regulatorios negativos
Hay una tolerancia a endotoxinas pues si nos exponemos continuamente a estas caemos en choque séptico y el cuerpo lo sabe por eso…
-> la liberación de citocinas es seguida de inhibidores o antiinflamatorios de la resp. inmune (IkB y forma corta-inhibitoria de MyD88)
IkB inhibe NFkB
Tienen la capacidad para adaptar su respuesta a las características específicas del patógeno y del microambiente
Las células dendríticas pAPC
-> Dependiendo del tipo de DC y su ubicación, la naturaleza del
patógeno, los PRR y las vías de señalización corriente abajo que se activan, las DC estimulan para secretar citocinas específicas que regulan la diferenciación de los LT según el contexto.
