Desarrollo, maduración y activación LT Flashcards
Fase 1: Desarrollo Temprano de Timocitos (Desarrollo)
eventos clave
Etapas iniciales en las que los timocitos se diferencian y proliferan.
Eventos Clave:
1. Compromiso linaje T (Notch y señalización).
2. Inicio del reordenamiento de genes TCR .
3. Selección β y expansión clonal.
Fase 2: Eventos de Selección Tímica (Maduración)
eventos clave
los timocitos en maduración pasan por una serie de eventos que garantizan que se eliminen los linfocitos autorreactivos y se preparen para salir a la periferia como células inmunocompetentes.
Eventos Clave:
4. Selección positiva (interacciones con cTEC).
5. Selección negativa (interacciones con mTEC y DCs).
6. Compromiso de linaje (CD4+ o CD8+)
Compromiso linaje T
Es un paso crucial en el cual los precursores hematopoyéticos deciden diferenciarse en LT, gracias a la influencia del receptor Notch
Receptor Notch
-> lo tiene los timocitos que entran
La interacción del receptor Notch con su ligando en el timo, en las cTEC, es esencial para que las células precursoras se comprometan específicamente con el linaje T y no a otros linajes
Etapas DN (Doble Negativo):
DN1 y DN2
Desarrollo de timocitos que no expresan CD4 ni CD8
DN1: Los timocitos entran al timo, pero aún no ha comenzado el reordenamiento del gen TCR. Empieza a recibir señales Notch
DN2: En esta fase, los timocitos ya han comprometido su desarrollo hacia el linaje T, inicia el reordenamiento del gen β del TCR
Son fundamentales para el compromiso con el linaje T.
las señales de Notch en la etapa DN1
DN3
- El reordenamiento exitoso de la cadena β del TCR permite la formación del pre-TCR.
- Este pre-TCR recibe señales de supervivencia y proliferación, un paso crítico en el desarrollo.
DN4
Ocurre la expansión clonal de los timocitos, tras lo cual se inicia el reordenamiento de la cadena α del TCR y la expresión de los correceptores CD8 y CD4 (pre-DP).
Los timocitos que han pasado la selección β experimentan una ______
proliferación rápida, lo que permite que un gran número de células con el mismo TCR β se generen antes de que ocurra el reordenamiento de la cadena α, aumentando así la diversidad del TCR.
Eventos que ocurren en la selección positiva en la corteza tímica (2)
1- Los timocitos DP (CD4+CD8+) interactúan con las cTEC para evaluar la capacidad de su TCR para reconocer las moléculas de MHC propio.
2- Solo los timocitos que reconocen el MHC propio con afinidad intermedia sobreviven y continúan en su desarrollo. Los que no logran reconocer el MHC o lo reconocen con demasiada fuerza mueren por abandono o apoptosis.
Caract. de la selección negativa en la médula tímica (3)
1- Los timocitos DP interactúan con mTEC y DCs para evaluar la afinidad de su TCR hacia combinaciones de péptido/MHC propio
2- Los timocitos que reconocen con alta afinidad el complejo MHC/péptido propio son eliminados por apoptosis para evitar respuestas autoinmunes
3- AIRE es un FT expresado en las mTEC, que permite la presentación de una amplia variedad de autoantígenos de tejidos periféricos en el timo, ayudando a eliminar LT autoreactivos antes de que lleguen a la periferia.
AIRE (Autoimmune Regulator)
¿Para qué es importante la selección negativa tímica? (2 conceptos)
Tolerancia central: Mecanismo mediante el cual los LT autorreactivos son eliminados durante la selección negativa en el timo.
Evitar autoinmunidad: Prevención de la activación de LT que podrían atacar tejidos propios.
Los timocitos seleccionados positivamente se diferencian en ______
LT auxiliares (CD4+) o LT citotóxicos (CD8+), dependiendo del tipo de MHC al que se unen durante la selección.
MHC I: Los timocitos se diferencian en CD8+
MHC II: Los timocitos se diferencian en CD4+
Factores de transcripción clave para la diferenciación en CD8 o CD4
- Runx3: Es activado por el reconocimiento de MHC clase I y dirige la diferenciación hacia CD8+.
- ThPOK: Es activado por el reconocimiento de MHC clase II y promueve la diferenciación hacia CD4
-> ambos son antagonistas, bloquean el efecto del otro
Afinidad del TCR por lo propio:
Baja afinidad:
Los timocitos no son seleccionados de manera positiva y mueren por abandono. Esto ocurre en el 90-96% de los timocitos.
Afinidad del TCR por lo propio:
Intermedia:
Estos timocitos son seleccionados de manera positiva, sobreviven y continúan su desarrollo. Esto ocurre en el 2-5% de los casos.
Afinidad del TCR por lo propio:
Alta
Una pequeña porción de timocitos (menos del 1%) que tienen una afinidad relativamente alta pueden desarrollarse en Tregs (células T reguladoras).
Tregs Tímicas (tTregs):
tmbn hay Tregs periféricas btw
- Se diferencian en el timo a partir de timocitos con una afinidad relativamente alta por los complejos MHC/péptido propios.
- Su función es mantener la tolerancia inmunológica, evitando respuestas autoinmunes y suprimir la activación excesiva de otros LT, protegiendo al cuerpo de una activación inmune descontrolada.
La activación de células T en tejido linfoide 2° requiere de __________
múltiples interacciones receptor-ligando entre el LT y las APC, además de la liberación de citocinas producidas por la APC y otras células del entorno.
Célula T CD4+ Naïve se diferencia en _____
célula T Helper (TH): produce citocinas y activa otras células inmunitarias.
Célula T CD8+ Naïve se convierte en ______
célula T Citotóxica (TC): se encarga de matar células infectadas.
La activación de las células T naïve requiere
tres señales principales:
- Señal 1: Interacción TCR-MHC/péptido.
- Señal 2: Coestimulación mediante receptores como CD28.
- Señal 3: Citocinas polarizantes que guían la diferenciación
->como resultado tenemos la proliferación y diferenciación en cel efectoras o de memoria
Complejos en la Sinapsis Inmune:
cSMAC (complejo supramolecular activante central)
Es el sitio donde ocurre la señalización principal.
Aquí se presenta el complejo MHC-péptido a los receptores TCR/CD3, facilitando la activación de la célula T.
Complejos en la Sinapsis Inmune:
pSMAC (complejo periférico)
Su función es estabilizar la interacción entre la célula T y la APC
Incluye moléculas de adhesión como LFA-1 y ICAM-1, que permiten una interacción duradera y estable entre ambas células.
Cascada de señalización para la activación de LT
- La tirosina cinasa Lck se activa tras la interacción del correceptor (CD4 o CD8) con el MHC en la APC.
- Lck fosforila ITAMs en el complejo CD3, reclutando ZAP-70
- ZAP-70 fosforila las proteínas LAT y SLP-76, que sirven como plataformas para ensamblar complejos de señalización.
- Las vías activadas incluyen PLCγ, que activa PKC, activando FT como NFAT, NF-κB, y AP-1, regulando las funciones efectoras del LT.
Señal 2: Coestimulación (CD28) importancia
Esencial para la activación completa de las células T naïve. Potencia la señalización del receptor TCR, asegurando la supervivencia, proliferación y diferenciación de las células T.
Moléculas clave en la coestimulación
CD28: Receptor coestimulador presente en la superficie de la célula T.
CD80/CD86: Ligandos coestimuladores expresados por APC, que se unen a CD28 en las células T para completar su activación.
Es el punto de control inmunológico en la coestimulación de células T
- CTLA-4: Es un co-inhibidor que compite con CD28 por los ligandos CD80/CD86 en las APC, lo que frena la activación de las células T
- CTLA-4 actúa como un freno en la respuesta inmunológica para prevenir la activación excesiva de las células T y así evitar respuestas autoinmunes.
Inhibidores de CTLA-4 y dónde se utilizan
Como el ipilimumab, bloquean la función de CTLA-4, permitiendo que las células T se activen de manera más agresiva. Esto se utiliza en terapias contra el cáncer para activar las células T y promover respuestas inmunitarias más intensas contra las células tumorales.
La Señal 3 en la activación de los linfocitos T (LT) es la ________
Señalización por citocinas
- La IL-2 es una citocina clave producida por las células T activadas, que actúa en un ciclo autocrino para promover la proliferación celular, para tener un número suficiente de LT.
- La señalización de IL-2 ocurre a través del receptor IL-2R, compuesto por tres cadenas (α/CD25/, β, γ). La afinidad del receptor por IL-2 aumenta tras la activación del TCR
Citocinas polarizantes y diferenciación
Citocinas como IL-12, IL-4 y TGF-β actúan como señales que guían la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en subpoblaciones específicas (TH1, TH2, TH17), respectivamente
Citocina polarizante: Se refiere a las citocinas ____
- producidas en el entorno de activación del linfocito T que guían su diferenciación hacia un subtipo específico.
- Estas citocinas son secretadas por APCs que actúan como señales que “polarizan” o dirigen el destino de los LT hacia un tipo particular de célula efectora.
Por ejemplo:
IL-12 es una citocina polarizante que guía a los LT a diferenciarse en TH1.
Es el regulador génico maestro de los linfocitos TH1.
T bet -> es un FT específico que dirige la producción de citocinas como IFN-γ, esenciales para la respuesta inmunitaria celular.
Es el regulador génico maestro de los linfocitos TH2
GATA-3 -> FT específico que controlan la producción de citocinas como IL-4, IL-5 e IL-13,
TH1 y TH2 tienen _________
Un efecto cruzado, una activa inhibe la otra
TH1 (Linfocitos T Helper Tipo 1) todas sus caract.
Citocina Polarizante: IL-12.
Agente Patógeno: Virus y bacterias intracelulares.
Regulador Génico Maestro: T-bet.
Citocinas Efectoras: IFN-γ y TNF-α.
Efecto: Activación de macrófagos y promoción de la respuesta inmune celular, esencial para la defensa contra patógenos intracelulares.
TH2 (Linfocitos T Helper Tipo 2) todas sus caract
Citocina Polarizante: IL-4.
Agente Patógeno: Parásitos helmintos y alérgenos.
Regulador Génico Maestro: GATA-3.
Citocinas Efectoras: IL-4, IL-5, IL-13.
Efecto: Promoción de la respuesta inmune humoral, estimulación de eosinófilos y mastocitos, producción de IgE, crucial para combatir parásitos y respuestas alérgicas.
-> La IL-4 actúa sobre GATA-3 y esta genera otras citocinas
TH17 (Linfocitos T Helper Tipo 17) caract.
Citocinas Polarizantes: TGF-β, IL-6, IL-23.
Agente Patógeno: Bacterias extracelulares, hongos.
Regulador Génico Maestro: RORγt.
Citocinas Efectoras: IL-17, IL-22.
Efecto: Reclutamiento de neutrófilos, inflamación en la mucosa, defensa contra infecciones bacterianas y fúngicas en superficies epiteliales.
Estas citocinas inducen la diferenciación de los linfocitos T hacia la subpoblación TH17.
Citocinas Polarizantes: TGF-β, IL-6, IL-23.
Es el factor de transcripción clave que guía la diferenciación hacia TH17.
Regulador Génico Maestro: RORγt.
pTreg (Linfocitos T Regulares Periféricos) todas sus caract
Citocinas Polarizantes: TGF-β, IL-2.
Regulador Génico Maestro: FoxP3.
Citocinas Efectoras: IL-10, TGF-β.
Efecto: Supresión de respuestas inmunitarias, mantenimiento de la tolerancia periférica, prevención de enfermedades autoinmunes.
pTreg y TH17 tienen un _____-
efecto cruzado
- Las células T reguladoras y TH17 tienen funciones opuestas en la inmunidad: las pTreg suprimen las respuestas inmunitarias para prevenir la autoinmunidad, mientras que las TH17 promueven la inflamación para combatir infecciones.
Estas citocinas desempeñan un papel en la inmunosupresión y el mantenimiento de la tolerancia inmunológica.
Citocinas Antiinflamatorias: IL-10, TGF-β.
-> citocinas efectora de pTreg
TFH (Linfocitos T Foliculares Helper)
- Citocina Polarizante: IL-6, IL-21
- Agente Patógeno: Patógenos que requieren una fuerte respuesta humoral
- Regulador Génico Maestro: Bcl-6
- Citocinas Efectoras: IL-21, IL-4
- Efecto: Apoyo en la activación y diferenciación de células B en centros germinales, promoción de la producción de Ac´s de alta afinidad.
Células T de memoria de células madre (TSCM):
- Son las células de memoria más primitivas
- Con alta capacidad de autorrenovación y potencial para generar todas las otras subpoblaciones de células T de memoria y células efectoras.
- En órganos linfoides secundarios
- Circulación alta en sangre y linfa
Células T de memoria central (TCM)
- Estas células residen en tejidos linfoides 2°
- Tienen la capacidad de circular en sangre y linfa
- Tienen alta capacidad de proliferación, rápida reactivación
Células T de memoria efectora (TEM)
- Son las células que residen en tejidos periféricos y están listas para responder rápidamente a una reinfección.
- Migra a sitios de infección
- Respuesta rápida pero menor capacidad de proliferación comparado con las TCM.
- Es la que está más cerca del antígeno
Células T efectoras (TEFF)
Las células de memoria efectora finalmente se diferencian en células T efectoras completamente funcionales, (perdiendo el potencial de CM) que realizan las funciones inmunitarias, como eliminar patógenos.
Células T de memoria residente (TRM)
- Estas células pueden surgir de varios precursores.
- Residen de forma permanente en tejidos periféricos, donde mantienen la vigilancia inmunológica local sin recircular por el torrente sanguíneo.
- Función de respuesta inmediata en el sitio de infección
