Antimicobacterias Flashcards
Cuales son los antimicobacterias?
- Pirazinamida
- Metambutol
- Rifampicina
- Izoniazida
Pared celular de las micobacterias
- Es distinta a la de las bacterias gram positivas o negativas.
- Está formada en un 60% por una red de ácido graso envueltos por ácido micólico, el cual está formado por cadenas de hidrocarburos muy largas.
- La pared es muy impenetrable para sustancias polares oe lectrofílicas
Qué condiciones tiene que tener si o si una droga para que logre pasar la pared de las micobacterias?
- Que tenga un buen gradiente de concentración
- Que sea lipofílica
- Que no se inactiven con el medio ácido
Barreras naturales de las micobacterias a la acción de ATB
- Pared celular especial
- Bombas de eflujo
- Localización intracelular en el huésped y secreción de H+ para acidificar el medio y así inactiva ATBs
Mecanismos de acción de Anti - TBC
- Interferir con la síntesis de ácido micólico
- Bloquear la síntesis de peptidoglicanos
- Inhibir la síntesis de la pared celular
- Interferir con la síntesis proteica
- Inducir daño oxidativo
Cual es la bacteria más común en generar TBC?
M. tuberculosis, un bacilo aerobio estricto (entra al cuerpo por lugares con O2)
De qué depende la sensibilidad a fármacos de M. tuberculosis?
Depende de en qué fase está la colonia según su entorno y actividad metabólica.
Las fases son:
1. Metabólicamente activas –> sensibles
2. Inhibición ácida –> disminuye un poco su actividad metabólica, por lo que dejan de ser tan sensibles pero aun lo son un poco
3. Multiplicación esporádica –> bacilo ya no está metabólicamente activo por lo que no se ve afectada ante alteraciones en sus procesos metabólicos
4. Durmientes pero con viabilidad conservada –> por ej: complejo de Gohn en granuloma
Esquema de primera línea para el manejo de TBC (casos nuevos)
Fase diaria: dura 10 semanas (50 dosis)
- Isoniazida 300 + rifampicina 600 + pirazinamida 1500 + etambutol 800
Fase trisemanal: dura 16 semanas (48 dosis)
- Isoniazida 600 + rifampicina 600
Metabolismo de la isoniazida
Actúa como prodroga
1. Primera reacción: reacción de N acetilación por la enzima NAT2 –> prodroga a N-acetil isoniazida (FASE 2)
2. Segunda reacción: prodroga pasa a hidrazina o acetil hidrazina mediante enzimas amidasas (FASE 1)
Cual es el principal metabolito de la isoniazida? Cómo se elimina?
N - acetil isoniazida
Se elimina por vía renal
Qué es lo importante de la enzima NAT2?
que es una enzima polimórfica, de donde nace el concepto acetilador lento o rápido.
Cómo se activa la isoniazida dentro del huesped?
Mediante la enzima Enoil - acil reductasa se transforma en un radical, que es la droga activa –> nicotinoyl radical
Qué es el nicotinoyl radical y con qué reacciona?
Es la droga activa del isoniazida.
Reacciona con NAD o NADP, formando:
1. Nicotinoyl NAD –> inhibe a la InhA y la KasA, las cuales participan en el metabolismo del ácido micólico. El efecto es inhibir la síntesis de la pared celular.
2. Nicotinoyl NADP –> inhibe a la dehidrofolato reductasa, por lo que se interfiere el flujo del ácido fólico. El efecto es interferir en la síntesis de ADN
ADME isoniazida
- Absorción: 100%
- Excreción: 75 a 95% se elimina vía oral en fome de acetilisoniazida y ácido isonicotínico
- Distribución: es buena cuando se administra por VO
Qué pasa con el metabolismo de la isoniazida cuando un paciente es acetilador lento?
En estos px su NAT2 funciona más lento –> genera que la hidralazina se metabolize por la enzima CYP2E1 –> se generan metabolitos tóxicos –> toxicidad hepática
Qué pasa con el metabolismo de la isoniazida cuando un paciente es acetilador rápido?
Se activa bien NAT2 –> todas las hidralazinas terminan en diacetil - hidralazina, la cual no tiene efectos tóxicos
Que poblaciones tienden a tener acetiladores rápidos?
Asiáticos (japoneses, esquimales, etc)
Que poblaciones tienden a tener acetiladores lentos?
Escandinavos, judíos, y norte africanos como turcos o árabes
RAMs isoniazida
- Hepatotoxicidad –> hay aumento de GOT y GPT al inicio del TTO pero después se normalizan
- Hepatitis –> ocurre entre las 4 y 8 semanas del TTO
- Falla hepática –> a mayor edad aumenta el riesgo
- Neuropatía periférica sensitiva –> pq algunos derivados de la isoniazida bloquean el ciclo de la vit B6 –> disminuye el piridoxal fosfato
- Neurológicas –> neuritis óptica, convulsiones, ataxia, encefalopatía
- Psiquiátricos –> euforia, alteraciones de memoria, psicosis
- Lupus like, alteraciones hematológicas, artritis, poliserositis
- Otros: sequedad bucal, dispepsia, metHB
Cual es la RAM más común de la isoniazida?
Neuropatía periférica –> por esto hay que suplementar con vit B6 a todo px en TTO con isoniazida
Qué se les debe dar a los px en TTO con isoniazida para evitar las RAMs neurológicas?
Pregablina para aumentar el tono GABA
¿Porque? –> pq hidrazinas inhiben el ciclo de la piridoxina, la cual al fosforilarse actúa como cofactor en la reacción de formación de GABA
Cuanto es la dosis necesaria para generar una sobredosis de isoniazida? Qué efectos clínicos tiene la sobredosis?
más a 1,5 g –> 5 comprimidos de 500 mg de isoniazida (es super poco)
Clínica:
- Convulsiones refractaria a fenitoína y barbitúricos
- Acidosis metabólica refractaria (x desacople de la CTE)
- Coma
Espectro de acción rifampicina
- TBC
- Gram negativos y gram positivos
- S. aureus coagulasas negativos
- Meningococo
- H. influenzae
En que caso la rifampicina se usa como profiláctico?
En personas que hayan tenido contacto con un px que haya tenido sepsis por meningococo
Mecanismo de acción rifampicina
Se une a la subunidad beta de la RNA polimerasa B
Cómo entra la rifampicina al bacilo? con qué velocidad lo hace y por qué?
Entra por gradiente de concentración, y lo hace de manera muy rápida porque la rifampicina es un fco MUY lipofílico, por lo que no le cuesta nada entrar
La rifampicina tiene éxito en monoterapia?
No mucho; lo ideal es darla combinada con otro FCO
ADME rifampicina
- Absorción: se afecta con la comida, por lo que se debe dar en ayuno
- Distribución: penetran bien en pericardio y SNC
- Partición intra/extracelular: 5 –> indica que se concentra bien en tejidos
- Unión a proteínas: 85%
- Eliminación: biliar y fecal
- Metabolismo: enzimas B-esterasa microsomal y colina esteraras (enzimas tipo 1) –> son autoinductores
De que enzima es muy inductor la rifampicina?
CYP3A
Usos terapéuticos de rifampicina
- TBC
- Profilaxis de enfermedad por meningococo y H. influenzae
- Osteomelitis o endocarditis cuando se combina con beta lactámico o vancomicina
- Erradicación de portadores nasales de S. aureus
Dosis de rifampicina para TBC
600 mg 1 vez al día
Mecanismo de acción de pirazinamida
- Entra por difusión pasiva, y una vez dentro laPzasa lo transforma en ácido pirazinoico, el cual genera:
- Altera la síntesis de Acetil CoA y ácido pentoténico al inhibir a la aspartato descarboxilasa
- Desacopla producción de energia
- Acidifcia el citoplasma
- Genera disrupción de la membrana
- Inhibe a la prot ribosomal S1 –> genera accumulation de fragmentos de prots anormales –> toxicidad para la micobacteria
RECORDAR QUE SON BACTERIOSTÁTICOS
ADME pirazinamida
- Se concentra bien en epitelio respiratorio
- BD por VO: 90%
- PK: AUC/CIM
- Eliminación: vía renal –> requiere ajuste en ERC y dosis post diálisis
- Metabolismo: desanimación + hidroxilación
Se puede usar pirazinamida en embarazo?
NO
Efectos adversos pirazinamida
- Alteración de pruebas hepáticas
- Ictericia
- Crisis de gota (pq altera la eliminación del ac úrico)
Mecanismo de acción etambutol
Inhibe la arabinosil transferasa III –> altera la formación de arabinogalactanos –> impide formación de la pared celular
Mutaciones de la micobacteria frente a etambutol
Hay mutaciones en el codon 306 del gen embAB –> genera aumento de las bombas de eflujo
ADME etambutol
- BD 80%
- Unión a proteínas baja
- Eliminación renal (requiere ajuste en ERC)
RAMs etambutol
- Neuritis óptica
- Rash
- FAM
Qué se debe monitorear en un px en TTO para TBC?
Aparicion de neuritis óptica, neuropatía periférica y alteración en el perfil hepático
