Desarrollo, maduración y activación LB

Question 1

Fase 1: Desarrollo Temprano de Linfocitos B (Desarrollo)
Eventos clave (3)

Answer 1

1- Compromiso al linaje B: Las células madre hematopoyéticas (HSC) se comprometen a convertirse en linfocitos B (de HSC a Pro-B).
2- Reordenamiento de la Cadena Pesada (de Pro-B a Pre-B)
3- Expansión Clonal y Reordenamiento de la Cadena Ligera: Las células Pre-B sufren una expansión clonal y reordenamiento de la cadena ligera, dando lugar a células B inmaduras.

Question 2

Fase 2: Eventos de Selección y Maduración en el Bazo (Maduración)

Answer 2

1- Selección Negativa en la MO: Las células B inmaduras son sometidas a selección negativa para eliminar aquellas que reaccionan contra antígenos propios.
2- Maduración en el Bazo: Los LB inmaduros migran al bazo donde continúan su maduración (transición de T1 a T2).
3- Diferenciación en Subtipos de Células B: Las células B maduras se diferencian en subtipos funcionales (B-2, MZB y B-1).

Question 3

Compromiso al Linaje B (de HSC a Pro-B), brevemente cómo llega de HSC hasta pro-B

Answer 3

Las HSC se diferencian en progenitores linfoides comunes (CLP), luego en células pre-Pro-B y finalmente en células Pro-B.

Question 4

Las HSC reciben señales de ________en cercanía a los osteoblastos en la médula ósea.

Answer 4

c-kit y SCF (factor de células madre)

Question 5

Las células pre-Pro-B migran hacia las células estromales que expresan ______

Answer 5

CXCL12, lo cual es fundamental para su desarrollo.
-> quimiocina hace que la cx migre

Question 6

Estos FT son esenciales para guiar el compromiso de las células hacia el linaje B.

Answer 6

Los factores Ikaros, PU.1 y E2A

Question 7

Reordenamiento del gen de la cadena pesada (IgH):

Answer 7

1- Ocurre la recombinación V(D)J en la etapa Pro-B para formar una cadena pesada funcional.
2- La cadena pesada μ se expresa y se forma el pre-BCR
3- El crecimiento y proliferación de las células Pre-B grandes dependen de la IL-7
-> estas cel (3) experimentan una expansión clonal, es decir, proliferan rápidamente tras la formación del pre-BCR.

Question 8

La transición de cel Pro-B a Pre-B grande depende de ____________

Answer 8

IL-7, una interleucina esencial para la expansión de estas células inmaduras.

Question 9

El desarrollo de las células B está influenciado por factores producidos por el microentorno de la médula ósea, como:

Answer 9

• Células estromales que producen CXCL12 y otras moléculas.
• Señalización mediada por IL-7

Question 10

Una vez se da la proliferación de células Pre-B grandes ¿Qué ocurre?

Answer 10

Ocurre el reordenamiento del gen que codifica para la cadena ligera (IgL), lo que permite la diferenciación de las células Pre-B grandes en Pre-B pequeñas.
-> recombinación VJ

Question 11

Una vez que se reordena y expresa la cadena ligera, se forma el _________

Answer 11

BCR completo, compuesto por la cadena pesada y la ligera. Este evento marca la transición hacia una célula B inmadura. y está lista para someterse a procesos de selección, asegurando que sea funcional y tolerante a los propios Ag´s

Question 12

La principal característica de las células B inmaduras es _________

Answer 12

la expresión de IgM en su superficie, que les permite interactuar con antígenos.

Question 13

Selección negativa en MO (eliminación clonal)
LB
¿Cómo se da y que asegura este proceso?

Answer 13

• Las células B que reaccionan de manera fuerte con antígenos propios son eliminadas mediante apoptosis
• Este proceso asegura que no se desarrollen LB autorreactivos que podrían atacar al propio organismo.

Question 14

A qué se refiere la anergia

Answer 14

• Si las células B reaccionan de manera moderada con antígenos propios, no son eliminadas inmediatamente
• Sufren un proceso llamado anergia, donde sufren una inactivación funcional pero no mueren. (como si fuera Treg)

Question 15

Tolerancia central

Answer 15

• Un mecanismo en el que las células B autorreactivas son eliminadas o inactivadas dentro de la MO (por eso central, en órgano 1°)
• Asegurando que las células B que maduran y salen de la MO no ataquen tejidos propios.

Question 16

Células de Transición T1 caract.

Answer 16

• Las células T1 tienen una alta expresión de IgM en su superficie. (1ro que se produce)
  Poseen una capacidad limitada para responder a Ag´s debido a la baja expresión de moléculas coestimuladoras, como CD19.
• Ocurre un “double check” ahora en el bazo dónde estas cel experimentan una selección negativa, lo cual forma parte de la tolerancia periférica*

Question 17

Células de Transición T2 caract y supervivencia

Answer 17

• Expresan tanto IgM como IgD, lo que refleja un mayor nivel de maduración en comparación con las células T1.
• La supervivencia de las células T2 está fuertemente influenciada por la señalización a través del receptor BAFF

Question 18

Diferenciación de cel T2

Answer 18

• Las células T2 pueden diferenciarse en células B-2 maduras, que son células B convencionales.
• También pueden diferenciarse en células B de la zona marginal (MZB), que residen en la zona marginal del bazo y son especializadas en respuestas rápidas a ciertos tipos de antígenos.

Question 19

Las células B inmaduras que emigran de la médula ósea a través del flujo sanguíneo llegan al ________

Answer 19

bazo, donde completan su maduración a través de las etapas T1 y T2.

Question 20

Células B-2 (convencionales) caract.

Answer 20

• Se originan en la MO y completan su maduración en el bazo.
• Estas células circulan en la sangre y se localizan en órganos linfoides secundarios (como los folículos).
• Responsables de la producción de Ac específicos

Question 21

Células de la zona marginal (MZB) caract

Answer 21

• Es una subpoblación especializada de células B-2 maduras que se diferencian en el bazo.
• Estas células responden a Ag´s polisacáridos y no requieren la ayuda de LT para iniciar una respuesta inmunitaria.

Question 22

Vías de Activación:
Dependiente de células T (TD)

Answer 22

• En esta vía, la activación de los linfocitos B ocurre con la ayuda de las células T colaboradoras (Th).
• Involucra la interacción entre el receptor CD40 de las cél B y su ligando CD40L en las cél T

Question 23

Vías de Activación:
Independiente de células T (TI-1):

Answer 23

• TI-1: Los LB se activan mediante antígenos lipopolisacáridos (LPS) (osea bacterianos), involucra la participación de TLRs.
• La activación TI-1 lleva a la producción de anticuerpos IgM, los cuales tienen una baja afinidad, pero una alta capacidad de neutralización inmediata, actuando como una primera línea de defensa rápida.

Question 24

Vías de Activación:
Independiente de células T (TI-2):

Answer 24

• TI-2: Los LB son activados por antígenos con epítopos repetitivos, como los polisacáridos de las cápsulas bacterianas.
• Participa la proteína C3d del complemento, que facilita la activación de los LB mediante la interacción con el receptor CD21 en la superficie de la célula B.
• Al igual que en TI-1, la activación TI-2 también conduce a la producción de anticuerpos IgM de baja afinidad pero altamente eficaces en la neutralización rápida de patógenos.

Question 25

Proceso de activación dependiente de células T (TD) en los linfocitos B

Answer 25

1- Reconocimiento del Ag por el BCR en células B-2
2- Una vez que el BCR se une al Ag, el LB lo internaliza, lo procesa, y lo presenta en su superficie unido al MHC II
-> permitiendo que la célula B interactúe con las cél Th, que reconocen el Ag presentado.
3- Migración de la célula B hacia la región de la célula T en el bazo (en PALS) , donde ocurre la interacción con linfocitos Th
4- Sinapsis con células T helper

Question 26

Sinapsis con células T helper y el LB

Answer 26

• Las células T helper (en especial las células T foliculares helper, Tfh) establecen una sinapsis inmunológica con la célula B.
• La señalización a través de CD40/CD40L es crucial en esta sinapsis, junto con la liberación de citocinas como IL-21 e IL-4 por las células Tfh.
• Estas señales promueven la proliferación y diferenciación de las células B en cél plasmáticas productoras de Ac´s y en cél de memoria.

Question 27

La interacción entre los linfocitos B (LB) y las células T helper (LTh) proporciona _____

Answer 27

quimiocinas que facilitan la migración de los linfocitos B al folículo linfoide.

Question 28

¿Cómo se da la transformación del folículo?

Answer 28

• El folículo primario se transforma en un folículo secundario cuando los linfocitos B activados ingresan y comienzan a proliferar.
• Este folículo secundario contiene un centro germinal

Question 29

El folículo secundario contiene un centro germinal, que es un microambiente especializado donde ocurren 3 procesos:

Answer 29

1- Proliferación de los linfocitos B.
2- Hipermutación somática (SHM), un proceso que aumenta la afinidad del receptor de células B (BCR) por su Ag.
3- Cambio de clase de anticuerpos (CSR), lo que permite a las células B cambiar la clase de inmunoglobulina que producen (de IgM a otras clases como IgG).

Question 30

Zonas del centro germinal

Answer 30

1- Zona Oscura (DZ): En esta zona, los centroblastos (LB en proliferación) se dividen rápidamente.
- Los LB en esta fase experimentan SHM
2- Zona clara (LZ): Aquí, los centrocitos (LB que han dejado de proliferar) interactúan con células Tfh y con FDC.
- Aquí se lleva a cabo el proceso de selección de los linfocitos B

Question 31

Proceso dentro del centro germinal brevemente

Answer 31

1- Los LB ingresan a la zona oscura (DZ) como centroblastos, donde proliferan y sufren hipermutación somática.
2- Después, los LB migran a la zona clara (LZ) como centrocitos, donde interactúan con células Tfh y FDC para ser seleccionados en función de su afinidad por el antígeno.

Question 32

Los centrocitos en la zona clara son seleccionados según su capacidad para_______

Answer 32

reconocer eficazmente el antígeno presentado por las células dendríticas foliculares, lo que conduce a su supervivencia y diferenciación.

Question 33

La hipermutación somática (SHM) qué es?

Answer 33

• Es la generación de anticuerpos de alta afinidad en la zona oscura y en la región variable (CDR) mediante la introducción de mutaciones (mediante AID) en los genes que codifican las Ig
• Permitiendo que los LB seleccionen y produzcan Ac´s con una afinidad mejorada por el antígeno

Question 34

Enzima AID (citidina desaminasa inducida por activación) función

Answer 34

• Induce mutaciones en el ADN de los genes de Ig al desaminar citosinas en el ADN convirtiéndolas en uracilos.
• Esto provoca que el ADN se repare de manera errónea, introduciendo mutaciones puntuales que alteran la secuencia de los Ac´s
• Esta enzima sólo cuando LB se activa por LT

Question 35

Proceso de SHM

Answer 35

1- Ocurre en los centroblastos que proliferan en la Zona Oscura (DZ) del centro germinal.
2- Donde AID desamina C en los genes de las Ig, convirtiéndolas en U, provocando que el ADN se repare de manera errónea, introduciendo mutaciones puntuales.
3- Selección en la LZ: Los centrocitos que sobreviven a la hipermutación son seleccionados en la Zona Clara
4- Donde las mutaciones que aumentan la afinidad del BCR para el Ag son favorecidas (por interacción con LT y FDC)
5- Las células que no logran una alta afinidad son eliminadas

Question 36

Cambio de Clase de Anticuerpos (CSR) importancia

Answer 36

• Permite a las células B cambiar el isotipo de anticuerpo que producen (por ejemplo, de IgM a IgG, IgA o IgE) sin alterar la especificidad del anticuerpo por el antígeno.
• Crucial para adaptar la respuesta inmunológica a diferentes tipos de patógenos

Question 37

Es fundamental para iniciar el proceso de CSR.

Answer 37

• La interacción entre CD40 en la célula B y CD40L en las células T helper foliculares (Tfh)
• Además, se liberan citocinas específicas que determinan el tipo de anticuerpo que se producirá:
  Ej: TGF-β favorece la producción de IgA.
  Otras citocinas influyen en la producción de diferentes isotipos como IgG o IgE.

Question 38

Proceso del Cambio de Clase de Anticuerpos (CSR)

Pasos

Answer 38

1- AID: Enzima clave que convierte citosinas en uracilos en regiones “switch” (S) del ADN.
2- El ADN es reparado mediante el mecanismo de unión de extremos no homólogos (NHEJ).
-> Durante este proceso, se forman rupturas en las regiones “switch”, lo que permite que los extremos del ADN se unan, eliminando las secuencias intermedias y posibilitando el cambio de isotipo en el anticuerpo. (IgD SIN región S)

Question 39

caract de cel plasmáticas de vida corta (3)

y dónde se encuentran

Answer 39

• Se generan rápidamente después de la activación de los LB (estas cel no van a pasar por centro germinal, no hay SHM)
• Producen principalmente anticuerpos IgM en la fase temprana de la respuesta inmune.
• Estas células se encuentran localizadas en tejidos periféricos, como la médula de los ganglios linfáticos

Question 40

caract de cel plasmáticas de vida larga (3)

Answer 40

• Se desarrollan en centros germinales y migran a la médula ósea. (aquí si hay SHM y CSR)
• Secretan anticuerpos de alta afinidad (IgG, IgA, IgE) por periodos prolongados.
• Cruciales para la inmunidad a largo plazo, permanecen activas durante meses o años.

Question 41

Células B de memoria, dos rutas de generación

Answer 41

• Antes del Centro Germinal:
  Las células B de memoria pueden generarse tempranamente en la respuesta inmune, antes de ingresar al centro germinal con menor afinidad por el antígeno y producen principalmente anticuerpos IgM.
• En el Centro Germinal:
  Las células B de memoria que se generan en los centros germinales han pasado por un proceso de selección en la zona clara.
  Estas células tienen alta afinidad por el antígeno, y han experimentado un cambio de clase en los anticuerpos que producen (por ejemplo, IgG, IgA, etc.)

Question 42

Las células B de memoria están diseñadas para

Answer 42

responder rápidamente en exposiciones secundarias al mismo antígeno, proporcionando una protección más eficiente y acelerada

Question 43

A diferencia de las células plasmáticas, las células B de memoria no ______

Answer 43

secretan anticuerpos de forma continua.
En lugar de ello, se reactivan en presencia del antígeno, lo que les permite participar en respuestas inmunitarias secundarias más rápidas y efectivas.