Devenir du médicament Examen 2 Flashcards
1
Q
Donne des exemples de voie EV?
A
- Voie PO, sublinguale, rectale, nasale, oculaire, inhalée (spray), cutanée/transdermique, sous-cutanée, intramusculaire
- Selon la voie EV utilisée = membrane complexe ou simple à traverser pour atteindre la circulation systémique
2
Q
Quels sont les 2 processus qui vont déterminer la concentration plasmatique du médicament par voie EV?
A
Absorption et élimination (bi-exponentiel : modèle à 2 compartiments)
*Ka n’est pas égale au Ke : pour la plupart des médicaments = Ka»_space;> Ke
3
Q
Absorption?
A
- Ka (ordre 1)
- Dépend du principe actif et de la forme pharmaceutique
- Élevée au début (car on a une grande quantité de médicament au niveau du tractus GI), mais elle diminue avec le temps
- Une fois dans la circulation systémique, le médicament va se distribuer (modèle monocompartimental), puis être éliminé
- Pour qu’elle soit terminée = 5-7x le T 1/2 d’absorption (+ court que le T 1/2 d’élimination)
4
Q
Élimination?
A
- Ke (ordre 1) : comporte l’excrétion rénale et le métabolisme
- Voie d’administration n’influence pas le Ke (car une fois dans la circulation sanguine, on ne s’en occupe plus)
- Faible au début (car faible quantité de médicament dans le plasma, mais elle augmente avec le temps)
- Après le Cmax (qui est de 30 minutes à 2h pour la majorité des médicaments) = elle devient + grande que la vitesse d’absorption
- Pour qu’elle soit terminée = 5-7x le T 1/2 d’élimination
5
Q
Que se passe-t-il au Tmax (Cmax)?
A
Vitesse d’absorption va être égale à la vitesse d’élimination
6
Q
Donne un exemple de médicament avec une absorption saturée?
A
Gapabentin (Neurontin)
7
Q
Ka»_space;> Ke?
A
- Étape limitante : élimination (on élimine pas aussi rapidement qu’on a absorbé, donc le médicament peut s’accumuler (mais pas nécessairement toxique))
- Difficile de déterminer les paramètres de l’absorption : on trace une droite de régression sur la phase d’élimination pour déterminer les paramètres de l’absorption (extrapolation)
- Pente de la phase d’élimination : représente le Ke (pente = -ke/2.303 (permet de calculer le T 1/2))
8
Q
Méthode des résidus?
A
- Utilisée pour déterminer par extrapolation les données de la phase d’absorption
- y1’-y1, y2’-y2 (on trace une droite avec les valeurs calculées), pente de cette droite est + abrupte que la pente de la droite de régression (élimination) = absorption est + rapide que l’élimination
- Pente de la droite avec les valeurs calculées = -ka/2.303
9
Q
Paramètres pharmacocinétiques?
A
- Cmax : dépend de la dose et de la fraction absorbée (biodisponibilité), si élimination rapide = Cmax bas
- Tmax : dépend de l’élimination et de l’absorption (donc le Cmax aussi)
- T 1/2 : absorption (0.693/Ka), élimination (0.693/Ke)
- Temps de latence (Tl) : médicament est absorbé à la même vitesse, mais l’absorption est retardée (on le voit visuellement sur le graphique)
- Clairance : n’est pas modifiée selon la voie d’administration (car elle dépend de l’élimination, qui tient compte de la molécule comme telle)
10
Q
Qu’est-ce qui peut provoquer un temps de latence (retarder l’absorption)?
A
-Nourriture, gros stress, présence d’un autre médicament, exercice physique (bloque le médicament au niveau de l’estomac, retarde la vidange gastrique), forme pharmaceutique (ex : comprimé gastrorésistant)
11
Q
Quels sont les buts des doses répétées?
A
- Maintenir une réponse pharmacologique constante, maintenir une concentration plasmatique active
- Dans l’écart thérapeutique visé, on obtient des concentrations maximales et minimales tout au long de l’administration
- Nouvelle administration lorsque le médicament est pratiquement complètement éliminé ou court T 1/2 = pas d’accumulation
- Nouvelle administration lorsque le médicament n’est pas éliminé totalement = concentrations s’additionnent, il y a une certaine accumulation (principe de la superposition : la dose précédente n’affecte pas la pharmacocinétique de la dose subséquente, les aires sous la courbe sont égales)
12
Q
Médicaments dont l’administration va affecter la pharmacocinétique des doses subséquentes?
A
- Dompéridone : augmente motilité = affecte l’absorption de la prochaine dose
- Carbamazépine : induit sa propre dose
- Érythromycine : inhibe sa propre dose
- Isoniazide : substrat du 2E1, mais l’induit aussi (s’auto-induit)
- Le principe de superposition ne s’applique pas lorsque la pharmacocinétique des doses subséquentes est modifiée : par inhibition enzymatique, induction enzymatique, médicament qui a une cinétique non-linéaire, changement physiopathologique chez le patient, saturation du système de transport du médicament
13
Q
État d’équilibre?
A
- Après 5 à 7 T 1/2
- Lorsque ce qui rentre est égal à ce qui sort (vitesse d’administration = vitesse d’élimination)
- Différence entre Cmax et Cmin = concentration d’une dose unique (ASC de 0 à l’infini = ASC de 0 à tau (intervalle posologique))
14
Q
Voie IV avec des doses répétées?
A
- Selon un intervalle posologie régulier et une dose constante qu’on appelle : dose d’entretien
- On va avoir une concentration plasmatique moyenne qui oscille entre des maximum et des minimum dans la période entre l’administration et la fin de l’intervalle posologique
- Pour que la concentration à l’équilibre augmente : il faut que l’intervalle posologique soit plus petit que le temps nécessaire pour éliminer complètement le médicament
- On a une Cmax et une Cmin (car il y a une certaine élimination)
- Facteur de perte : 1 - e exposant -ke x taux
- Facteur d’accumulation : 1 / 1 - e exposant -ke x taux
15
Q
Voie IV avec une dose de charge?
A
- Dose de charge : dose élevée (+ que celle d’entretien), pour avoir une concentration efficace tout de suite, déterminée par la concentration plasmatique minimale à l’équilibre à la fin de l’intervalle posologique
- Correspond à une dose en bolus IV, suivi d’une perfusion IV
16
Q
Voie EV avec des doses répétées?
A
-On oscille entre des Cmax et des Cmin (mais en raison de l’absorption qui est présente, l’écart entre les 2 valeurs est moins grand et les pics sont moins accentués)
17
Q
Est-ce qu’un médicament peut agir plus longtemps que 5x sont temps de demi-vie?
A
Oui
- Pénicilline : car on donne de très hautes doses
- Aspirin, IPP : la molécule n’est plus là, mais l’effet persiste, car on vient modifier le récepteur
- Vaccin : certains agissent toutes notre vie après une seule administration
- Anti-cancéreux : entraîne la mort cellulaire
18
Q
Est-ce que le T 1/2 et la fréquence d’administration sont reliés?
A
Oui
- Mais certains médicaments sont administrés BID même s’ils ont une demi-vie de 24h : car on veut atteindre une concentration plasmatique précise
- Attention aux médicaments à index étroit, qui ont aussi une courte demi-vie
- Médicaments qui ont un large index et une courte demi-vie : on peut les administrer moins souvent
- Plus l’intervalle posologique est long (on administre moins souvent), plus la dose va être élevée pour maintenir une concentration plasmatique supérieure à la concentration minimale efficace
- Il faut toujours prendre en considération l’index du médicament pour déterminer la fréquence d’administration, et ce, peu importe le temps de demi-vie
- Fréquence d’administration dépend aussi : clairance (élimination), volume de distribution
- Temps de demi-vie : directement lié au Vd
- Ex : amiodarone (long T 1/2 en raison du grand Vd, mais la fréquence d’administration ne dépend pas du temps de demi-vie)
- Plus le ration intervalle posologique / T 1/2 est petit = moins l’impact de l’oubli d’une dose est grand
19
Q
Perfusion?
A
- Le médicament est administré à vitesse constante = réaction d’ordre 0
- Pourquoi est-ce utilisé? : pour administrer le médicament à une vitesse constante, pour obtenir une administration constante pour avoir une concentration à l’état d’équilibre, pour assurer une réponse pharmacologique constante dans le temps, méthode de choix pour les médicaments à index étroit et à courte demi-vie, lorsqu’une pharmacothérapie de soutien est requise, pour éviter les fluctuations dans les concentrations plasmatiques, pour éviter les effets indésirables d’une injection en bolus (précipitation, cristallisation du médicament au site d’injection), pour avoir des concentrations plasmatiques constantes quand l’équilibre est atteint
- Entrée d’ordre 0, élimination d’ordre 1
- État d’équilibre : plateau où le taux d’administration = taux d’élimination (quantité/concentration constante de médicament dans l’organisme), à l’état d’équilibre = la vitesse de changement est nulle
- L’état d’équilibre, une fois atteint, est maintenu tant que la vitesse de perfusion demeure constante (si on modifie la vitesse de perfusion, le nouvel état d’équilibre va être atteint après 5-7 temps de demi-vie)
- Si on diminue la vitesse de perfusion = concentration plus faible
- Si on augmente la vitesse de perfusion = concentration plus élevée
- La concentration à l’équilibre dépend de : vitesse de perfusion, volume de distribution (+ il est grand = + la concentration est faible)
20
Q
Perfusion IV et bolus?
A
-Utilisé lors de situations d’urgence, lorsqu’on veut immédiatement obtenir la concentration à l’équilibre (et qu’on a pas le temps d’attendre 5-7 T 1/2)
21
Q
Différence bolus IV vs. perfusion intermittente?
A
- Bolus IV : on injecte directement toute la dose dans l’organisme pour atteindre notre concentration à l’équilibre immédiatement
- Perfusion intermittente : on augmente les concentrations plasmatiques dans l’organisme de façon constante (le médicament doit arriver tranquillement dans l’organisme)
22
Q
Quels sont les effets que peut avoir la biotransformation sur l’activité pharmacologique des médicaments?
A
- Effet d’inactivation : on forme un métabolite inactif (qui n’a pas d’activité pharmacologique), c’est le médicament lui-même qui entraîne l’activité pharmacologique, la biotransformation est une voie d’élimination et d’inactivation du médicament
- Ex : barbituriques (sédatifs, hypnotiques, transformés par hydroxylation en un dérivé hydroxylé qui est inactif), tolbutamide (hypoglycémiant, transformé par hydroxylation en un dérivé hydroxylé qui est inactif)
- Effet d’activation : l’activité est obtenue suite à la biotransformation, car le médicament n’entraîne pas d’activité pharmacologique lorsqu’il est administré, c’est le métabolite actif qui entraîne l’activité pharmacologique (pro-médicament, pro-drogue)
- Ex : ramipril (inactif, transformé par hydrolyse en ramiprilat qui a une activité anti-hypertensive), cyclophosphamide (inactive, transformée par hydroxylation en 4-hydroxycyclophosphamide qui a une activité antinéoplasique)
- Effet de potentialisation : le médicament est actif pharmacologiquement et la biotransformation produit un métabolite qui a lui aussi une activité pharmacologique (qui est la même que la molécule mère ou il peut avoir une activité différente)
- Ex : AAS (analgésique et anti-inflammatoire, transformé par hydrolyse en acide salicylique qui a une activité analgésique), procaïnamide (anti-arythmique de classe Ia, transformé par acétylation en NAPA qui a une activité anti-arythmique de classe III)
23
Q
Quels sont les effets que peut avoir la biotransformation sur l’activité toxicologique des médicaments?
A
- Diminution de la toxicité : but de la biotransformation, le métabolite est moins toxique que la molécule mère (rôle de détoxication de l’organisme)
- Augmentation de la toxicité (réactivation) : le métabolite est plus toxique que la molécule mère, formation d’un métabolite réactif (radicaux libres), par la liaison covalente à des macromolécules biologiques (ADN, ARN, protéines membranaires, hémoglobines) = réactions toxiques
24
Q
Quels sont les effets que peut avoir la biotransformation sur les propriétés physicochimiques des médicaments?
A
- Modification de la structure chimique = modification des propriétés physicochimiques
- Modification du pKa et de la solubilité (on modifie généralement le pKa pour favoriser l’ionisation du métabolite au pH physiologique, donc on favorise l’hydrosolubilité et on diminue la liposolubilité pour favoriser l’excrétion urinaire du métabolite formé)
- Les métabolites sont généralement + hydrosolubles (+ polaires que le médicament mère)
25
Décrit le site de biotransformation des médicaments?
- Enzymes de biotransformation des médicaments à l'intestin, aux reins et aux poumons, mais surtout = foie
- Au niveau du réticulum endoplasmique lisse (membrane lipophile à laquelle est intégré directement le système CYP450, lumière hydrosoluble)
26
Comment est fait le système des CYP450?
-C'est une hémoprotéine qui contient un atome de fer (représente le noyau de l'enzyme qui va catalyser l'oxydation des substrats)
-Atome de fer est maintenu par 4 atomes d'azote (horizontal) et 1 atome de soufre (vertical), portion cruciale qui est présente dans chaque CYP, région rigide entourée de régions flexibles qui vont s'ouvrir pour présenter les sites de liaison aux substrats
-Pour catalyser les réactions de réduction ou d'oxydation, les CYPs exploitent la capacité du fer à gagner ou perdre des électrons
-Les CYPs sont associés à 2 partenaires REDOX (oxydoréduction) :
*POR (P450 oxydoréductase) : son rôle est de transférer des électrons, se trouve près du CYP sur la membrane (mais est séparé du CYP), c'est une réductase du NADPH
: NADPH (formé par la consommation de glucose, vient améliorer les réactions de réduction) --> vient réduire le FAD et lui transfert 2 électrons (devient du NADP+ et du FADH2) --> passe 2 électrons au FMN (devient FMNH2) --> passe 2 électrons au CYP (+ le transfert d'électrons se fait rapidement = + on métabolise rapidement le médicament mère en métabolite)
-Le CYP utilise ces électrons, + celui transféré par le CYPB5 et l'oxygène pour former de l'eau et un composé OH
*Cytochrome B5 : hémoprotéine transporteur d'électrons, structure est faite autour d'un groupement héminique, intégré dans la membrane du réticulum endoplasmique lisse et intimement lié au POR, fournirait un électron au cycle catalytique (électron qui serait l'étape limitante à la vitesse à laquelle le CYP fait la réaction, transfère l'électron aussi rapidement ou + que le système POR)
*Les CYPs doivent avoir au moins 1 des 2 partenaires pour bien métaboliser
-Ce sont des systèmes non-spécifiques envers les substrats (la plupart des médicaments sont solubles dans les lipides, donc ils se feront métaboliser par ces enzymes)
27
Que sont les microsomes?
Ce ne sont pas des organelles cellulaires, ce sont des particules de réticulum endoplasmique lisse et rugueux qui ont été centrifugées (composés de protéines et de phospholipides qui sont associés)
*Ne sont pas des enzymes ou des systèmes enzymatiques purs (mais y on retrouve les systèmes enzymatiques qui dégradent les médicaments)
28
De quoi a besoin le CYP pour catalyser les réactions d'oxydation?
NADPH et d'oxygène atmosphérique
29
Quels sont les facteurs chimiques qui peuvent influencer la biotransformation des médicaments?
- Liposolubilité
- pKa
- Structure
- Configuration (du site actif de l'enzyme qui va permettre la fixation du substrat), stéréoisomères
30
Inhibition?
- Inhibition enzymatique : dépend de l'affinité du médicament et de l'agent inhibiteur pour l'enzyme et de la concentration de l'inhibiteur au site enzymatique, se produit rapidement (les effets indésirables apparaissent rapidement, mais ils disparaissent rapidement aussi), affinité de l'inhibiteur pour l'enzyme = constante d'inhibition (Ki : potentiel inhibiteur)
* Ki faible (2uM ou -) : inhibiteur puissant
* Ki élevé : inhibiteur faible
* Inhibition réversible est ce qui est le + souvent rencontré : survient dès le premier contact avec l'inhibiteur, est maximale lors de l'atteinte de la concentration à l'équilibre, disparait lorsque l'inhibiteur est complètement éliminé de l'organisme (5-7 T 1/2)
* Inhibition compétitive : lorsque 2 médicaments (inhibiteur & substrat ou substrat & substrat) entrent en compétition pour se lier au site d'action de l'enzyme (si 2 substrats : celui avec le + d'affinité pour l'enzyme va se lier au site d'action et jouer le rôle d'inhibiteur), on voit généralement une augmentation du Km (l'inhibiteur se lie au site d'action = moins d'affinité pour l'enzyme), Vmax ne change pas, si on augmente la concentration du médicament inhibé = on peut renverser partiellement ou totalement l'inhibition
* Inhibition non-compétitive : l'inhibiteur va se lier sur le site allostérique, le substrat se lie sur son site d'action sur l'enzyme (mais l'enzyme ne le reconnait pas = aucun métabolisme, le complexe n'est pas productif), Km n'est pas modifiée (le substrat a toujours autant d'affinité pour le site d'action), Vmax est diminué (car on a pas la bonne conformation pour métaboliser), même si on augmente la concentration du substrat = on ne peut pas renverser l'inhibition
31
Induction?
- Augmentation de la concentration d'une enzyme impliquée dans la biotransformation (par une augmentation de la transcription de l'ARNm codant pour ce CYP, stabilisation de l'ARNm, diminution de la dégradation de l'ARNm ou du CYP)
- La capacité intrinsèque du CYP n'est pas modifiée (il n'est pas + efficace, il y a juste + de joueurs pour effectuer le même travail)
- Engendre une diminution de la concentration plasmatique du médicament, diminution de la demi-vie, augmentation de la clairance hépatique
- Prend quelques jours/semaines à apparaitre (mais si on prend l'inducteur en premier, peut être + rapide)
- Réversible
- Si on cesse l'inducteur : les effets ne disparaissent pas immédiatement
- Km n'est pas modifié, Vmax est augmenté (car on a + de joueurs et le Vmax dépend de la concentration d'enzymes)
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Cinétique enzymatique?
- Concentration de médicament < concentration d'enzymes : il y a assez d'enzymes pour métaboliser le médicament en métabolites (ordre 1)
- Concentration de médicament > concentration d'enzymes : toutes les molécules de médicament sont complexées à des enzymes, il y a une saturation, la vitesse est à son maximum (ordre 0)
- Concentration de médicament à laquelle on arrive à la Vmax/2 : Km (constante de Michaelis)
- Vmax : vitesse à laquelle toutes les enzymes sont complexées à une molécule de médicament, au Vmax = concentration de médicament en excès, c'est directement proportionnel à la concentration totale d'enzymes
- Km : inversement proportionnel à l'affinité du médicament pour l'enzyme (petit Km = médicament a beaucoup d'affinité pour l'enzyme)
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Clairance intrinsèque?
- Représente la capacité d'une enzyme à métaboliser un médicament (reflète l'activité de l'enzyme)
- CLint = Vmax/Km (si le médicament suit une cinétique enzymatique de Michaelis-Menten)
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Quel est le but du système métabolique?
Favoriser la terminaison de l'effet pharmacologique de la molécule et de la rendre hydrosoluble pour faciliter son élimination du corps
35
Décrit les réactions de phase I?
- Réactions de réduction, oxydation, hydrolyse (par les CYP450)
- Introduction d'un groupement fonctionnel sur la molécule (OH, SH, NH2, COOH) : la rend un peu + hydrosoluble, sera le groupement accepteur des enzymes de réaction de phase II
- Mais la plupart des métabolites hydroxylés sont peu solubles dans l'eau et seront difficilement éliminables dans les fluides biologiques (urine, bile), certains métabolites conservent une légère activité pharmacologique : nécessite un processus additionnel = conjugaison
- CYP450 vont déstabiliser la membrane et entraîner la fonctionnalisation des sites accepteurs pour les conjugués
- Certains métabolites des CYP450 vont se retrouver dans l'urine
- Certains médicaments vont seulement subir une réaction de phase I, d'autre médicaments ne vont pas subir une réaction de phase I (mais seulement de phase II)
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Décrit les réactions de phase II?
- Importantes dans le métabolisme des xénobiotiques
- Conjugaison permet : augmentation de la solubilité (facilite excrétion dans l'urine et/ou la bile), modification de la structure chimique (encombrement stérique, propriétés pharmacologiques altérées : n'y a plus de liaisons aux récepteurs), on rend la molécule + grosse (empêche la réabsorption rénale)
* Mais en augmentant l'hydrosolubilité de la molécule = elle ne peut plus diffuser à travers la membrane = nécessite un système d'efflux (transporteurs)
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Décrit les réactions de phase III?
- Par les transporteurs, pour permettre la sortie des métabolites hydrosolubles à l'extérieur de la cellule pour qu'il y ait une élimination dans la bile ou l'urine
- Transporteurs comportent plusieurs segments transmembranaires (TM) regroupés en domaines transmembranaires (MSD)
38
Glucuronidation (glucurono-conjugaison)?
- Transfert d'un groupement glucuronide d'un co-substrat vers une molécule acceptrice (médicament : le médicament devient un médicament-glucuronide, qui est biologiquement inactif, hydrosoluble et qui sera éliminé dans l'urine ou la bile)
- Co-substrat : Acide UDP-glucuronide (Acide Uridine Diphosphate glucuronide) (dérivé hydroxylé du glucose), c'est une molécule abondante dans les cellules (donc ce n'est jamais un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments)
- Groupement accepteur sur lequel le groupement glucuronide va se fixer par un lien bêta : hydroxyl (OH), carboxyl (COOH), thiol (SH), amine primaire (NH2), amine secondaire (NH)
* Selon le groupement accepteur, différents types de glucuronide peuvent être obtenus (ex : avec un amine primaire = aryl N-glucuronide)
- Tissus impliqués dans la glucuronidation : ceux exposés à l'environnement (foie, oesophage, tissus biliaires, estomac, reins, colon, intestin grêle)
39
UDP-glucuronosyltransférases?
- Protéines liées à la membrane du réticulum endoplasmique lisse, site actif est à l'intérieur du réticulum, ont un accès direct aux produits des réactions de phase I (près des CYP450 au niveau du réticulum)
- 4 superfamilles : UGT1/2/3/8
- Les familles qui interviennent dans le métabolisme des médicaments :
* UGT1 : UGT1A (8 enzymes actives sur les médicaments)
* UGT2 : UGT2A (inactivation des molécules olfactives au niveau de l'épithélium nasal), UGT2B (4 enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments)
- Chaque enzyme a une spécificité de substrats, mais un même médicament peut être glucurono-conjugué par plusieurs enzymes
* Redondance : permet de conserver la fonction (même si une des enzymes est altérée, la glucuronidation pourra quand même avoir lieu, car il y a d'autres enzymes d'impliquées)
- Chaque enzyme a une distribution spécifique dans les organes, mais un organe peut contenir différents types d'enzymes
* Foie : tissu principal de glucuronidation
- Existe une sélectivité au niveau des énantiomères (ex : si c'est le S = c'est une UGT précise qui va agir vs. le R)
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Facteurs influençant la glucuronidation?
- Inhibiteurs : certains médicaments vont inhiber la glucuronidation (ex : immunosuppresseurs)
- Induction : certains médicaments vont agir sur l'expression des gènes des UGTs et induire la glucuronidation
- Mutations génétiques : il existe plusieurs allèles pour un gène donné = phénotypes différents chez les individus d'une même population
* Ex : polymorphisme au niveau de l'UGT1A1 : compétition entre la bilirubine et le médicament pour la fixation au site d'action, si c'est le médicament qui se fixe car il a + d'affinité = jaunisse (syndrome de Gilbert à la base = déjà une altération de la glucuronidation)
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Que sont les exceptions avec la glucuronidation?
Généralement, la glucuronidation va venir inactiver les métabolites, mais elle peut parfois les activer (ex : morphine, ézétimibe)
42
Glucuronidation et cycle entéro-hépatique?
Glucuronidation dans le foie par les UGTs --> médicament-glucuronide se rend aux intestins et est déconjugué par les B-glucuronidases de la flore intestinale (elles vont retirer le glucuronide qui avait été ajouté dans le foie) --> le médicament est réactivé et est réabsorbé par le système porte vers le foie --> finit par être éliminé dans l'urine
*Biodisponibilité dépend de plusieurs aires sous la courbe
43
Quelle est la particularité des acyl glucuronide?
- Ne sont pas stables dans le temps (COOH + glucuronide = forme un acide glucuronique : on doit faire des réarrangement moléculaires)
* Exemples de médicaments carboxyliques : AINS, hypolipémiants, anti-convulsivants, diurétiques
- Réarrangements intramoléculaires :
* Hydrolyse systémique : perte spontanée du glucuronide (en plus du cycle entéro-hépatique), car les acyl glucuronide sont instables au pH physiologique, diminution de la CL plasmatique, modification de la fenêtre thérapeutique
* Ouverture du sucre : il peut y avoir des interactions avec des macromolécules
* Isomérisation (acyl migration) : lien entre le médicament et le glucuronide va être différent (on ne fera plus intervenir le même carbone au niveau de la liaison : mouvement du médicament sur le sucre), substitution nucléophile (la molécule est attirée par des charges +, on donne des électrons pour former des nouvelles liaisons), les isomères ont des propriétés physico-chimiques différentes (moins facilement détectables, peut entraîner une sous-estimation du métabolisme) et certains sont résistants aux B-glucuronidases
- Réarrangements intermoléculaires (formation d'adduits, peut entraîner des réactions immunitaires non-désirées):
* Transacylation : le médicament n'est plus attaché à un glucuronide mais bien à une protéine (fait croire au système immunitaire que la protéine est un composé exogène qui doit être éliminé)
* Glycation : le glucuronide fait le lien entre le médicament et la protéine, nécessite une isomérisation et une ouverture du sucre
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Sulfotransférases?
- Font des réactions de sulfation (sulfatation) : 2e réaction de conjugaison les + importantes
- Co-substrat : PAPS (3' phosphoadénosine-5'-phosphosulfate), il y en a seulement une faible quantité dans la cellule = facteur limitant pour la sulfatation des médicaments
- Groupement accepteur : hydroxyl (OH), carboxyl (COOH), amine primaire (aromatique : NH2), amine secondaire (NH) (pas de groupement thiol, car la liaison entre 2 soufre est trop instable)
- Localisation : dans le cytoplasme des cellules (cytosolubles), au niveau du foie, des reins, de l'intestin grêle et du cerveau (impliquées dans le maintien de la concentration de certains neurotransmetteurs)
- 3 familles chez l'humain : SULT1, SULT2, SULT4
- Celles impliquées dans le métabolisme des médicaments :
* SULT1A : groupements hydroxyles, monoamines, phénoliques (xénobiotiques) (1A1 et 1A2 : groupements hydroxylés, 1A3 : groupements monoamines de molécules aromatiques)
* SULT1B : dopamine, hormones thyroïdiennes
* SULT1C : groupements hydroxylamines
* SULT1E : oestrogènes
- Généralement une voie d'élimination, mais peut entraîner la production de toxines hépatiques : liaisons covalentes inactivantes aux protéines, inhibition du transport hépatobiliaire, liaisons covalentes avec l'ADN, bioactivation de pro-drogue
- Contrôle de la sulfatation : peut y avoir des inhibitions, faiblement inductibles (mais peut être affectée par les mêmes inducteurs que la glucuronidation), polymorphismes génétiques
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Cycle futile?
- Peut avoir lieu dans une même cellule
- Dans le tissu producteur, il y a une sulfatation = le médicament est sulfaté par le PAPS à l'aide des sulfotransférases, mais il peut y avoir une dé-sulfatation dans le tissu utilisateur par des sulfatases
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Sulfatation vs. glucuronidation?
- Rôles complémentaires
- Sulfatation a lieu en premier (jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de PAPS, UDPGA prend ensuite la relève)
- Sulfatation : haute capacité (prend en charge une faible quantité de substrat), faible capacité (PAPS limitant), réversible (cycle futile), élimine de faible dose de médicament
- Glucuronidation : faible affinité (prend en charge plusieurs substrats), haute capacité (UDPGA n'est pas limitant), irréversible (cycle entéro-hépatique), élimine des doses élevées de médicament
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Réactions de conjugaison à la glutathione?
- Par les GSTs (glutathione-S-transférases), réactions mineures
- Avec cette réaction, on ne veut pas rendre le médicament + hydrophile : le but est de protéger les macromolécules cellulaires des composés électrophiles (donc on veut protéger des molécules chargées qui vont causer un stress oxydatif dans la cellule)
* La glutathione est nucléophile et on cible un substrat électrophile pour bloquer ses propriétés électrophiles (vs. glucuronidation et la sulfatation où les co-substrats sont électrophiles et les substrats nucléophiles)
- Distribution : foie, reins, poumons, intestin
- 2 sous-familles : cytoplasmiques (conjugaison des médicaments), microsomales (métabolisme des leucotriènes et prostaglandines)
- La conjugaison se fait sur des molécules électrophiles de type C, N, S, O (grande variété de molécules qui peut être conjuguée : métabolites de phase I ou II, molécules inchangées)
- La principale impliquée dans le métabolisme des médicaments : GSTa (surtout sur des petites molécules hydrophobes)
- Existe des inhibitions, inductions, polymorphismes
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Méthyltransférases?
-Vont transférer un groupement méthyl
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Interaction pharmacodynamique?
- On vient modifier l'effet d'un médicament en agissant sur le site d'action (sur le récepteur)
* Exemples : alcool + morphine = augmente l'effet dépresseur sur le SNC, statine + fibrate = augmente la rhabdomyolise, combinaison d'antihypertenseurs = diminue davantage la pression
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Interactions pharmacocinétiques?
-Viennent altérer l'élimination normale d'un médicament (en affecte la vitesse d'absorption au niveau de l'intestin, la distribution (liaison aux protéines), la biotransformation et l'excrétion par les reins)
51
Que sont les benzodiazépines qui ne passent pas par le 3A4?
Lorazépam, oxazépam, témazépam (LOT) : ils sont conjugués, donc il n'y a pas vraiment d'interactions médicamenteuses (sauf avec les médicaments conjugués au même endroit)
52
Facteurs qui influencent la fonction hépatique?
- Tests biochimiques pour évaluer la fonction hépatique (ne sont pas très sensibles, ni très spécifiques) : albumine sérique (capacité de synthèse des protéines), aminotransférase sérique (dommages au niveau des hépatocytes), sont utilisés de façon qualitative chez un patient donné (on ne compare pas avec les valeurs d'un autre patient)
- Hormones thyroïdiennes : hyperthyroïdie = augmente la CL, hypothyroïdie = diminue la CL des médicaments
- Hormones pancréatiques : effets compliqués en raison des différents types de diabète et des changements dégénératifs qui sont causés au foie
- Hormones gonadiques : oestrogènes = diminue le contenue en CYPs
- Glucocorticoïdes : cortisol, hydrocortisone, dexaméthasone, prednisone = induisent CYP2B/2C/3A
- Genre : les hommes et les femmes ont une clairance hépatique semblable (quand on ajuste les paramètres selon la taille et l'IMC)
- Ethnie : aucun effet sur le métabolisme lorsqu'elle est considérée seule (mais peut entraîner des polymorphismes)
- Variation circadienne : débit sanguin hépatique diminue de 40% en position debout = diminution CL hépatique si le médicament a un E élevé
- État inflammatoire : diminue l'activité et le contenu en CYPs
- Âge : sulfatation et la glucuronidation ne sont pas affectées
- Diète : aliments qui induisent ou inhibent les CYPs, diète riche en protéines et faible en glucides = augmente métabolisme (à l'inverse = diminution métabolisme)
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Insuffisance hépatique?
- Absorption : diminue de la vitesse d'absorption (sang va + au foie et - à l'intestin)
- Distribution : Vd dépend de la fraction libre et la présence d'ascites (accumulation de liquide, surtout dans la cavité péritonéale, par l'hypertension portale (souvent causée par une cirrhose hépatique))
- Liaison aux protéines : diminution des protéines liantes (foie malade = produit moins d'albumine = moins de liaison), constante d'affinité + faible, déplacement par des substances endogènes (foie est supposé détoxiquer l'organisme, mais en étant malade = il ne le fait pas = accumulation de substances endogènes)
- Métabolisme : capacité intrinsèque des hépatocytes est intacte, diminution de l'extraction par des changements dans la microcirculation, pour les médicaments avec une CL intrinsèque = moins efficace = augmentation de la biodisponibilité
- Élimination : CL rénale diminue (masquée par l'augmentation de la fraction libre), estimation de la fonction rénale par la créatinine sérique est faussée (présence d'ascite, diminution masse musculaire, diminution conversion créatine en créatinine, portion + grande de sécrétion tubulaire et la filtration glomérulaire se détériore)
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Hépatite, cholestase, cirrhose?
* Important de faire un suivi avec le patient en insuffisance hépatique
- Hépatite chronique : diminue l'élimination (mais rien ne justifie la réduction de dose), + important avec les réactions de phase I
- Cholestase : sx de plusieurs maladies, stase de la bile dans les voies biliaires (diminution de son flot, obstacle à l'évacuation de la bile) = accumulation de bile au foie = dommages hépatocellulaires, entraîne une quantité moins grande de CYPs au foie
- Cirrhose : entraîne plusieurs complications, plus la cirrhose est grave = plus le métabolisme est diminué, on diminue la dose du médicament (surtout ceux avec un E élevé, ceux avec un E faible = selon le jugement et l'état du patient), processus inflammatoire lent qui vient détruire les cellules du foie, peut être causée par l'alcool ou par un virus
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Pharmacocinétique chez les personnes âgées?
- Vieillissement : diminution des capacités d'homéostasie
- Absorption : diminution de la surface de l'épithélium digestif / des fonctions motrices de l'intestin / du débit sanguin des organes / sécrétion gastrique (mais le passage des médicaments par diffusion à travers la membrane ne semble pas affecté)
* Absorption modifiée pour l'indométhacine, le prazosin et la digoxine
* Diminution de la sécrétion d'acide gastrique = augmentation du pH gastrique (moins acide) = + de molécules ionisées (et ce sont les molécules non-ionisées qui diffusent à travers la membrane), donc l'absorption des acides faibles serait diminuée (mais ce n'est pas une certitude)
* Diminution de la motilité intestinale : antimuscariniques, antihistaminiques, antidépresseurs tricycliques, opioïdes
* Diminution de l'absorption pour le fer, calcium, vitamines (car moins de passage facilité)
* Diminution de l'absorption transdermique par une diminution du débit sanguin (et non par l'atrophie de la peau et la diminution des mécanismes barrière)
* Éviter l'administration IM : car absorption erratique
- Distribution : diminution des concentrations en albumine (pour compenser = augmentation ou aucun changement dans les concentrations en a-1 glycoprotéine acide), surtout vrai chez les patients dénutris = augmentation de la fraction libre du médicament = risque de toxicité (car + de médicament qui se lie aux récepteurs)
- Biotransformation : diminution d'environ 40% du débit sanguin hépatique (influence les médicaments qui ont un E élevé), certains médicaments qui voient leur CL diminuer de 20-40% in vivo, réactions de phase II demeurent inchangées et la prévalence des polymorphismes aussi
- Excrétion rénale : généralement une diminution de la CL rénale = augmentation des concentrations du médicament = cause des effets indésirables, voir de la toxicité (on doit souvent diminuer les doses)
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Pharmacocinétique chez les enfants?
- Absorption : percutanée (les nouveaux-nés jusqu'à un âge de 4 mois ont une peau + fragile = + grande absorption : attention à la toxicité vs. l'efficacité), orale (enfants ont une acidité gastrique + faible que l'adulte et la sécrétion d'acide gastrique est à maturité vers 12 ans, activité de certaines enzymes est affectée par l'âge (pepsine, lipase, a-amylase, B-glucuronidase, UDP-glucuronyl transférase), les enfants ont 50% moins d'acides biliaires (attention aux médicaments éliminés par voie biliaire, cycle entéro-hépatique peut être altéré), influencée par la fonction motrice du tractus gastro-intestinal (les enfants ont une motilité semblable à celle des adultes, mais à une fréquence inférieure = temps de transit + long à l'intestin grêle = absorption augmentée), IM (erratique : diminution débit sanguin, moins de masse musculaire, oxygénation diminuée, contractions musculaires inefficaces), rectale (utile, non optimale, erratique)
- Distribution : % en eau (masse maigre) est + élevé que chez l'adulte, le % en graisse (masse grasse) augmente durant la 1ère année
- Liaison aux protéines : la quantité et l'affinité de l'albumine sont aux valeurs adultes vers 10-12 mois, valeurs adultes d'a-1 glycoprotéine vers 1 an, présence de protéines foetales (a-fétoprotéines : peut augmenter le Vd des médicaments liposolubles, faible affinité pour les médicaments = peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques (grande fraction libre) = effet pharmacologique trop grand, remplacées par l'albumine après 3-4 semaines de vie), pH sanguin + bas chez le nouveau-né et taux de bilirubine élevé = entre en compétition avec l'albumine
- Biotransformation : faible activité des CYPs en général (devient égale à l'adulte vers la fin de la puberté), 3A7 est dominant chez le foetus et diminue pendant l'enfance
- Élimination : prédominance de la filtration glomérulaire
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Pharmacocinétique chez les obèses?
- Absorption : aucune généralisation ne peut être faite chez les obèses, mais on fait un monitoring étroit chez les obèses morbides qui ont subi une chirurgie bariatrique (diminution de la grosseur de l'estomac, retrait d'une partie de l'intestin)
- Distribution : augmentation débit sanguin / volume sanguin / masse des organes / poids maigre / poids des tissus adipeux (tout est en + grande quantité) = augmente la masse corporelle totale (donc la distribution du médicament peut être changée : affecte la dose de charge, l'intervalle posologique, le temps de demi-vie et le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre)
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Pharmacocinétique chez les obèses?
- Absorption : aucune généralisation ne peut être faite chez les obèses, mais on fait un monitoring étroit chez les obèses morbides qui ont subi une chirurgie bariatrique (diminution de la grosseur de l'estomac, retrait d'une partie de l'intestin)
- Distribution : augmentation débit sanguin / volume sanguin / masse des organes / poids maigre / poids des tissus adipeux (tout est en + grande quantité) = augmente la masse corporelle totale (donc la distribution du médicament peut être changée : affecte la dose de charge, l'intervalle posologique, le temps de demi-vie et le temps nécessaire pour atteindre l'équilibre), Vd dépend de la liposolubilité du médicament
- Liaison aux protéines : albumine n'est pas altérée (mais chez les obèses morbides = taux d'acides gras libres + élevé = acides gras peuvent entrer en compétition avec le site de liaison de l'albumine = peut augmenter la fraction de médicament), la liaison aux lipoprotéines est augmentée (cholestérol, triglycérides)
- Biotransformation : infiltration graisseuse au niveau du foie (proportionnelle à l'obésité), activité augmentée du 2E1, glucuronidation, sulfatation et diminuée du 2B6 et 3A4
- Excrétion rénale : augmentation de la masse des reins, augmentation de la filtration glomérulaire (mais elle revient à la normale suite à une chirurgie bariatrique : réajuster les doses)
* L'obésité affecte 2 voies importantes d'élimination des médicaments : reins et foie
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Qu'est-ce que le DFG?
- Débit de filtration glomérulaire
- Permet d'évaluer la fonction rénale du patient (c'est le meilleur indicateur pour savoir si un patient est malade ou en santé)
- Représente la capacité de filtration des reins (somme du taux de filtration de chacun des néphrons fonctionnels)
- Entre 20-30 ans : femme (118mL/min/1.73m2), homme (127mL/min/1.73m2)
* Diminue d'environ 1mL/min à chaque année
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Quelles sont les caractéristiques d'un marqueur biologue idéal? Nomme un marqueur biologique exogène et ses caractéristiques?
- Endogène, librement filtré, non réabsorbé et non sécrété par les tubules, peu coûteux, facilement mesurable (n'existe pas en pratique)
- Inuline : fructose polysaccharide, marqueur idéal, inerte dans le plasma à des concentrations plasmatiques stables, filtrée par le glomérule, ne subit pas de réabsorption/sécrétion/synthèse/métabolisme au niveau rénal (quantité filtrée = quantité excrétée dans l'urine)
* Limites : fastidieux, coûteux, perfusion IV, collecte urinaire se fait sur plusieurs heures
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Comment est estimée la clairance à la créatinine?
* On peut utiliser l'estimation de la clairance à la créatinine (ClCr) pour évaluer le taux de filtration glomérulaire
- Directe : avec une collecte urinaire pendant 24h (sans prendre la première urine du matin, mais on prend toutes les autres, cruche jaune)
- Indirecte : calculs
- On peut utiliser des modèles pour prédire
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Décrit la créatinine?
- Provient du métabolisme de la créatine des muscles (+ élevée chez les hommes/jeunes adultes/noirs/ consommateurs de viande, + faible chez les femmes/ personnes âgées/caucasiens/dénutris)
- Filtrée par glomérule et sécrétée par tubule proximal (n'est pas un facteur idéal)
- Son excrétion urinaire = filtration + sécrétion (surestimation du DFG de 10-40%)
- Sa valeur est influencée par des médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire (ex : Triméthoprin, Cimétidine (Tagamet)) = fausse augmentation de la créatinine sérique
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Créatinine sérique?
- Plus la créatinine sérique augmente = plus le DFG diminue
| - Il ne faut jamais évaluer la fonction rénale avec la Cr sérique
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Collecte urinaire?
- Permet de mesurer l'excrétion d'urée, d'électrolytes (Na, K, Cl), de protéines (albumine), de la créatinine
- ClCr = (Cr urinaire x Volume urinaire) / (Cr sérique x temps)
- Limites : s'intègre mal dans la vie du patient, complexe, collecte parfois incomplète (pertes = erreur), problèmes au niveau des analyses de laboratoire = erreur, coûteux, donne des valeurs inférieures aux calculs (variations diurnes de la Cr sérique et on excrète pas la même quantité de Cr à chaque jour)
- Intérêts : évaluation nutritionnelle, du besoin de dialyse, protéinurie (on regarde si des protéines sont passées dans l'urine)
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Équation de Cockcroft-Gault?
- Permet d'estimer la ClCr (et non le DFG)
* Voir carton
- Cas particuliers (amputation, paralysie) : on calcule la proportion du membre en question, on multiplie le % obtenu par le poids maigre calculé et on déduit ce poids du poids maigre
- Limites : ne tient pas compte de la taille, l'organisme doit être à l'équilibre, ne tient pas compte des variations diurnes de la Cr sérique (varie selon le moment de la journée et selon ce qu'on mange), zones grises (paraplégie, amputation (modification de la masse musculaire), femme, obésité, < 18 ans ou > 90 ans)
* Avec cette équation : plus le patient est âgé, plus il sera évalué insuffisant rénal
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Équation MDRD?
- Nécessite un logiciel
- Avantages : permet de classer la maladie rénale, étude était sur une population importante (maladies rénales variées, Cr sérique variées), DFG était mesuré avec un marqueur biologique exogène, indépendant du poids
- Limites : absence de certains sous-groupes (< 18 ans ou > 70 ans), peu de noirs, IRA, DFG < 10-15 ou > 90mL/min/1.73m2, hypoalbuminémie grave
* Lorsque les états sont instables (ex : IRA) : on utilise pas les équations
- Sous-estime un peu le DFG (rend les sujets sains davantage malades lorsque le DFG > 60mL/min/1.73m2)
- Pratique chez les gens de faible poids
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Équation CKD-EPI?
- Peut être employée si DFG > 60mL/min/1.73m2
- La meilleure équation pour diagnostiquer, classifier et suivre la progression d'une maladie rénale chronique (celle qu'on retrouve sur les laboratoires de biochimie)
- CKD-EPI créatinine : la + utilisée, recommandée en routine
- CKD-EPI Cystatine C + créatinine : pour confirmation
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Qu'est-ce que la Cystatine C?
- Protéine endogène produite par toutes les cellules nucléées, librement filtrée par le glomérule, ne subit pas de réabsorption/de sécrétion/de catabolisme
- Davantage indépendant du sexe/âge/masse musculaire que la créatinine, plus faible variabilité entre les individus aussi
- Taux généralement stables entre 3 mois et 70 ans (à moins d'avoir une certaine condition : le taux peut augmenter ou diminuer)
- Pourrait être une alternative à la créatinine (comme marqueur endogène)
* Marqueur fiable en IR légère à modérée
- N'est pas disponible dans la plupart des centres
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Comment se fait l'ajustement des médicaments avec les formules?
- Devrait toujours se faire avec un DFG ajusté à la surface corporelle (surtout s'il y a des extrêmes de poids)
- Médicaments avec un index étroit : favoriser Cockcroft-Gault
- Autres médicaments : Cockcroft-Gault ou CKD-EPI ajustés à la surface corporelle
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Que fait-on chez un patient de petit poids?
- Cockcroft-Gault avec la valeur la + faible entre le poids réel ou le poids maigre ou
- CKD-EPI créatine ajustée à la surface corporelle
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Que fait-on chez un patient obèse?
-CKD-EPI ajustée à la surface corporelle
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Que fait-on chez les patients âgés?
- CKD-EPI créatine
- Cockcroft-Gault (mais a tendance à sous-estimer la fonction rénale, donc on pourrait l'utiliser pour les patients + vulnérables)
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Que provoque l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des médicaments?
- IR n'influence pas seulement l'élimination rénale (mais aussi absorption, distribution, élimination non-rénale)
- IR a aussi un effet sur la pharmacodynamie des médicaments
* Présence de toxines urémiques : molécules produites lors du catabolisme des protéines, hormones parathyroïdienne (parathormone (PTH) qui est augmentée en IRC), cytokines inflammatoires (augmentées en IRC)
- Absorption : diminution motilité intestinale (allonge la durée d'absorption), augmentation du pH gastrique (diminue absorption), oedème au niveau intestinal (diminue absorption), diminution activité enzymatique (augmente absorption)
- Volume de distribution : diminution de la liaison aux protéines plasmatiques (augmente Vd), diminution de la liaison tissulaire (diminue Vd), selon composition corporelle (eau, masse musculaire, tissu adipeux)
- Métabolisme/élimination : diminution clairance rénale (diminution filtration glomérulaire/sécrétion tubulaire/ réabsorption), diminution de la clairance non-rénale (CYPs, réactions de phase II), augmentation du temps de demi-vie
* Hémodialyse : améliore la CL en épurant les facteurs urémiques (car les toxines urémiques inhibent le transport des médicaments et d'autres substances)
* La pharmacodynamie des médicaments (leur effet) peut être altéré même si la pharmacocinétique n'est pas affectée
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IRC?
- Détérioration progressive, irréversible de la fonction rénale
- ClCr < 60mL/min pendant 3 mois et + (avec ou sans atteinte rénale)
* Différents stades selon la ClCr
- Facteurs de risque : 65 ans et +, HTA, obésité, MCAS, IC, diabète, glomérulonéphrite, néphrite interstitielle, maladie congénitale (ex : maladie polykystique rénale (gros reins avec des kystes)), obstructions, néphrotoxines (incluant médicaments)
- Complications : anémie, déséquilibre axe phosphocalcique, calcifications, maladie osseuse, hyperK+, acidose métabolique, dénutrition, HTA, IC, HVG, surchage, oedème aigu des poumons, dialyse, décès
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IRA?
- Se développe + rapidement que l'IRC (prend généralement 3-6 mois avant de s'installer), réversible
- Survient lorsque : créat augmente de 26.5umol/L ou + en 48h, créat > à 1.5x la valeur de base en 7 jours, débit urinaire < 0.5mL/kg/h depuis 6h
- Durant la période critique : DFGe = 10-15mL/min
- On ne calcule pas le DFGe en IRA (à moins que la créat soit à l'équilibre), ni si le patient reçoit de la dialyse
- Différents types : anurique, oligurique, non oligurique
- Facteurs de risque : IRC, pré-rénale = diminution de la perfusion sanguine rénale (IC, sepsis, diurétiques, vomissements, diarrhées, hémorragie, prise d'IECA/ ARA/ AINS, maladie réno-vasculaire (sténose des artères rénales)), rénale = atteinte du parenchyme et de sa revascularisation (néphrotoxines, infection, ischémie), post-rénal (HBP, masse, néoplasie, médicaments qui causent de la cristallisation)
- Complications (surviennent + rapidement) : hyperK+, surchage, oedème aigu des poumons, HTA, acidose métabolique, dialyse, décès
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Que sont les causes médicamenteuses d'IR?
- AINS : peuvent causer une glomérulonéphrite ou une néphrite interstitielle (réversible, mais lent), pré-rénale = vasoconstriction de l'artère rénale afférente (réversible)
- AINS + acétaminophène : nécrose papillaire si administration d'une dose massive + déshydratation (réversible), chronique si usage continue depuis 5-20 ans (irréversible)
- IECA/ARA : pré-rénale = vasodilatation de l'artère rénale efférente = diminue la pression dans le rein (réversible)
* Ils sont contre-indiqués si on un une sténose bilatérale des artères rénales
* Triple Whammy : IECA + diurétique + AINS chez un patient IC avec une IRC = explosif
- Aminoglycosides (tobramycine, gentamycine) : toxine directe (réversible)
- Vancomycine injectable : si IRC, à haute dose, durée prolongée, en combinaison avec d'autres médicaments néphrotoxiques (réversible)
- Autres antibiotiques (pénicillines, céphalosporines, macrolides, quinolones, sulfamidés) : réaction auto-immune non reliée à la dose, réversible (on a parfois besoin d'un traitement avec un corticostéroïdes, dans le futur = on va éviter l'antibiotique, car réaction allergique sévère)
- Allopurinol, thiazides, furosémide
- Cyclosporine, tacrolimus
- Lithium : néphrotoxique, éviter la déshydratation/ AINS/ diurétiques
- Amphotéricine B : la néphrotoxicité est dose-dépendante, cause un désordre dans les électrolytes (diminue K+ et Mg)
- Herbe chinoises : ce n'est pas parce que c'est naturel que c'est sécuritaire
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Prévention et traitement IRA?
- Prévention : favoriser l'hydratation, attention avec certains MVL (AINS), éviter les néphrotoxines chez les patients à risques, éviter la combinaison avec des médicaments néphrotoxiques, interrompre certains médicaments avec un examen/chirurgie/lors d'une maladie aigue (sulfonylurées, AINS, ARA, IECA, inhibiteurs directs de la rénine, metformin, diurétiques)
- Traitement : retirer la cause, hydratation, éviter les néphrotoxines, ajuster les médicaments (durant la phase IRA, dialyse prn, réajuster les doses durant la phase de récupération pour ne pas sous-traiter le patient), prendre en charge les complications
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Quand fait-on des ajustements posologiques?
- Lorsque 50% du médicament est éliminé par voie rénale sous forme inchangée ou sous forme de métabolites actifs ou toxiques
- Lorsque la ClCr < 50mL/min
* Diminution CL = augmente T 1/2 = accumulation = augmente effet thérapeutique/effets indésirables/effets toxiques
- On peut augmenter l'intervalle entre les doses et/ou diminuer la dose
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Ajustements posologiques en IR avec les analgésiques narcotiques?
- Codéine, morphine, tramadol, hydromorphone : risque d'accumulation, ajuster si CL < 50mL/min et débuter à de petites doses
* Si prise chronique : on peut alterner morphine/ hydromorphone
- Fentanyl : sécuritaire, aucun ajustement nécessaire
- Si accumulation (comme s'il y avait une surdose) :
* Courte action : diminuer la dose et/ou allonger l'intervalle posologique
* Longue action : suspendre temporaire et ajuster la dose à la baisse, faire une rotation de molécule avec des doses équivalentes qui diminuent, utilisation du fentanyl en timbre
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Différence entre les vitamines D?
- One-alpha (alfacalcidol) : nécessite un métabolisme hépatique
- Rocaltrol (calcitriol) : forme active (hépatique et rénale)
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Combien de temps est valide un résultat de DFGe ou de créat?
Il n'y a pas vraiment de notion de temps (mais on devrait avoir au moins 1 résultat à jour par année et plus souvent dans certaines conditions : HTA, diabète, > 65 ans), dépend du contexte clinique et des conditions du patient
