Terapia anti retroviral (TARV) Flashcards
Características del virus VIH
- Virus RNA monocatenario que tiene transcriptasa inversa –> retrovirus (retroviridae)
- Virus ataca células que tengan CD4 –> ej: linfocitos CD4+ y células dendríticas
Factores de riesgo para contraer VIH
- Carga viral alta –> vía sexual es la más alta –> más probabilidades de contagio
- Portar otras ITS –> indica conductas de riesgo
- Embarazo –> sexo receptivo
- Sexo anal
- Uso de progestagenos inyectables como MAC –> disminuyen el uso de métodos de barrera
- Conductas de riesgo –> múltiples parejas sexuales, uso de drogas IV, no usar preservativo
- Circuncisión –> hay MENOS riesgo
Cuáles son la formas más probables de contagiarse VIH?
Actividad sexual sin método de barrera, sexo anal y transfusiones sanguíneos
Estrategias para prevenir infección por VIH
- Terapia antiretroviral
- Circuncisión
- Profilaxis pre exposicion y post exposición
A que género de retroviridae pertenece el VIH? Cuales son las características de este género?
Pertenece al género lentivirus. Características:
- Pueden regular su propia expresión vía factores proteicos regulados por el virus
- Provocan infecciones crónicas con periodos de latencia
- Se asocian a realización viral persistente
Por qué el VIH puede generar compromiso del SNC?
Porque las microglias expresan proteínas CD4, por lo que el SNC es un reservorio
Cómo se llama la infección crónica por VIH en el SNC?
Encefalopatía por VIH –> progresa a demencia por VIH
Cómo ingresa el virus a la célula?
La proteína Gp120 (satélite) de la cápside viral se fusiona con la proteína CD4 de la superficie de la célula blanco –> la fusión activa la segunda señal inmunologica –> fusión de Gp41 a través de un correceptor: CCR5 y CXCR4
Qué ocurre cuando el VIH logra entrar a la célula blanco?
Primero se descompacta –> sale el ARN. monohebra junto a la transcriptasa reversa –> se convierte en ADN de doble hebra –> enzima integrasa lo integra al ADN de la célula huésped –> se comienza a transcribir el ADN viral y se forman los nuevos viriones gracias a la enzima proteasa –> viriones nuevos se recubren de la mb celular del huésped, formándose el virion maduro (con Gp120 y Gp41)
Qué pasa durante una infección por VIH sin TTO?
- 3 a 6 semanas post infección: peak de carga en fase aguda –> hay una caída de aprox 50% de los CD4 en sangre y además una caida de los CD4 en el sistema MALT del sistema digestivo.
- Durante los años va subiendo la carga viral
- Año 5 a 7 –> px entra en etapa SIDA –> empiezan manifestaciones generadas x inmunodeficiencia
Mientras más tarde se empieza el TTO, que ocurre?
- Mayor repercusión sobre el sistema inmunológico
- Mayor probabilidad de tener fracaso al TTO –> esto porque el virus genera proteínas resistentes que hacen que difiera su secuencia
Cómo es la recuperación de CD4 después de comenzar TTO?
- En sangre –> es lenta, pero se logra
- En el tracto digestivo –> NUNCA se recuperan
Cuales son las 2 primeras etapas de la infección por VIH?
- Fase eclipse
- Fase de infección aguda
Qué es la fase eclipse?
Ocurre inmediatamente después de la exposición. Dura 7 a 21 días.
El virus se replica en la mucosa y submucosa, y drena hacia el tejido linforreticular –> virus NO es detectado en plasma
**En esta fase el test de dx saldrá negativo
Qué es la fase de infección aguda?
Periodo de viremia más elevada, donde el px está más infectante y por ende hay mayor facilidad para diseminar la infección.
Qué se encuentra?
- Alta carga viral
- Bajo recuento de CD4
- Ausencia de anticuerpos específicos para VIH-1
- Pérdida irreversible de linfocitos CD4 desde el GALT
Qué pasa con los niveles de CD4 y CD8 al infectarse una persona?
- Inicialmente –> disminuye el total de linfocitos CD4 y CD8
- 1 semana después –> empiezan a aumentar ambos, pero aumenta más CD8 –> esto genera sobrerreación
- Post inicio de terapia –> caída de los CD8 y recuperación de los CD4
Cómo se diagnostica el VIH?
- Test de Screening (ELISA) –> detección de anticuerpos IgG e IgM x inmunofluorescencia
**Requiere confirmación con IFI, LIA, WB, RIPA - Detección del antígeno viral –> PCR
En qué día comienza a salir positivo para VIH el test de ELISA?
Aprox a los 10 - 14 días
Cuando el px recibe la notificación de infección por VIH?
Con un ELISA positiva + pruebas de ISP positivas + PCR positivo
Problemas que surgen en el TTO del VIH
- Difícil acceso en algunos paises
- Tiempo de diagnostico
- Adherencia a TTO crónico
- Disponibilidad de seguimiento adecuado –> se afecto por ej con el covid
- Disponibilidad de terapia de 2° y 3° línea en caso de que falle la primera
- Aparicion de resistencia y fracaso virológico
Cuales son las familias de drogas anti retrovirales?
- Inhibidores de nucleósido de transcriptasa
- Inhibidores alostéricos de la transcriptasa reversa
- Inhibidores de proteasa
- Inhibidores de integrasa
- Inhibidores de fusión
Mecanismo de acción de los inhibidores nucleósidos de transcriptasa
Son análogos de nucleosidos, por lo que se insertan en la cadena de ADN que se está elongando –> se insertan y no dejan espacio para que se forme el próximo enlance –> por ende, se termina la hebra –> se impide la replicación del virus
Cuales son los inhibidores nucleosidos de transcriptasa?
- Zidovudina
- Didanosido
- Estavudina
- Zilcitabina
- Kivexa: Abacavir y lamivudina
- Truvada: tenofir disoproxil + emtricitabina
**Los primeros 4 están retirados del mercado x efectos adversos
Cómo es la vida media intracelular de los inhibidores nucleósidos de transcriptasa?
Larga (el Truvada alcanza las 50 horas)
Qué afecta la absorción del tenofovir?
Se afecta con la comida –> se debe administrar en la noche, después de la cena.
ADME inhibidores nucleósidos de transcriptasa?
- Metabolismo –> los fcos nuevos tienen muy poco metabolismo hepático respecto a los antiguos
- Eliminación –> todos tienen renal, menos el Abacavir, que sufre reacciones de biotransfornación de fase 1 y 2
Cómo se activan los inhibidores nucleósidos de transcriptasa intracelularmente? Cual es la particularidad del tenofovir?
Se activan mediante fosforilaciones consecutivas al interior de la célula, y terminan siendo trifosfatos.
Tenofovir –> también se activa con fosforilaciones, pero termina siendo un bifosfato en vez de trifosfato
Formulaciones disponibles de inhibidos nucleósidos de transcriptasa
- Abacavir/Lamivudina (Kivexa)
- Tenofovir disoproxil/Emtricitabina (Truvada)
- Tenofovir alafenamida/Emtricitabina (Descovy)
Características de Abacavir/Lamivudina (Kivexa)
- Usado como TTO de primera línea
- En px que lo vayan a usar se les debe realizar screening de polimorfismo HLA*B5701 –> si es positivo no se puede usar abacavir por riesgo de efecto adverso grave y mortal
- RAMs –> elevación de enzimas hepáticas y falla hepática por el Abacavir y nefritis intersticial por Lamivudina
Características de Tenofovir disoproxil / Emtricitabina (Truvada)
- Usado para profilaxis pre - exposición
- RAMs –> se asocia a enfermedad ósea y renal
Características de Tenofovir alafenamida / Emtricitabina (Descovy)
- Tolerancia similar al Truvada, pero con mejores propiedades PK/PD –> tiene mayor vida media
- No se asocia a enfermedad ósea ni renal
Mecanismo de acción de los inhibidores TR no nucleósidos
Son inhibidores alostéricos
Cuales son los inhibidores TR no nucleósidos?
- Efavirenz
- Nevirapina
- Etravirina
- Delavirina
- Rilpivirina
- Doravirina
**Los últimos dos son los más utilizados hoy en día
ADME inhibidores TR no nucleósidos
- Buena BD por VO
- Vm largas –> se pueden administrar 1 vez al día
- Baja excreción renal
- Mucha biotransformación hepática –> metabolizados por enzimas del citocromo
Qué particularidad tiene el Efavirenz en relación a su metabolismo?
Son inhibidores del mismo citocromo que las metaboliza –> esto genera mayor tasa de reacciones adversas hepáticas
RAMS Efavirenz
Efectos neuropsiquiátricos:
- Sueños vividos
- Terrores nocturnos
- Descompensación de patologías de la esfera mental
Cuales son los inhibidores de proteasa?
- Saquinavir
- Indinavir
- Ritonavir
- Fosamprenavir
- Amprenavir
- Lopinavir
Cuales la gracia de los inhibidores de proteasa?
Que disminuyen muy rápido la carga viral de los pacientes
Cual es la reacción adversa del Indinavir?
Anemia muy profunda y diarrea
Por qué el Ritonavir se sacó del mercado?
Porque resultó ser muy tóxico
Cual es la gracia de usar Liponavir/Ritonavir?
La gracia era ocupar un inhibidor de proteasa a dosis “full” y hacer un boost, es decir, potenciar el efecto del Lopinavir con Ritonavir
ADME inhibidores de proteasa
- Metabolizados por la CYP3A4, y también la inhiben
- Alto metabolismo hepático
- Baja excreción renal
RAMs de los inhibidores de proteasa
- Ictericicia –> hiperbilirrubinemia directa
- Elevación de enzimas hepáticas
- Colestasis
Mecanismo de acción inhibidores de fusión
Evitan la fusión entre la proteína Gp12o y el receptor CD4, de modo que se impide la sinopsis inmunológica y por ende la entrada del virus a la célula
Cuales son los fcos inhibidores de fusión? Cual es su problema?
- Maraviroc
- Enfuvirtide
Su problema es que son muy caros
Mecanismo de acción inhibidores de integrasa
Impiden que el DNA viral se integre en el DNA de la célula huésped
Cómo es la tolerancia de los inhibidores de integrasa?
Muy buena –> casi no hay RAMs
Cuales son los inhibidores de integrasa?
- Raltegravir
- Dolutegravir
- Tivicay –> se toma 1 vez al día
Cuales son las formulaciones de antiretrovirales de 1 sola toma?
- Triumeq: Abacavir/Lamivudina/Dolutegravir
- Genvoya: Tenofovir alafenamida/Emtricitabina/Elvitegravir/Cobicistat
- Biktarvy: es Descovy + Bictegravir (un booster)
- Cabenuva: Cabotegravir/Rilpivirina inyectable
Cuales son los boosters disponibles para la terapia antiretroviral?
- Ritonavir y Cobicistat: usados habitualmente para mejorar el perfil PK/PD de algunos an/-retrovirales.
- Ritonavir: combinado con Atazanavir/Darunavir (inhibidores de proteasa) para hacer el booster
- Cobicistat: combinado con Darunavir/Elvitegravir
**todos son represores de CYP3A4
Cual es el objetivo de los boosters?
Disminuir las veces que el px tenga que tomar el fármaco
Cuándo está indicado el inicio de la TARV?
Está recomendada para TODOS los px, independiente del nivel de CD4 y del nivel de carga viral
En qué situaciones es urgente que se inicie TARV?
- embarazo
- SIDA
- infecciones oportunistas
- recuento CD4 mayor a 200
- nefropatía por VIH
- confección con hepatitis B y C
- infeccion aguda temprana
Cómo es el esquema inicial de primera línea para un px con VIH?
2 inhibidores nucleósidos de transcriptasa (truvada o descovy) + un inhibidor de integrasa (Raltegravir, Bictegravir, Elvitegravir/Cobicistat o
Dolutegravir)
Qué fármacos antiretrovirales NO se pueden usar en embarazadas?
Dolutegravir y Tenofovir
Con cual fco antiretroviral se hace la profilaxis de transcripción vertical?
Zidovudina o Neviparina
Profilaxis pre exposición, qué se usa y cuando?
Se usa tenofovir disoproxil + emtricitabina, al menos 72 horas antes de un acto sexual de riesgo
Profilaxis post exposición, qué se usa y cuando?
Se usa Truvada (tenofovir disoproxil + emtricitabina) + Raltegravir o Dauranvir/Cobicistat por 28 días
Qué demuestran los estudios PARTNER 1 Y PARTNER 2?
Que indefectible es poco transmisible
Qué comorbilidades hay que tener en cuenta al iniciar TARV? por qué?
- Alto riesgo CV y dislipidemias –> evitar inhibidores no nucleósidos y proteasas
- Px con enfermedad ósea –> OJO con tenofovir
- Patologías psiquiátricas –> ojo con efavirenz
Qué antirretroviral NUNCA se puede usar en un px con carga viral alta?
Rilpivirina
RAMs inhibidores nucleósidos de transcriptasa
- Zivoduvina y estavudina –> esteatosis hepática y lipodistrofia, anemia y efectos GI.
- Estavudina –> pancreatitis y neurópata periférica
- Tenofovir –> toxicidad renal y ósea
- Abacavir –> aumenta riesgo de IAM
Con qué fármacos hay interacción con el Atazanavir? por que?
- Inhibidores de bomba de protones. antiácidos, antihistamínicos –> porque la hipoclorhidria disminuye la absorción del atazanavir
Los inhibidores de integrasa tienen RAMs?
No, son super poco tóxicos
¿Por qué hay tanto riesgo de interacciones farmacociné/cas con los anti retrovirales?
Porque muchos antiretrovirales son metabolizados o son represores/inductores del sistema de citocromos y son
eliminados por glicoproteína-P, principalmente los inhibidores de integrasa.
Qué fcos antiretrovirales se afectan por baja acidez gástrica?
Atazanavir, Rilpivirina: Evitar uso junto a inhibidores de bomba de protones (IBPs).
→ Idealmente diferir la administración por lo menos en 2 horas.
Qué fcos antiretrovirales se afectan por la quelación?
Dolutegravir, Elvitegravir y Raltegravir. Todos se afectan por el uso de magnesio o de sales de calcio en la
dieta.
Qué fcos antiretrovirales se afectan por la alimentación?
Favorece la absorción de Atazanavir, Tenofovir y Darunavir. Por eso se recomienda que se tomen
después de la comida.
Interacciones medicamentosas de TARV
- Fenitoíns y bictegravir
- Omperazol y darunavir
- Omperazol y atazanavir
Cuando se considera que un px desarrolla resistencia a TARV?
Cuando hay reaparición del virus en cargas virales con/sin reducción de LTCD4, en un paciente que estaba con carga viral
indetectable –> reaparición del riesgo de infecciones oportunistas.
Por qué se puede generar resistencia a TARV?
- Mala adherencia
- Potencia insuficiente del esquema
- Infeccion o reinfeccion por virus resistentes
Qué es el sindrome de reconstitución inmune?
- Es la respuesta inflamatoria exagerada asociada al inicio de TARV
- Se asocia a la reconstitución del sistema inmune Poor aumento de LTCD4
- Ocurre en las primeras semanas - meses de TARV
- Suele ocurrir cuando los px presentan infecciones oportunistas latentes que causan daño debido a respuesta inflamatoria
- Puede ser mortal
- NO se debe suspender TARV
- TTO: corticoides
