Résumé – Virus de l’immunodéficience humaine (VIH) Flashcards
I. Catégorisation :Lentivirinae (sous-famille des rétrovirus)
A. Particularité :
B. Membres de la catégorie :
Lentivirinae (sous-famille des rétrovirus)
A. Particularité : ce sont des virus à progression lente associés à des maladies immunosuppressives et neurologiques
B. Membres de la catégorie :
A. VIH-1
a. À noter : il existe 4 génotypes du VIH-1 (M (« main »), N, O, P) et le génotype M se subdivise en 11 sous-types (A à K).
B. VIH-2
a. À noter : le VIH-2 a été isolé en Afrique de l’Ouest
II. Structure :
A. Génome :
B. Capside :
C. Enveloppe :
A. Génome : double brin d’ARN positif
a. À noter : on mentionne que même si le génome ressemble à celui d’un ARNm, il n’est pas infectieux dans le sens que pour la réplication, le virion a aussi besoin de sa transcriptase inverse pour produire un brin d’ADN à partir de l’ARN viral, et de son intégrase pour intégrer le génome humain, lui permettant d’échapper au système immunitaire de l’hôte.
b. Terminaison : séquence répétée
1. Contenu : promoteurs, « enhancers », séquences géniques pour l’adhésion de d’autres facteurs transcriptionnels.
B. Capside : forme de cône tronqué
a. Contenu :
1. Copie de transcriptases inverses et d’intégrases
2. Deux ARNt (utilité pour être des promoteurs pour la transcriptase inverse)
C. Enveloppe : oui
a. Contenu : glycoprotéines
1. Particularité : ce sont les plus grosses glycoprotéines de tous les rétrovirus
2. Utilités : adhésion à la cellule de l’hôte + détermination du tropisme
3. Reconnaissance : anticorps neutralisant
III. Réplication virale - recap de chaque étape en 1 phrase
Les glycoprotéines de l’enveloppe virale du VIH (gp41 et gp120) se lient au récepteur primaire protéique CD4 et au récepteur secondaire (co-récepteur) de type chimiokine (CCR5).
a. À noter : la liaison du virus à ces deux récepteurs déterminent le tropisme viral du VIH
b. À noter : le corécepteur utilisé lors de l’infection primaire à VIH se retrouve sur les lymphocytes T CD4 myéloïdes, périphériques, activés, intestinaux, mémoires centraux et autres types de cellules reliées (ex : macrophages)
c. À noter : durant une infection chronique, il y a mutation d’un gène viral faisant que les glycoprotéines se lieront à un différent récepteur de type chimiokine qu’on retrouve principalement sur les lymphocytes T.
La liaison de la glycoprotéine au récepteur de type chimiokine + liaison gp41 à la membrane cytoplasmique lient l’enveloppe virale à la membrane plasmique
1. À noter : le VIH peut aussi se lier aux molécules d’adhésions cellulaires (ex : intégrines ou les adhésines des cellules dendritiques)
d. Il y a largage du nucléocapside dans le cytoplasme de la cellule hôte
e. La phase primaire de la transcription débute ; les ARNt dans la capside servent de promoteur pour la transcriptase inverse, enzyme qui synthétisera un brin complémentaire d’ADN négatif en même temps de dégrader l’ARN viral, puis un brin d’ADN complémentaire positif pour former un double brin d’ADN.
f. En même temps que la réplication virale, il y a duplication des séquences de début et de fin de l’ARN, permettant de refermer le nouveau brin d’ADN, lui donnant une forme circulaire. On comprend alors que l’ADN viral est de plus grande taille que l’ARN viral.
1. À noter : il y a une instabilité avec la transcriptase inverse faisant qu’il y a souvent des erreurs dans la formation de l’ADN viral (cDNA), faisant qu’on pense que cela altère la pathogénicité du VIH et lui confère une résistance aux antibiotiques, ou encore des moyens de s’échapper au système immunitaire.
g. L’ADN double-brin entre, via des porines sur la membrane nucléaire, dans le noyau de la cellule hôte
h. râce à l’intégrase, l’ADN double-brin virale est ajouté au génome humain.
1. À noter : l’intégrase a besoin que la cellule de l’hôte soit en phase de réplication cellulaire pour intégrer l’ADN double-brin viral dans le génome humain, mais l’ADN double-brin viral du VIH a la particularité de pouvoir rester dans le cytoplasme ou dans le noyau jusqu’à l’activation de la cellule de l’hôte.
i. Une fois intégrée au génome humain, le génome viral est transcrit par l’ADN polymérase de la cellule de l’hôte.
1. À noter : la transcription du génome viral dépend de la croissance de la cellule, de la méthylation de l’ADN viral, mais surtout de la reconnaissance de l’ADN polymérase aux promoteurs du génome viral. La stimulation de la cellule par les cytokines ou par des mitogènes produits par d’autres infections permettent la transcription du génome viral.
j. Le VIH est un rétrovirus complexe qui passe au travers de deux phases de transcription. Le VIH est régulé par 6 produits accessoires géniques, permettant notamment de promouvoir sa transcription, d’éviter la formation du CMH de type I sur les lymphocytes T CD4, de maintenir la cellule en phase G2 pour favoriser la transcription du génome viral, etc.
k. Les glycoprotéines virales sont synthétisées et glycosylés par le RE et l’appareil de Golgi de la cellule de l’hôte, puis migreront après clivage à la membrane cellulaire de l’hôte.
l. Des polyprotéines (Gag et Gag-Pol) sont acétylés et vont se lier à la membrane plasmique de la cellule hôte comprenant la future enveloppe de glycoprotéines.
m. Il y a association entre deux copies du génome viral et les ARNt, promouvant la déformation de la membrane cytoplasmique de la cellule hôte à l’endroit des glycoprotéines et des polyprotéines pour former l’enveloppe.
n. L’enveloppement et le relargage du rétrovirus se passe à la surface cellulaire ; l’enveloppe, par le bourgeonnement, prend les protéines cellulaires, puis la protéase virale clive les polyprotéines pour relâcher la transcriptase inverse et former le corps du virion tout en s’assurant d’inclure les polyprotéines et la transcriptase inverse dans sa structure, donnant le pouvoir pathogène au virus.
1. À noter : la réplication et le bourgeonnement du viral n’engendrent pas la mort cellulaire de la cellule de l’hôte.
2. À noter : le VIH peut se propager via contacts cellule-cellule, via la production de cellules géantes plurinucléées, ou par syncytium (fusion de plusieurs cellules)
IV. Pathogénèse :
A. Durant un rapport sexuel, virus infecte la surface muqueuse, dont les MALTs (mucosa-associated lymphoid tissu), incluant les intestins.
B. La phase primaire de l’infection virale se fait majoritairement par le génotype M qui se lie aux récepteurs protéiques primaires CD4 et de type chimiokine des cellules dendritiques, des lymphocytes T CD4, des monocytes/macrophages, etc.
a. À noter : les individus ayant un déficit de récepteurs de type chimiokine sont davantage résistants aux infections à VIH.
C. L’augmentation rapide de l’infection des MALTs altèrent la régulation immunitaire de la flore normale intestinale et du maintien de l’épithélium muqueux intestinal, entraînant des diarrhées.
D. À noter : les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes T mémoires, les cellules hématopoïétiques sont constamment infectées par le VIH et sont considérés comme les réservoirs majeurs et les moyens de distribution du VIH
a. Exemples :
1. Les lymphocytes T CD4 peuvent s’infecter par un contact avec une cellule dendritique dont le virus y est attaché
E. Une grande partie de lymphocytes T non-permissifs en dormance commettent un type de suicide inflammatoire (pyroptose) induit par la présence de grandes quantités d’ADN circulaires viraux non-intégrés dans les cellules.
F. En réponse à la présentation d’antigènes viraux par les cellules dendritiques et les macrophages, il y a une augmentation importante du nombre de lymphocytes T CD4 en circulation, donnant des sx similaires à la mononucléose.
G. Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques tuent le maximum de cellules infectées possibles pour limiter la propagation virale, diminuant son niveau dans le sang et rendant la personne asymptomatique. On juge alors que le virus est en latence clinique (patients se sentant en santé, mais pouvant transmettre la maladie) malgré que la réplication virale continue dans les ganglions lymphatiques. Cela continue la diminution du nombre de lymphocytes T CD4 en circulation (combinaison avec l’action des lymphocytes T CD8 qui tuent les lymphocytes T CD4 infectés plus tôt), de même que la modification de leur structure et de leur fonction.
H. On arrive à un point que la personne ne peut plus maintenir le niveau de protection contre le VIH induit par les lymphocytes T CD8 cytotoxiques, et alors le virus augmente rapidement dans le sang (virémie importante). Le niveau de lymphocytes T CD8 diminue.
I. Le manque de cellules CD4 créent une immunité cellulaire déficiente, le corps ne peut plus se protéger contre les infections opportunistes (ex : herpesvirus, EBV, etc.). Le virus crée alors une immunosuppression.
J. Le virus crée également des anormalités neurologiques, car il peut infecter les macrophages et les microglies du cerveau lors de la phase aiguë (avant la phase asymptomatique), larguant des neurotoxines ou des facteurs chimiotactiques promouvant des réponses inflammatoires et la mort des neurones.
K. On comprend alors que la réponse immunitaire + la propagation virale contribuent à la pathogénicité du VIH.
V. Immunité :
A. Voies d’échappement du virus à l’immunité :
a. Mutations (via erreurs de la transcriptase inverse) modifiant son antigénicité et pouvant échapper à la clairance humorale
b. L’infection persistante dans les communs réservoirs maintien le virus dans les cellules et tissus « immune-privileged »
c. L’infection des lymphocytes T CD4 compromet l’immunité cellulaire
VI. Épidémiologie :
A. Réservoir :
B. Transmission :
C. Facteurs de risque :
D. Localisation majoritaire des infections à VIH :
E. À noter :
F. Statistiques québécoises en 2019 :
A. Réservoir : humain
B. Transmission :
a. Localisation du virus : sang, sécrétions vaginales, sperme
b. Contaminations possibles :
1. Relations sexuelles (HARSAH ou hétérosexuels)
2. Exposition à du sang contaminé ou des produits dérivés de sang contaminé
3. Transmission verticale de la mère atteinte à l’enfant
C. Facteurs de risque :
a. Période asymptomatique contagieuse longue
b. Personnes sexuellement actives (HARSAH ou hétérosexuels)
c. Utilisateurs de drogues intraveineuses (via partage de la seringue) et leurs partenaires sexuels
d. Nouveau-né de parents atteints du VIH
e. Aiguilles de tattoo ou encre contaminées par le VIH
f. Avant 1985 : transfusion sanguine de sang infecté par le VIH
g. Seringues ou instruments médicinaux improprement stérilisés
h. Travailleurs de la santé : piqûre accidentelle avec une aiguille contaminée par le VIH, coupure, exposition de la peau ou de membranes muqueuses à du sang contaminé
D. Localisation majoritaire des infections à VIH : Afrique sous-Sahara, Asie, États-Unis
E. À noter : VIH-2 cause une maladie avec des sx moins sévères que le VIH-1
F. Statistiques québécoises en 2019 :
a. 54% des nouveaux cas sont des HARSAH
b. 28% des nouveaux cas sont des personnes de différentes origines (immigrants)
c. 18% sont des hétérosexuels
VII. Manifestations cliniques la majeure :
A. SIDA (syndrome de l’immunodéficience acquise) :
a. La majorité des personnes deviendront symptomatiques et succomberont à la maladie si elles n’ont pas de tx.
b. Primo : les sx primaires après l’infection au VIH [primo-infection] (2-4 semaines après l’infection jusqu’à 3 mois après) [la phase la plus contagieuse] :
1. Sx ressemblant à l’influenza ou la mononucléose à anticorps hétérophiles négatifs (fièvre, fatigue, lymphadénopathies possibles)
2. Méningite aseptique
3. Éruptions cutanées
4. À noter : 40-80% des personnes développeront une infection aigüe
c. Secundo : infection asymptomatique ou lymphadénopathie généralisée pouvant durant plusieurs années (le virus se réplique dans les ganglions lymphatiques)
d. Tertio : détérioration du système immunitaire indiquée par une augmentation de la susceptibilité aux pathogènes opportunistes :
1. Début du VIH : lymphocytes T CD4 réduits à 500 / μL, augmentation de la charge virale et de la protéine virale p24 dans le sang (p24 étant une protéine « core »)
2. VIH à son apogée, donnant le SIDA : lymphocytes T CD4 réduits sous 200 / μL (+ charge virale supérieure à 75 000 copies / ml ; pas important pour ddx) + autres maladies
2.1. Autres maladies :
2.1.1. Lymphadénopathie et fièvre :
2.1.1.1. Peut être accompagnées de : « slim disease » (perte de poids + diarrhée), malaise, sueurs nocturnes, infections opportunistes, fatigue
2.1.2. Infections opportunistes à retenir :
2.1.2.1. Infections fongiques :
2.1.2.1.1. Pneumocystis jirovecii-induced Pneumocystis pneumoniae (PCP)
2.1.2.1.2. Candidose orale / oesophagienne
2.1.2.1.3. Méningite cryptococcale
2.1.2.2. Infection parasitaire :
2.1.2.2.1. Toxoplasmose cérébrale
2.1.2.3. Infections virales :
2.1.2.3.1. Rétinite à CMV
3.
2.1.3. Cancers :
2.1.3.1. Sarcome Kaposi associé à HHV-8
2.1.3.1.1. Définition : cancer de la peau bénin pouvant se disséminer dans les organes viscéraux
2.1.3.2. Lymphomes à EBV
2.1.3.3. Cancers du col utérin et/ou de l’anus
2.1.4. Démence :
2.1.4.1. Causes : infection opportuniste ou infection par le VIH des macrophages et des microglies du cerveau
2.1.4.2. Conséquences : détérioration lente des habilités intellectuelles et autres désordres neurologiques, similaire à l’Alzheimer
VIII. Méthodes diagnostiques :
A. Méthodes génomiques :
B. Méthode sérologiques :
C. Études immunologiques :
A. Méthodes génomiques :
a. NATs (viral nucleic acid tests)
1. But : détection de la quantité de génomes viraux circulaires présents
2. Problème : plus dispendieux que les tests sérologiques + pas utilisé pour le « screening » de la maladie
B. Méthode sérologiques :
a. À noter : les anticorps anti-VIH prennent 4-8 mois avant de se développer, voire 6 mois ou plus chez 5% des patients
b. ELISA (multiplexed enzyme-linked immunosorbent assay)
1. But : détection de p24 + anticorps anti-VIH-1/2
2. Localisation des tests : hôpiaux et certaines cliniques
3. Possbilité d’autotest de dépistage au Québec
4. Un résultat positif au test de dépistage doit être confirmé par une analyse plus spécifique faite au LSPQ (laboratoire de référence)
5. Fréquence : 2-4 semaines après le contact + 3 mois après le contact
a. Si le résultat est négatif après 3 mois du contact, alors la personne ne développera pas la maladie
c. Analyse Western blot pour les anticorps
1. But : détection des anticorps contre les antigènes viraux + présence de la glycoprotéine associée au VIH
d. Analyse d’anticorps dans l’urine
e. Analyse d’anticorps de la transsudation de la muqueuse orale
f. Tests PCR rapides
C. Études immunologiques :
a. But : analyse du ratio CD4/CD8 (normalement faible anormalement faible chez les patients positifs)
IX. Méthodes de traitement :
antiviraux :
A. Inhibiteurs de la liaison au corécepteur CCR-5 via un agoniste au récepteur + peptide bloquant la liaison du glycoprotéine de l’enveloppe au récepteur de la membrane cellulaire
a. Rôle : prévenir l’infection
B. Inhibiteurs de l’intégrase
a. Rôle : prévenir les événements subséquents après la liaison de l’ADN viral au génome humain, et après la réplication virale
C. Inhibiteurs de la transcriptase inverse
a. Rôle : prévenir l’initiation de la réplication virale en bloquant la synthèse de l’ADN viral circulaire
D. Inhibiteurs non-nucléosides de la transcriptase inverse
a. Rôle : prévenir l’initiation de la réplication virale via d’autres mécanismes
E. Inhibiteurs de la protéase
a. Rôle : bloquer le clivage des polyprotéines Gag et Gag-Pol par la protéase, ne relâchant alors pas la transcriptase inverse, et empêchant la morphogénèse du génome. Le virion produit est alors inactif.
F. À noter : le tx est sécuritaire chez les femmes enceintes, le tx ne permet pas la guérison, le tx ralentit le vieillissement prématuré des patients (infarctus plus rapidement, cancers plus jeune, insuffisance rénale plus jeune, etc.)
