Syndromes myéloprolifératifs Flashcards
Quelles sont les principales complications communes aux syndromes myéloprolifératifs ?
- A court terme : thromboses veineuses et artérielles (augmentation de la viscosité sanguine et propriétés particulières d’adhésivité des plaquettes et des leucocytes), ++ dans la polyglobulie primitive (avec risque hémorragique associé)
- A moyen et long terme : évolution vers une LA (LAM le plus souvent), de très mauvais pronostic, parfois précédée par une phase de myélodysplasie
- Polyglobulie primitive et thrombocytémie essentielle : évolution vers myélofibrose secondaire
- Crises de goutte et lithiases urinaires (~ syndrome de lyse chronique ?)
Quelle est l’anomalie oncogénique à l’origine de la leucémie myéloïde chronique ?
Translocation chromosomique t(9;22) = chromosome Philadelphie et/ou son équivalent moléculaire, le gène de fusion BCR-ABL codant une protéine à activité tyrosine kinase dont l’activité devient permanente -> prolifération excessive de la lignée granuleuse, diminution de l’apoptose et perte d’adhérence cellulaire
Quelles sont les principales anomalies retrouvées sur l’hémogramme dans la LMC ?
- Hyperleucocytose :
- souvent considérable (> 50-100 G/L)
- sans syndrome inflammatoire
- PNN, PNE, PNB (la basophilie doit faire évoquer une LMC surtout si la leucocytose est modérée)
- myélémie (passage sanguin de précurseurs granuleux immatures) équilibrée (constituée des cellules myéloïdes telles qu’elles maturent dans la moelle osseuse)
- faible pourcentage de blastes circulants mais pas de hiatus leucémique (pas de blocage de maturation comme dans les LA ++)
- Thrombocytose fréquente, en général modérée
- Anémie normochrome normocytaire inconstante
Quels sont les éléments nécessaires au diagnostic de LMC ?
Hémogramme évocateur + détection de BCR-ABL par PCR dans le sang
NB : on réalise ensuite systématiquement un myélogramme pour vérifier l’absence d’excès de blastes et pour la réalisation d’un examen cytogénétique complet (recherche de t(9;22) et d’anomalies complexes ou additionnelles)
Quelles sont les différentes phases d’évolution naturelle de la LMC ?
- Phase chronique (~ 5 ans)
- Phase d’accélération (12-18 mois) :
- cliniquement : amaigrissement, fièvre, douleurs osseuses, sueurs nocturnes, SMG
- bio : basophilie, blastes (> 15-29% au myélogramme), thrombopénie
- Phase de transformation aiguë = phase blastique (> 30% de blastes au myélogramme) : LAM (2/3) ou LAL B (1/3), de pronostic très défavorable
Quelle est la principale classe thérapeutique utilisée dans le traitement de la LMC ?
Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs) = bloquent l’activité kinase d’ABL :
- Imatinib en 1ère ligne ++ (400 mg/j PO)
- ITKs de 2ème génération (dasatinib, nilotinib, bosutinib) en cas d’échec ou d’intolérance, parfois utilisés en 1ère intention
- ITK de 3ème génération (ponatinib) réservé aux patients réfractaires aux TTT précédents
Quels sont les éléments de la surveillance d’un patient traité pour une LMC ?
- Examen clinique régulier avec palpation splénique
- Surveillance de l’hémogramme, fréquente au début pour suivre la diminution de la leucocytose et de la myélémie, puis la normalisation complète (= réponse hématologique complète)
- Surveillance cytogénétique : caryotype sur moelle tous les 6 mois jusqu’à t(9;22) indétectable (= réponse cytogénétique complète)
- Surveillance moléculaire : PCR sur prélèvement sanguin trimestriel puis semestriel pour suivre la décroissance du taux de transcrit BCR-ABL, jusqu’à taux indétectable (réponse moléculaire), puis poursuivie à vie
Quelle est l’anomalie oncogénique à l’origine de la grande majorité des cas de polyglobulie primitive ?
Mutation JAK2 (V617F ++ ou de l’exon 12), présente dans 95% des cas : protéine tyrosine kinase dont l’activité devient constitutive -> prolifération des progéniteurs érythroblastiques avec autonomie de croissance vis-à-vis de l’EPO
NB : habituellement pas d’anomalie cytogénétique (caryotype normal) dans la maladie de Vaquez, contrairement à la LMC
Quelles sont les principales manifestations cliniques possibles de la polyglobulie primitive ?
- Erythrose d’apparition progressive, cutanéomuqueuse, ++ au niveau du visage et des mains
- Signes en rapport avec l’hyperviscosité :
- vasculaires : thrombose veineuse ou artérielle
- neurosensoriels : céphalées, vertiges, troubles visuels, paresthésies
- Signes liés au SMP :
- prurit à l’eau (aquagénique) très évocateur ++
- SMG
Quels sont les critères diagnostiques de la maladie de Vaquez ?
Diagnostic : 3 critères majeurs OU critères majeurs 1 et 2 + critère mineur
- Critères majeurs :
- critère 1 obligatoire : Hb > 16,5 g/dL (homme) ou 16 g/dL (femme) OU Ht > 49% (homme) ou 48% (femme) OU augmentation de la masse sanguine
- critère 2 : mise en évidence à la biopsie médullaire d’une hypercellularité touchant les 3 lignées (panmyélose) avec prolifération mégacaryocytaire pléomorphe
- critère 3 : présence de la mutation V617F de JAK2 ou d’une mutation de l’exon 12 de JAK2
- Critère mineur : concentration sanguine d’EPO basse
NB : ordre de réalisation des examens pour le diagnostic :
- Hémogramme ou masse sanguine (polyglobulie)
- Recherche de la mutation JAK2 sur prélèvement sanguin
- Dosage de l’EPO sérique
- BOM (recherche d’une panmyélose et d’une éventuelle myélofibrose)
Quelle est la démarche diagnostique devant une polyglobulie en l’absence de mutation JAK2 ?
- Affirmation de la polyglobulie vraie :
- détermination isotopique du volume globulaire, en service de médecine nucléaire (dilution isotopique d’hématies autologues marquées au chrome 51 ou au technétium 99) : polyglobulie vraie = volume globulaire > 125% du volume théorique
- non nécessaire si chiffres très élevés d’Hb (> 18,5 g/dL chez l’homme ou 16,5 g/dL chez la femme) ou d’Ht (> 60% chez l’homme ou 56% chez la femme)
- Recherche approfondie d’une étiologie de polyglobulie secondaire (cf. question spécifique) : imagerie abdominale et pelvienne (écho ++), GDS artériels (à défaut SpO2)
- Recherche de critères en faveur d’une maladie de Vaquez JAK2-négative : cultures de progéniteurs érythroblastiques (pousse spontanée sans adjonction d’EPO), caryotype, recherche d’autres mutations
Quels sont les principaux diagnostics différentiels possibles de la polyglobulie primitive ?
- «Fausse» polyglobulie :
- hémoconcentration (grande déshydratation, brûlures étendues, prise de diurétiques, réanimation)
- état de pléthore (syndrome de Gaisbock) : hommes jeunes, sédentaires, surcharge pondérale et autres FDR CV
- syndromes thalassémiques hétérozygotes : augmentation isolée du nombre d’hématies avec microcytose, Hb et Ht non augmentés /!\ à différencier d’une maladie de Vaquez avec carence martiale associée
- Polyglobulies secondaires : augmentation de la masse globulaire, absence de mutation JAK2, EPO normale ou élevée, absence de pousse spontanée, disparition après TTT étiologique
- hypoxémies prolongées et importantes : insuffisance respiratoire chronique, SAS, polyglobulie d’altitude, shunt artérioveineux, cardiopathies cyanogènes, tabagisme important, Hb hyperaffines pour l’O2
- tumeurs avec sécrétion inappropriée d’EPO : cancer du rein, CHC sur cirrhose, tumeurs bénignes du foie, fibrome utérin et autres tumeurs utérines ou ovariennes, hémangioblastome du cervelet (exceptionnel)
- Polyglobulies constitutionnelles : mutations du gène du récepteur à l’EPO ou des gènes impliqués dans la réponse à l’hypoxie, Hb hyperaffines
- Autres SMP non-LMC : mutation V617F de JAK2 aussi retrouvée dans la TE et la myélofibrose primitive dans ~ 50% des cas, mais absence de polyglobulie associée
Quels sont les différents moyens thérapeutiques utilisés dans la prise en charge de la maladie de Vaquez ?
- Saignées :
- ponction veineuse de 300-400 mL de sang, TTT d’attaque 2-3 fois/semaine jusqu’à Ht < 45%, puis TTT d’entretien tous les 1-3 mois selon Ht
- TTT d’urgence des patients symptomatiques et 1er TTT de tous les patients, également proposées en TTT de fond
- induisent une carence martiale qu’il faut respecter (freinage de l’érythropoïèse)
- peuvent induire/aggraver une thrombocytose qui peut justifier la mise en route d’un TTT cytoréducteur
- Aspirine 100 mg/j systématiquement prescrite en association avec les saignées ou les TTT myélosuppresseurs sauf CI absolue
- Anticoagulants en curatif puis prévention secondaire si thrombose veineuse
- Myélosuppresseurs : indiqués chez les patients à haut risque (> 60 ans et/ou avec ATCD de thrombose), également utiles chez les patients ne tolérant pas les saignées au long cours ou développant une thrombocytose importante
- hydroxyurée ou hydroxycarbamide ++ : TTT d’attaque (2-4 x 500 mg/j) avec contrôle hebdomadaire de la NFS au début puis adaptation de la posologie avec contrôle mensuel de la NFS (entraîne une macrocytose sans conséquence particulière + EI cutanés : sécheresse, ulcères, tumeurs)
- ruxolitinib (inhibiteur de kinase ciblant JAK1 et JAK2) : en cas de myélofibrose secondaire ou en 2ème ligne dans la maladie de Vaquez
- pipobroman (alternative à l’hydroxyurée mais potentiel leucémogène plus important) : en 2ème intention et chez les patients les plus âgés
Quelles sont les principales anomalies oncogéniques pouvant être retrouvées dans la thrombocytémie essentielle ?
- Mutations JAK2 (cf. maladie de Vaquez) : 50-60% des cas
- Mutations CALR (gène codant pour la calréticuline, molécule interagissant avec le récepteur de la thrombopoïétine) : 25% des cas
- Mutations MPL (récepteur de la TPO) : 5% des cas
NB : pas d’anomalie cytogénétique spécifique de la TE (caryotype médullaire le plus souvent normal)
Quel acrosyndrome est particulièrement évocateur de thrombocytémie essentielle ?
Érythromélalgies : douleurs des extrémités très intenses, à type de brûlures associées à une rougeur de la peau, dues à des occlusions de la microcirculation artérielle et disparaissant immédiatement après la prise d’aspirine
