Système nerveux II Examen II Flashcards
Comment sont aussi appelés les ganglions de la base?
Ganglions de la base OU noyaux gris centraux OU système extra-pyramidal
Décrit le système moteur?
- Celui qui nous permet de bouger
- Voie efférente (achemine la commande de bouger du cerveau –> vers la moelle épinière –> vers les neurones moteurs) : voie corticospinale (pyramidale)
- Il comporte un circuit de contrôle : ganglions de la base (extrapyramidal) et système cérébelleux
- Permet de bien contrôler le mouvement
Comment est le contrôle du mouvement?
Par le système extra-pyramidal : préparer et raffiner les mouvements, exécuter l’action de façon précise, arrêter le mouvement lorsqu’on veut l’arrêter
- Planifier : direction, force, vitesse, accélération, séquence du mouvement
- Préparer et exécuter l’action, faciliter le mouvement désiré, arrêter le mouvement au temps opportun, inhiber les mouvements non-désirés
- Objectif : pour que le mouvement soit harmonieux
Décrit les ganglions de la base?
- Striatum : putamen, noyau caudé
- Globus pallidus : externe, interne
- Thalamus
- Noyau sous-thalamique
- Substantia nigra (substance noire) : compacte, réticulée
- Point de départ de la voie nigro-striée : axones se projettent vers le striatum)
*Putamen + globus pallidus interne et externe = noyau lenticulaire
Comment fonctionne le modèle des voies directe et indirecte?
- Fonctionne de façon synchrone : influx qui se projette vers le noyaux (extra-pyramidal) et influx qui se rend directement aux muscles effecteurs (pyramidal)
- Noyaux sont reliés entre eux par des axones, action excitatrice (+ : glutamate) ou inhibitrice (- : GABA)
1) Entrée :
- Striatum (putamen) : décharge de façon phasique (irrégulier, lorsque c’est le moment de l’utiliser)
- Reçoit les afférentes excitatrices (glutamate) du cortex
2) Sortie :
- Globus pallidus interne : décharge de façon tonique (régulière, constante)
- Envoie sa voie efférente inhibitrice (GABA) au thalamus (agit comme un frein)
3) Thalamus :
- Envoie sa voie efférente excitatrice (glutamate) au cortex
1) Voie directe :
- Putamen envoie sa voie efférente inhibitrice (GABA) au globus pallidus interne
- Lève l’inhibition tonique sur le cortex (car on inhibe moins le thalamus)
- Désinhibe les programmes moteurs désirés
- Facilitation focusée et phasique
2) Voie indirecte :
- Putamen envoie sa voie efférente inhibitrice (GABA) au globus pallidus externe, qui envoie sa voie efférente inhibitrice (GABA) au noyau sous-thalamique, qui envoie sa voie efférente excitatrice (glutamate) au globus pallidus interne
- Augmente l’inhibition tonique sur le thalamus et sur le cortex (agit comme un frein)
- Inhibe les programmes moteurs non-désirés
- Inhibition générale et tonique
- État basal : l’action des 2 voies a surtout une activité inhibitrice tonique sur le cortex moteur (toujours un pied sur le frein) pour inhiber les mouvements non-désirés
- Cortex stimule le putamen = on diminue l’inhibition pour faciliter le mouvement qu’on veut effectuer
-Substance noire compacte (SNc), partie ventrolatérale : envoie ses voies efférentes dopaminergiques vers le putamen
1) Dopamine :
- Vient moduler l’activité des voies : lève l’inhibition pour faciliter le mouvement désiré
- 5 classes de récepteurs dopaminergiques : D1 et D2 sont surtout au putamen
- Stimule D1 = stimule la voie directe
- Stimule D2 = inhibe la voie indirecte
* Au final = on enlève l’inhibition et on facilite le mouvement
* Interneurones du putamen = cholinergiques (donc on peut contrôler les tremblements du parkinson avec des médicaments anticholinergiques)
Quelle est la pathophysiologie de la Maladie de Parkinson?
-Dégénérescence des neurones de la substance noire (qui contiennent des neurones dopaminergiques, dont les efférences se rendent au striatum : putamen)
1) Dégénérescence des neurones de la substance noire
2) Moins d’afférences dopaminergiques qui arrivent au putamen
3) Sous-activité de la voie directe, sur-activité de la voie indirecte
4) Perte des pauses phasiques normales du GPi pendant les mouvements volontaires
5) Augmentation des efférences inhibitrices du GPi vers le thalamus
6) Diminution de l’excitation du thalamus et du cortex (diminue l’excitation thalamo-corticale)
7) Bradykinésie : lenteur, difficulté à initier le mouvement
- GPi : noyau inhibiteur de façon tonique (régulière)
- Maladie de Parkinson = on coupe la stimulation dopaminergique (car moins de neurones dopaminergiques dans la substance noire) = sous-activité de la voie directe et sur-activité de la voie indirecte = surexcitation du GPi = davantage d’inhibition par le GPi = thalamus davantage inhibé et stimule moins le cortex = mouvement ralenti et lent à initier
Par quoi s’explique la rigidité et les tremblements dans la maladie de Parkinson?
- Rigidité : manque de relâchement des muscles antagonistes
- Tremblements : l’activité des inter-neurones cholinergiques du putamen devient rythmique lorsqu’il n’y a plus de dopamine
Que se passe-t-il dans la substance noire lors de la maladie de Parkinson?
- Surtout dans la portion ventrolatérale
- Perte de neurones : symptômes surviennent lorsque 60% des neurones et + sont perdus
- Dépigmentation : perte des pigments de mélanine
- Gliose
- Corps de Lewy : inclusions de neurones dans la substance noire, contiennent de l’a-synucléine et de l’ubiquitine, anormal, n’est pas toxique (mais associé à la maladie, serait neuro-protecteur)
- On les retrouve aussi ailleurs dans l’organisme (ex : ganglions sympathiques, plexus myentérique de l’intestin, plexus sympathique cardiaque)
Est-ce que la diminution de dopamine explique tous les symptômes de la maladie de Parkinson?
Non, il y a aussi la dégénérescence d’autres neurones non-dopaminergiques = symptômes non-moteurs
*Lésions/Déficit en quelle substance/symptômes non-moteurs
- Cortex / trouble cognitif
- Locus coeruleus / noradrénaline / fatigue, somnolence
- Noyau du raphé / sérotonine / dépression
- Noyau dorsal du vague / adrénaline / fatigue
- Noyau basalis de Meynert et noyau pédonculo-pontin / acétylcholine / trouble cognitif
Comment survient la maladie de Parkinson (pathogénèse)?
- Déclencheur initial inconnu
- Souvent liée à des prédispositions génétiques et l’influence de l’environnement (environnement peut influencer l’expression de certaines gènes)
- Forme génétique : rare (10-15% des patients)
- Modèles animaux sont imparfaits, car on induit la mort rapide des neurones (ce qui n’est pas le cas dans la maladie de Parkinson chez l’humain)
- PARK2 (Parkin) et PARK8 (LRRK-2) : formes génétiques familiales
- Café, nicotine, anti-oxydants : seraient protecteurs
- Lorsque ce n’est pas causée par la génétique, serait causée par l’accumulation d’événements aléatoires : fabrication anormale des protéines (synucléine : aggrégats insolubles, toxicité, se transmet de cellules en cellules), défaut dans le système de protéolyse (mauvais contrôle de qualité pour détruire les protéines anormales, accumulation de ces protéines), dysfonction mitochondriale, stress oxydatif, microglie, métabolisme du fer, apoptose/nécrose
- Maladie de Parkinson n’est pas une maladie unique, mais plutôt un syndrome avec plusieurs mécanismes d’impliqués
Quelle est la prévalence de la maladie de Parkinson?
- Touche légèrement + d’hommes que de femmes
- Débute en moyenne vers 55-60 ans (5-8% des patients qui le développe avant 40 ans)
- Dans quelques cas, ce n’est pas la MP (autre syndrome parkinsonien, maladie avec tremblements)
Quels sont les facteurs de risque et les facteurs protecteurs de la maladie de Parkinson?
- Facteurs de risque : âge qui avance, histoire familiale, pesticides
- Moins clairs : commotions répétées, solvants, manganèse
-Facteurs protecteurs : nicotine (mais entraîne des risques de développer d’autres problèmes), caféine, exercice physique et cognitif, ibuprofène, B-carotène, vitamine E et C
Quels sont les signes et symptômes moteurs de la maladie de Parkinson?
1) Bradykinésie, akinésie :
- Pauvreté du mouvement, faible amplitude, mouvements lents
- Diminution du clignement des yeux
- Hypomimie (moins d’expression faciale)
- Hypophonie (voix moins forte)
- Hypersalivation
- Petits pas, flexion axiale (penché vers l’avant), diminution du balancement des membres supérieurs
- Micrographie (petite écriture)
2) Tremblements au repos :
- Membres supérieurs > membres inférieurs
- Mandibule, menton
3) Rigidité : tonus augmenté
4) Trouble des réflexes posturaux : moins d’équilibre debout, part vers l’arrière
* Asymétrique : surtout unilatéral au début, mais asymétrique tout au long de la maladie
* Diagnostic officiel : bradykinésie + tremblements au repos OU rigidité
Quels sont les symptômes non-moteurs de la maladie de Parkinson?
1) Symptômes psychologiques/cognitifs : dépression, anxiété, démence, psychose, hallucinations visuelles
2) Troubles du sommeil : insomnie, hypersomnolence diurne, syndrome des jambes sans repos, apnée du sommeil, trouble du comportement en sommeil REM (lorsqu’on rêve)
3) Symptômes autonomiques : HTO, urgence mictionnelle, constipation, pollakiurie, dysfonction érectile, diaphorèse (transpiration excessive)
4) Autres : fatigue, hypersalivation, crampes, douleur, engourdissement, anosmie (trouble de l’odorat), séborrhée
- Les symptômes peuvent survenir tout au long de la maladie, ou à des stades précis
- Pré-moteurs : anxiété, dépression, constipation, perte d’odorat, trouble du sommeil REM
- Amplifiés par la médication ou secondaire à celle-ci : HTO, somnolence, psychose, hallucinations
- Maladie avancée : démence
-Pendant les off : + de symptômes moteurs et non-moteurs
- Cause de ces symptômes : la maladie de Parkinson n’implique pas seulement le système dopaminergique (aussi cholinergique, sérotoninergique, adrénergique), la dopamine n’agit pas seulement sur le système moteur (aussi sur le système limbique, pré-frontal)
- Multifactoriel, peuvent être causés par les médicaments, fréquents, peu spécifiques, diminuent la qualité de vie (peuvent être invalidants)
Quels sont les différents stades de la maladie de Parkinson?
1) Stade pré-symptomatique :
- Début de la dégénérescence des neurones
- Symptômes pré-moteurs
- Jusqu’à 20 ans avant les premiers sx moteurs
2) Stade symptomatique initial :
- Diagnostic, il y a des sx moteurs
- Lune de miel : symptômes sont contrôlés facilement par la médication
- 3 à 8 premières années
- Quand commencer à traiter, avec quoi? : individualiser la thérapie selon le patient, on veut améliorer sa qualité de vie
* On peut introduire d’emblée la L-dopa chez un jeune, on évite les agonistes (beaucoup d’E2), il ne faut pas trop retarder l’introduction d’un traitement lorsque le patient a des symptômes
3) Stade des complications motrices :
- Fluctuations (off) de l’effet thérapeutique
- Dyskinésies
- Chez 50% des patients 5 ans après les premiers sx moteurs, chez 10% des patients sous Lévodopa (mais pas chez tous, - fréquent quand la maladie apparaît à un âge avancé)
4) Stace avancé :
- Sx moteurs résistants à la Lévodopa
- Sx non-moteurs sont davantage invalidants (surtout au niveau cognitif)
- Après 5-10-15 ans de maladie
Décrit le stade des complications motrices?
- Plus la maladie de Parkinson avance, plus la fenêtre thérapeutique diminue et les dyskinésies vont apparaître à des doses qui étaient efficaces auparavant
- Pourquoi elles surviennent : modification de l’effet de la lévodopa et des agonistes au fil du temps
1) Fluctuations dans la réponse motrice :
- Akinésie nocturne/matinale : car on ne prend pas de dose durant la nuit
- Épuisement de fin de dose
- On/off imprévisibles
- Échec de dose (pas de on)
- Off peuvent être des sx non-moteurs (ex : douleur, urgence mictionnelle, dépression)
* Off : médication ne fait plus son effet
- Causes : dépendance de + en + grande pour la Lévodopa exogène (T1/2 : 90min), dégénérescence des neurones dopaminergiques nigro-striés (perte de la capacité tampon, de mise en réserve, on stocke moins de dopamine/Lévodopa pour l’utiliser plus tard)
2) Dyskinésies : excès de mouvement (toujours excessif)
- Pic de dose
- Biphasique (quand la lévodopa augmente au niveau sérique, quand elle diminue avant d’atteindre le off)
- Mouvement choréiques/choréo-athétosiques, + souvent au niveau du cou et du visage
* Sévérité et impact variables
- Causes : dégénérescence des neurones dopaminergiques nigro-striés, stimulation pulsatile des récepteurs dopaminergiques = altération de l’activité physiologique = activité oscillatoire anormale
* Donc un patient avec un cerveau normal (aucune dégénérescence ne devrait pas avoir de dyskinésies avec de hautes doses de Lévodopa)
3) Traitement des complications motrices : on veut réduire les sx moteurs et non-moteurs
- Apprendre à les distinguer (journal, journée-type, vidéo)
- Impliquer le patient (expert de sa maladie)
- On tolère souvent un peu de dyskinésie de pic de dose (car c’est mieux que de tomber dans une zone off)
- Traitement chirurgical : stimulation cérébrale profonde par des électrodes (DBS), cibles (noyau sous-thalamique, globus pallidus interne, thalamus), pour les patients qui ont la maladie de Parkinson qui répond bien à la Lévodopa/qui ont développé des complications motrices non-contrôlables par ajustement de médicaments/ moins de 70 ans/bon état général et cognitif/pas de perte des réflexes posturaux
Décrit le stade avancé de la maladie de Parkinson?
-Aggravation des symptômes, apparition de nouveaux symptômes
- Symptômes moteurs : diminution des réflexes posturaux, rétropulsion, chutes, festination (marcher à petits pas, vers l’avant), freezing (patient qui fige), dysarthrie, dysphagie
- Répondent moins bien à la Lévodopa
- Symptômes non-moteurs : hallucinations, démence, HTO
- Souvent aggravés par la médication dopaminergique
- Traitement : il faut aider (sans nuire), simplifier la médication (jusqu’à la Lévodopa seule pour éviter les E2), traitement des symptômes non-moteurs (aucun neuroleptique sauf Clozaril et Quetiapine), si démence = inhibiteur de la cholinestérase
- Physiothérapeute, ergothérapeute, nutritionniste, orthophoniste
Décrit le parkinsonisme induit par les médicaments?
- Neuroleptiques typiques (et la plupart des atypiques, sauf Clorazil et Quétiapine à des doses faibles/modérées)
- Antiémétiques neuroleptisants : métoclopramide, prochlorpérazine
- Dépléteurs dopaminergiques : réserpine, tétrabénazine
- Certains inhibiteurs des canaux calciques : pipérazine, flunarizine
- Lithium
- Acide valproïque
- ISRS
- Phénytoïne
- Mépéridine
- Symétrique, avec + ou - de tremblements, subaigu, insidieux, dans les 3 premiers mois
- Fréquent : chez 15-60% des patients sous antipsychotiques à long terme
- Patients à risque : femmes, déments, âgés
- Traitement : le reconnaître, cesser le médicament en cause (si possible, ou le substituer), anticholinergique, amantadine
- S’améliore sur des semaines/années, peut persister chez 10% des patients
Nomme les autres causes de parkinsonisme?
- Parkinsonisme vasculaire
- Syndromes parkinsoniens dégénératifs : atrophie multi-systémique, paralysie supra-nucléaire progressive, dégénérescence cortico-basale, démence à corps de Lewy (on tente des anti-parkinsoniens, réponse initiale intéressante, y aller de façon progressive : car patients à risque d’E2)
- Hydrocéphalie à pression normale
- Tremblement essentiel
Décrit la dopamine et le système de récompense?
1) Voies dopaminergiques :
- Voie nigro-striée (motrice) : se rend au putamen
- Voie méso-limbique (circuit de la récompense)
- Voie méso-corticale (contrôle du comportement)
2) Circuit de la récompense :
- Projections dopaminergiques vers le noyau accumbens
- L’attente de la récompense (plutôt que la récompense elle-même) = augmentation de la dopamine, sensation de plaisir
* Augmentation + grande de dopamine lorsque la récompense est possible, mais incertaine
- Récompenses naturelles (aliments, sexe) ou non-naturelles (cocaïne) = augmentent dopamine
- Rôle : motivation à rechercher la récompense, production d’opioïdes endogènes, sensation de plaisir, dépendance, effet placebo
Décrit le trouble du contrôle des impulsions?
- Effet secondaire à la médication dopaminergique (surtout avec les agonistes dopaminergiques, moins avec la Lévodopa)
- Pas seulement chez les Parkinsoniens, mais aussi chez les patients avec le Syndrome des jambes sans repos (traité avec des agonistes dopaminergiques)
- Savoir le reconnaître : dévastateur
- Hypersexualité, jeu pathologique, magasinage compulsif, hyperphagie (trouble alimentaire) : comportements excessifs
Décrit le Syndrome du dérèglement dopaminergique et le Punding?
1) Syndrome du dérèglement dopaminergique :
- Patient qui consomme de + en + de médicaments dopaminergiques (malgré un contrôle adéquat des symptômes moteurs et malgré l’apparition de dyskinésies)
2) Punding (taponnage) :
- Complexe, répétitif, sans but, non productif
- Ex : monter/démonter des objets, collectionner, internet
*2 comportements davantage associés à la Lévodopa plutôt qu’aux agonistes dopaminergiques
Comment évolue la maladie de Parkinson?
Maladie neurodégénérative où les symptômes augmentent au fil du temps
Quelle est la différence majeure entre le cerveau d’un sujet sain et le cerveau d’un sujet parkinsonien?
- Sujet sain : voie nigro-striée qui fonctionne bien (projections dopaminergiques qui se rendent de la substance noire vers le putamen)
- Sujet avec Parkinson : voie nigro-striée ne fonctionne pas bien, car il y a dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire
Comment fonctionnent les anti-parkinsoniens?
1) Augmentent l’effet endogène de la dopamine au SNC :
- Activation des récepteurs dopaminergiques centraux (agoniste)
- Augmentation de la synthèse et libération de la dopamine
- Inhibition du métabolisme de la dopamine
* Peut agir sur les troubles posturaux, la rigidité, la bradykinésie
- Agonistes dopaminergiques, Lévodopa (inhibiteur de la dopa-décarboxylase, inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT)), inhibiteur de la monoamine oxydase-B (IMAO-B)
2) Diminuent l’activité des neurones cholinergiques :
- Blocage des récepteurs cholinergiques (antagoniste)
* Peut agir sur les tremblements
3) Diminuent l’activité des neurones glutamatergiques :
- Blocage des récepteurs glutamatergiques NMDA (antagoniste)
Quel est le mécanisme d’action des agonistes dopaminergiques?
Ils vont activer les récepteurs dopaminergiques striataux (effet agoniste direct), ils miment l’action de la dopamine au récepteur
Quels sont les effets indésirables des agonistes dopaminergiques?
- Nausées, vomissements : débuter à petite dose, passage PO à transdermique, prise de dompéridone
- Somnolence (jusqu’à la somnolence diurne, narcolepsie : avoir envie de dormir n’importe où) : diminuer la dose ou cesser si risques importants de blessure
- HTO, étourdissements
- Constipation
- Confusion, hallucinations : diminuer la dose ou cesser
- OMI : peut survenir tôt ou plus tard, diminuer la dose
- Ne pas donner de diurétiques : risque d’HTO (cascade médicamenteuse)
1) Trouble du contrôle des impulsions :
- Facteurs de risque : homme, parkinson à un jeune âge, histoire personnelle ou familiale d’abus de substances, histoire personnelle de comportements impulsifs, polymorphisme génétique
- Présentation (surtout remarqué par la famille, moins par le patient) : magasinage compulsif, hyperalimentation, hypersexualité, jeu pathologique
- Peut survenir à tout moment
- Survient avec tous les anti-parkinsoniens (mais surtout avec les agonistes dopaminergiques : sélectivité D3, durée de traitement, dose cumulative)
- Peut aussi inclure d’autres comportements compulsifs : syndrome de dérèglement dopaminergique (dépendance à la L-dopa ou apomorphine), punding (exécution répétitive de tâches inutiles), hobbyisme (utilisation compulsive d’Internet)
- Traitement : diminuer graduellement la dose (ou se rendre à la dose minimale : nécessite souvent l’arrêt complet), serait moins pire avec Rotigotine
Quelles sont les indications des agonistes dopaminergiques?
-Efficacité : Lévodopa > AD > IMAO-B > Amantadine > Anticholinergiques
- Stade initial : monothérapie possible (après 5%, la plupart des patients ne sont plus en monothérapie)
- Stade avancé : association possible avec L-dopa
-Autres indications que le Parkinson : Bromocriptine (hyperprolactinémie : galactorrhée, troubles menstruels, infertilité, acromégalie), AD dérivés synthétiques (Syndrome des jambes sans repos : dose 5-10x moindre)
Décrit la similarité entre les agonistes dopaminergiques?
- Dérivés synthétiques ont une efficacité similaire, débuter à basse dose et augmenter graduellement pour favoriser la tolérance
- Si E2 : on peut passer d’une molécule à l’autre à dose équivalente (switch direct)
Décrit le retrait sécuritaire des agonistes dopaminergiques?
- Ne pas cesser brusquement, sinon = retour des symptômes parkinsoniens
- Symptômes de retrait (DAWS : Dopamine Agonist Withdrawal Syndrome) : semblable au retrait de la cocaïne, 15% des patients (surtout si trouble du contrôle des impulsions ou hautes doses), peut survenir lors d’une diminution de dose
- Anxiété, dépression, attaque de panique, agitation, irritabilité, idées suicidaires, insomnie, fatigue, douleur généralisée, HTO, sudation excessive, nausées, vomissements, craving
- Sur 1 semaine (+ lentement si symptômes de retrait)
Décrit l’Apomorphine?
- Molécule utilisée depuis longtemps (pour d’autres indications que le Parkinson)
- On a découvert que la structure de l’Apomorphine ressemble à celle de la dopamine = agoniste dopaminergique (vient mimer l’action de la dopamine au récepteur)
Quels sont les effets indésirables avec l’Apomorphine?
1) Movapo :
- E2 des agonistes dopaminergiques
- Réaction au site d’injection
- Somnolence, bâillements
- Hypersexualité, érections fréquentes, priapisme
- Nausées +++ : prendre avec de la dompéridone (1-3 jours avant la première injection, pas nécessaire à long terme, zofran est CI (antagoniste 5HT3, cause de l’hypotension sévère avec perte de conscience)
* Initié et ajusté sous supervision médicale : PA, pouls, debout et couché (prudence si prise d’antihypertenseurs)
* Moins d’hallucinations, car antagoniste 5HT-2A
- Allongtement possible du QT si dose > 6mg/dose
2) Kynmobi :
- E2 des agonistes dopaminergiques + ceux du Movapo
- Somnolence
- Étourdissements
- Nausées et vomissements : on peut le prendre avec un antiémétique comme la dompéridone 3 jours avant la première dose (zofran CI)
- Effets oropharyngés : érythème de la muqueuse buccale, sécheresse buccale, glossodynie, enflure et oedème des lèvres, enflure oropharyngée, irritation de la gorge
* Ne pas retenter si enflure : sensibilité aux sulfites
Décrit la biosynthèse de la dopamine?
*Dopamine ne passe pas la BHE (sauf celle du centre des nausées et vomissements, donc on en retrouve quand même sous forme injectable)
- Tyrosine –> action de tyrosine hydroxylase –> lévodopa
- Lévodopa peut être métabolisée par la COMT (= 3-O-méthyldopa) ou par la DOPA décarboxylase pour donner de la dopamine
- Action de la MAO-B
- Lévodopa doit traverser la BHE pour être métabolisée en dopamine
- L-dopa (Levo-3,4-dihydroxyphenylalanine) : précurseur de la dopamine, décarboxylée en dopamine par la DOPA-décarboxylase (AADC)
- Métabolisme (en métabolites qui sont inactifs):
- Méthylation par COMT : dérivé méthoxylé
- Désamination par la MAO-B : dérivé acide
Quel est le mécanisme d’action de la L-dopa?
Rétablit les niveaux de dopamine au SNC, restaure la transmission dopaminergique au striatum
Décrit la pharmacocinétique de la L-dopa?
- Absorption : compétition avec les acides aminés (repas riche en protéines peut réduire l’absorption de la L-dopa), rapide, irrégulière
- F : 1%
- Distribution : petite portion qui se rend au cerveau, compétition avec les acides aminés pour le passage à la BHE
- Délai d’action : 20-30min
-E2 : fait vomir +++, HTO +++
Décrit les inhibiteurs de la DOPA-décarboxylase (IDD)?
1) Carbidopa :
- T1/2 : 2-3h
- F : 40-70%
- Élimination dans l’urine inchangé (aucun ajustement en IR)
2) Bensérazide :
- T1/2 : 0.5h
- F : 66-74%
- Élimination dans l’urine (aucun ajustement en IR)
- Mécanisme d’action : inhibent la DOPA-décarboxylase en périphérie (empêchent la décarboxylation de la L-dopa en dopamine = augmente F de la L-dopa = augmente concentration de L-dopa au cerveau)
- Ne pénètrent pas la BHE, seulement en périphérie
- Inactifs si administrés sans L-dopa = L-dopa est toujours associée à un IDD
-Avantages : diminuent les E2 dopaminergiques périphériques (HTO, nausées, vomissements), diminuent les doses nécessaires de L-dopa (car son T1/2 augmente)
Quelle est la différence entre les molécules de Sinemet CR et non CR?
-Longue action
- F : rég (75%), CR (58%), 200mg de CR = 150mg de régulier
- Absorption erratique : retard ou absence de réponse avec le CR
- Tmax : rég (0.5h), CR (2h)
- T1/2 : rég (1.5h), CR (un peu + long)
- On peut donner du CR HS pour avoir un effet + long
- Parfois une combinaison des 2 dans la même journée ou prise simultanée, E2 semblables
Quelle est la durée de l’effet de la L-dopa selon le stade de la maladie de Parkinson?
-Stade initiale : 6-8h (prise TID-QID qui couvre toute la journée)
- Stade avancée : moins de 4h (peut nécessiter jusqu’à 10 prises par jour)
- Important d’absolument respecter les heures de prise en stade avancé
Quels sont les effets indésirables de la L-dopa + IDD?
1) Court terme :
- Nausées : prendre avec nourriture, augmenter la dose graduellement, prise de dompéridone, s’assurer d’un minimum de 75mg d’IDD
- HTO, étourdissements : s’assurer d’un minimum de 75mg d’IDD, ajout de dompéridone
- Constipation
2) Long terme :
- Somnolence : 1-2h après la prise, moins qu’avec les AD
- Complications motrices : + qu’avec les autres anti-parkinsoniens
- Hallucinations, confusion : moins qu’avec les autres anti-parkinsoniens
- Trouble du contrôle des impulsions (rare)
- Syndrome du dérèglement dopaminergique (rare)
Quelles sont les interactions avec la L-dopa + IDD?
- Antiacides : dissolution incomplète possible = moins bonne absorption de la L-dopa
- Fer : chélation, le prendre 2h avant ou après la L-dopa
- Nourriture : éviter de la prendre avec un repas riche en protéines (surtout en stade avancé, 40min d’écart)
- Attention à la dénutrition chez les parkinsoniens
Quelles sont les indications de la L-dopa + IDD?
-Gold Standard (agent le + efficace), peut aider au diagnostic, effets sur la maladie de Parkinson (améliore rigidité et bradykinésie, effet moindre sur les tremblements, amélioration initiale de la parole/ déglutition/instabilité posturale), risque + élevé de développer des complications motrices
- 1er choix en monothérapie en stade précoce : > 60-70 ans et < 60 ans avec des symptômes qui ont de grands impacts sur la qualité de vie
- Prendre avec de la nourriture
-Lune de miel : sx bien contrôlés pendant 2-5 ans, après 5 ans = 50% des patients développent des complications motrices
Quels sont les avantages des agonistes dopaminergiques vs. ceux de la L-dopa?
1) Agonistes dopaminergiques :
- Pas besoin d’être convertis pour être efficaces
- Administration - fréquente (T1/2 + long)
- Stimulation + uniforme des récepteurs (- pulsatile)
- Moins de complications motrices
2) L-dopa :
- Plus efficace
- Mieux tolérée
- Gold Standard
- Titration de dose + rapide : effet + rapide
Décrit le retrait sécuritaire avec la L-dopa + IDD?
- Ne pas le cesser brusquement, sinon = retour des sx parkinsoniens, risque de Syndrome parkinsonisme-hyperthermie (fièvre, rigidité, confusion)
- Cesser de façon progressive (1/2-1 co q3-7 jours)
- Attention si ajout simultané d’un bloquant dopaminergique (antipsychotique, métoclopramide)
Décrit l’inhibiteur de la COMT?
1) Entacapone (Comtan) 200mg
- F : 35%
- Tmax : 1h
- T1/2 : 1h
-Avantages : prolonge le T1/2 de la L-dopa, augmente la biodisponibilité de la L-dopa (30%, ce qui peut nécessiter une diminution de la dose de L-dopa), diminue les temps off, diminue l’épuisement de fin de dose
- Mécanisme d’action : inhibition réversible de la COMT, bloque le métabolisme périphérique de la L-dopa en diminuant la formation de 3-O-méthyldopa (qui peut compétionner avec la L-dopa pour l’absorption GI et le passage à la BHE) = augmente la biodisponibilité de la L-dopa = augmente la concentration de L-dopa au cerveau
- Inactif si administré sans L-dopa
Quels sont les effets indésirables du Stalevo?
*La présence d’Entacapone augmente les effets de la L-dopa
- Nausées, vomissements
- Constipation
- Diarrhée (rare, peut être sévère après 4-16 semaines)
- Dyskinésies
- HTO, étourdissements
- Hallucinations
- Coloration urine, sueur, salive (orange, brun)
- Coloration orangée des dents/dentier (enlever le dentier, écrasé le comprimé et placer la poudre dans la compote, laver la bouche, remettre le dentier)
Quelles sont les interactions avec le Stalevo?
- Médicaments métabolisés par la COMT : épinéphrine, norépinéphrine, isoprotérénol, dopamine, dobutamine
- Risque de tachycardie, arythmie, hypertension
-Cesser la veille d’une chirurgie (par prudence)
Décrit le retrait sécuritaire avec le Stalevo?
En théorie, aucun sevrage nécessaire, mais on peut avoir des symptômes si l’arrêt est brusque, donc l’idéal est un retrait progressif
Décrit les inhibiteurs de la MAO?
- MAO-A : désactive les catécholamines (adrénaline) et les vasopresseurs alimentaires (tyramine), désamine la dopamine/noradrénaline/sérotonine au cerveau
- Lorsqu’elle est inhibée = augmente les E2 et les interactions
- MAO-B : désamine la dopamine au cerveau
- Mécanisme d’action des IMAO-B : sélectifs sur la B seulement = augmentent la dopamine au cerveau
Décrit la perte de sélectivité avec les IMAO?
Perte de sélectivité (A et B) lorsque la dose augmente
- Rasagiline : > 2mg
- Selegiline : > 10mg
- Safinamide : hautement sélectif
Quels sont les effets indésirables avec les IMAO-B?
1) Sélégiline :
- Nausées
- Céphalées
- Insomnie, nervosité (par les métabolites amphétaminiques)
- Confusion, hallucinations
- Augmente les effets de la L-dopa en association (HTO, étourdissements, dyskinésies)
2) Rasagiline :
- Syndrome grippal
- Douleurs articulaires
- Dépression
- Augmente les effets de la L-dopa en association (HTO, étourdissements, nausées, dyskinésies)
* Mieux tolérée que la sélégiline
3) Safinamide :
- Dyskinésies légères à modérées
- Chutes
- Infections urinaires
- Nausées
* Mieux tolérée que la sélégiline
Quelles sont les interactions avec les IMAO-B?
1) Risque de syndrome sérotoninergique :
- Tramadol, DM, mépéridine, méthadone, millepertuis, cyclobenzaprine, antidépresseurs (ISRS, IRSN, ATC)
- Risque + théorique que pratique, mais l’éviter si possible
- Safinamide : médicaments à risque de SS sont contre-indiqués, il faut cesser le safinamide 14 jours avant d’instaurer le médicament à risque de SS
- Si ISRS + safinamide : + petite dose possible d’ISRS
- Combinaison possible avec un antidépresseur (car il faut traiter la dépression, mais utiliser la + petite dose efficace : 10mg ou - de citalopram, 100mg ou - de sertraline, suivi de près des symptômes du SS)
- Éviter fluoxétine (long T1/2), fluvoxamine (car inhibiteur du 1A2 pour Rasagiline)
2) Crise hypertensive :
- Pas besoin de restrictions alimentaires (on peut éviter le fromage vieilli avec le safinamide, car contient beaucoup de tyramine)
- Sympathomimétiques (ex : pseudoéphédrine) : les éviter le + possible, vérifier la PA
3) Inhibiteurs du 1A2 avec la Rasagiline :
- Diminuer la dose à 0.5mg DIE
Quelles sont les indications des IMAO-B?
- Stade initial : monothérapie (sauf safinamide), moins efficace que la L-dopa
- Stade avancé : peuvent être associés à la L-dopa
Décrit le retrait sécuritaire avec les IMAO-B?
- Sélégiline et Rasagiline : aucun sevrage nécessaire, effet disparaît en 2-3 semaines
- Safinamide : diminuer à 50mg DIE x 1 semaine, puis cesser (progressif, car réversible)
Décrit la neuroprotection avec les IMAO-B?
Aucune preuve convaincante, sauf quelques-unes avec le Rasagiline
Décrit les anticholinergiques?
- Normalement : équilibre entre la neurotransmission de dopamine et d’acétylcholine
- Maladie de Parkinson : perte de dopamine = augmentation de la sensibilité à l’acétylcholine au niveau du striatum = tremblements
- Mécanisme d’action : bloquage des récepteurs à l’acétylcholine (antagoniste)
- Effet principal = tremblements
-Posologie : débuter à faible dose et augmenter selon l’effet et la tolérance
Quels sont les effets indésirables avec les anticholinergiques?
*E2 anticholinergiques :
- Bouche sèche
- Tachycardie
- Rétention urinaire
- Constipation
- Vision brouillée (mydriase)
- Hallucinations, confusion, troubles cognitifs
- Incidence + élevée chez les patients âgés
- Augmentation du risque de démence si utilisation > 6 mois
Quelles sont les précautions et contre-indications avec les anticholinergiques?
- Glaucome à angle fermé
- Hypertrophie bénigne de la prostate
- Rétention urinaire
- Démence (troubles cognitifs)
- Obstruction gastro-intestinale
-Médicaments - appropriés pour les patients âgés ( > 60-70 ans)
Quelles sont les interactions avec les anticholinergiques?
- Interactions pharmacodynamiques avec des médicaments aux propriétés anticholinergiques
- Antidépresseurs tricycliques
- ISRS
- Antipsychotiques atypiques
- Antipsychotiques classiques
- Antispasmodiques
- Antiparkinsoniens
- Anticholinergiques (atropine, homatropine)
- Antimuscariniques urinaires
- Anticonvulsivants
- Antihistaminiques 1ère génération (anti-H1)
Quelles sont les indications des anticholinergiques?
1) Maladie de Parkinson :
- Pas un premier choix : efficace à 30% chez 70% des patients
- Surtout pour les tremblements au repos
- Patients < 60 ans avec des symptômes importants de tremblements : utilisés
* Éviter en gériatrie en raison des E2
2) Autres indications :
- Prise en charge des symptômes parkinsoniens d’origine médicamenteuse
Décrit le retrait sécuritaire avec les anticholinergiques?
- Ne pas les cesser brusquement, sinon = risque de rebond cholinergique (nausées, hypersialorrhée, bradycardie, uriner beaucoup, diarrhée, myosis, confusion, malaise, asthénie, étourdissements, tremblements, hypotension)
- Cesser de façon progressive x 1-2 semaines
