Pharmaco 8 Flashcards

1
Q

Agonistes GABAergiques d’action indirecte - benzodiazépines (BZD) versus barbituriques

explication

A
  • Les agonistes d’action indirecte n’ont pas d’activité intrinsèque et dépendent pour agir de la liaison concomitante du neurotransmetteur (NT) propre au récepteur
  • Les agonistes GABAergique d’action indirecte se lient à un site de liaison distinct de celui du NT et potentialisent l’action du NT lorsque les 2 sont liés à leurs récepteurs respectifs
  • GABA: le grand NT inhibiteur du SNC
  • Récepteur GABA de type A: cibles-type A.2 récepteur-canal perméable au Cl -
  • Les BZD et barbituriques ont chacun leur site de liaison distinct de celui de GABA
  • BZD potentialisent l’action de GABA :
    ↑ l’entrée de Cl - en réponse à GABA
  • BZD : aussi appelés ‘modulateurs allostériques positifs’ parce que leur liaison
    => un changement de configuration des sous-unités protéiques du récepteur-canal dans celle où l’activité de GABA est ↑
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2
Q

Effets indésirables (E.I.) par exagération de l’effet pharmacologique (toxicité) Barbituriques (Drug A) versus benzodiazépines (Drug B)

A
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3
Q

vrai ou faux
Benzodiazépines
* Tous les membres de la famille des BZD partagent un mécanisme d’action commun (pharmacodynamie).

A

vrai

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4
Q

Utilité et E.I. des BZD

A
  • Sédatifs: action tranquillisante sur la tension émotionnelle
  • Hypnotiques: induction du sommeil
  • Anxiolytiques: traitement des troubles anxieux
  • Anticonvulsivants: pour traiter des crises épileptiques en aigu
  • Anti-spastiques (spasmolytiques): moelle épinière
  • Une dépendance physique aux BZD se développe avec l’usage prolongé syndrome de sevrage : tremblements, sueurs, irritabilité, insomnie, attaques de panique, … risque de crises convulsives
  •  nécessité d’un traitement d’une durée limitée (2-3 mois au plus) pendant qu’on s’attaque à la cause de l’insomnie ou de l’anxiété (modification des habitudes de vie, psychothérapie, etc.)
  • E.I.:
  • risque de fatigue et somnolence diurne
  • risque d’altérations de la vigilance et des fonctions cognitives (mémoire, concentration)
  • risque d’ataxie et de chutes
  • Puisqu’avec l’âge, il y a déjà naturellement une baisse des fonctions cognitives (mémoire) et une instabilité posturale, ces E.I. sont particulièrement redoutables chez la personne âgée
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5
Q

Anticonvulsivants - antiépileptiques
qui + leurs actions:

A
  • agonistes GABAergiques d’action indirecte: benzodiazépines type cible A.2
  • inhibition de la neurotransmission glutamatergique: gabapentinoïdes (gabapentine - Neurontin®, prégabaline - Lyrica®) par inhibition du canal Ca2+ voltage-dépendant pré-synaptique  ↓ libération de Glutamate et ↓ neurotransmission glutamatergique
  • inhibiteurs des canaux Na+ voltage-dépendants: phénytoïne, valproate inhibition de la conduction axonale
    2 derniers  type de cible B.
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6
Q
  1. Le système nitrergique: monoxyde d’azote (NO) Bandelettes vasculaires - stimulation adrénegique (NA) et cholinergique (ACh)
    - explication
A
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7
Q

Le système nitrergique: monoxyde d’azote (NO):
classification + action

A
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8
Q

Dérivés nitrés: ‘donneurs’ de NO
qu’est-cequ’ils font et comment?

A
  • Les dérivés nitrés sont transformés dans l’organisme en NO et produisent une
    vasorelaxation
  • Antiangineux : la nitroglycérine est auto-administrée en aérosol ou comprimé sublingual comme traitement de secours (début d’action en ~30 s et durée de 20-30 min) ou en prophylaxie de crises d’angine de poitrine prévisibles lors de certaines activités (pommade ou timbre transdermique)
    → la nitroglycérine diminue le retour veineux (donc: ↓précharge et ↓travail cardiaque) par une vasorelaxation dans les réservoirs veineux
  • Insuffisance cardiaque : dérivés nitrés de plus longue durée d’action par voie sublinguale ou voie entérale, en association avec d’autres médicaments de l’insuffisance cardiaque tolérance: à la suite d’une exposition soutenue aux dérivés nitrés (comprimés, onguent, perfusion iv) sous forme d’une ↓ des effets vasodilatateurs - pour éviter la tolérance, une dose efficace minimum est administrée et des périodes quotidiennes libres de nitrates (généralement la nuit) sont respectées
  • E.I.: céphalées (le plus fréquent) et hypotension (le plus grave)
  • Interaction sildénafil-dérivés nitrés. Le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des dérivés nitrés et comporte un risque d’hypotension pouvant être fatale. Par conséquent, il y a contre-indication absolue du sildénafil chez le malade qui prend un dérivé nitré quelle qu’en soit la forme pharmaceutique.
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9
Q

Cibles enzymatiques
qui, exprimées où et fonctions

A

– COX-1 et COX-2 :

COX-1: normalement exprimée dans tous les tissus (expression constitutive)
* COX-1 exerce des fonctions homéostasiques importantes:
* Gastroprotection (PGE2): inhibition de la sécrétion d’acide (H+) et stimulation de sécrétion de mucus – protège la paroi de l’estomac
* Homéostasie cardiovasc.: équilibre prostacycline / thromboxane A2 prostacycline (PGI2): vasodilatatrice et inhibe l’agrégation plaquettaire - en stimulant des réc. IP: GPCR couplés à Gs ↑AMPc - produite par COX-1 dans l’endothélium vasculaire
- PGI2 assure donc la fluidité du sang
thromboxane A2: vasoconstrictrice et stimule l’agrégation plaquettaire - en stimulant des réc. TP: GPCR => ↑Ca2+ via Gq , et ↓AMPc via Gi - produite par COX-1 dans les plaquettes
- TxA2 limite l’hémorragie en cas de lacération vasculaire
- les plaquettes sont des cellules sans noyau cellulaire (anucléées); elles ne peuvent donc pas synthétiser de nouvelles protéines et ne disposent que des enzymes (COX-1) déjà synthétisées au moment de leur formation dans la moelle osseuses

Lésion tissulaire
* certaines prostaglandines ont un rôle pro-inflammatoire et pro-nociceptif
* Inflammation: rubror, calor, tumor, dolor
* Vasodilatation (rougeur, chaleur) : PGI2, PGE2
* Perméabilisation des capillaires => œdème tissulaire (tumor) infiltration leucocytaire : PGI2
* Sensibilisation des nocicepteurs (douleur) et extension de la région douloureuse au-delà des tissus directement endommagés (hyperalgie) : PGE2
PGE2 entraîne ↑ nociception
à noter: PGE2 est même PG que pour la gastroprotection - donc, des troubles gastriques sont des E.I. de l’inhibition de COX-1

  • COX-2 PAS constitutivement exprimée (sauf par les reins, une exception) plutôt : fortement inductible sous l’action de cytokines (TNFα, IL-1B(bêta))
    on a donc réalisé que cette enzyme peut causer une exacerbation (↑) de la douleur (et de l’inflammation) sélectivement dans les tissus lésés (dans le système musculo-squelettique, en particulier)
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10
Q

Acide acétylsalicylique (ASA) et AINS traditionnels (ibuprofen, etc.)
Propriétés partagées par ASA et AINS traditionnels (ibuprofène, Advil) :

Propriétés propres à l’ASA

N.B.
* les AINS traditionnels (ibuprofène) produisent une inhibition réversible des …
* effet du tylenol sur COX

A

Propriétés partagées par ASA et AINS traditionnels (ibuprofène, Advil) :
* Anti-inflammatoires (grammes par jour)
* Analgésique (centaines de mg)
* Antipyrétique (centaines de mg)
Propriétés propres à l’ASA
* Antiagrégant plaquettaire (10aines de mg d’aspirine, typiquement 81 mg)
- en raison d’inhibition irréversible de COX par l’ASA (alors que l’inhibition de COX par les AINS traditionnels est réversible)
- l’inhibition irréversible se fait par acétylation d’un résidu sérine dans le canal d’accès de l’acide arachidonique au site actif de COX.
=> entraîne une inhibition de COX-1 pendant toute la vie de la plaquette (8-11 jours) puisqu’il s’agit d’une cellule dépourvue de noyau cellulaire

N.B.
* les AINS traditionnels (ibuprofène) produisent une inhibition réversible des COX
* l’acétaminophène (Tylénol) n’a PAS d’effet sur COX-1 ni COX-2 et ses effets analgésiques sont dus à une action au niveau du NSC

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11
Q

Développement des coxibs
c’est quoi + suivent quelle logique?

A
  • Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 (les coxibs) ont été développés suivant la logique suivante :
  • COX-1 (expression constitutive) joue un rôle important
    pour l’homéostasie au niveau du tube digestif et du système cardiovasculaire – elle est donc à protéger
  • COX-2 (expression inductible dans un contexte pathologique) cause une exacerbation de la douleur – elle est donc à bloquer
  • Le rofecoxib (Vioxx®) et le celecoxib (Celebrex®), approuvés en 1999, se sont montrés très efficaces pour traiter les douleurs, en particulier dans le domaine musculosquelettique
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12
Q

Sélectivité COX-2 versus COX-1:

A
  • Parmi les AINS traditionnels
    i) certains présentent une sélectivité égale pour COX-1 et -2 (par exemple: le salicylate – Myoflex® )
    i) d’autres sont modérément sélectifs pour COX-1 (ibuprofène par un facteur de ~3x) ou très sélectifs pour COX-1(kétorolac)
    ii) le diclofénac (Voltaren®) est quant à lui modérément sélectif pour COX-2 (par un facteur de ~ 5x)
  • En ce qui concerne les coxibs
    i) le celecoxib est aussi modérément sélectif pour COX-2 (par un
    facteur de 5-10)
    ii) toutefois, le rofecoxib (VioxxTM) est hautement sélectif pour COX-2
    (par un facteur de plus de 1,000) – retiré du marché en 2002
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13
Q

En raison d’une augmentation du risque dans plusieurs études, rofecoxib a donc été volontairement retirée du marché par la compagnie en 2004 – conséquences:

A
  • On se rappelle que COX-1 est importante pour l’homéostasie cardiovasculaire : équilibre prostacycline (PGI2) / thromboxane A2
    prostacycline: vasodilatatrice et inhibe l’agrégation plaquettaire thromboxane A2 vasoconstrictrice et stimule l’agrégation plaquettaire
  • MAIS: COX-2 aurait un rôle augmenté dans l’homéostasie cardiovasculaire chez les sujets avec maladies cardiovasculaires chroniques (et dans le vieillissement)
     COX-2 jouerait un rôle important dans la production de PGI2 par l’endothélium
  • EN CONSÉQUENCE les inhibiteurs sélectifs de COX-2 (coxibs) inhiberaient la production de prostacycline et déplaceraient l’équilibre vers thromboxane A2, ce qui augmenterait le risque cardiovasculaire (événements thrombo-emboliques)
    N.B.: rappelez-vous que les plaquettes ne disposent que de COX-1 et ne peuvent pas exprimer la forme inductible (COX-2)
  • Ainsi, l’hypothèse que l’inhibition de COX-2 serait limitée aux tissus lésés (dans le système musculo-squelettique, en particulier) s’est montrée erronée, en particulier dans les populations les plus vulnérables.
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14
Q

Autres effets indésirables des AINS

A
  • cardiovasculaires: peuvent augmente tension artérielle donc risque d’exacerbation de l’hypertension artérielle
  • rénaux: peuvent augmenter le risque d’insuffisance rénale en présence de maladie rénale, d’insuffisance cardiaque, de cirrhose
  • hématologiques:  risque hémorragique (INR) en présence d’anticoagulation avec warfarine (Coumadin®)
  • gastriques
  • respiratoires: risque d’exacerbation de l’asthme
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15
Q

AINS traditionnels : mises en garde récentesIbuprofène:
* les posologies d’ibuprofène en automédication pour le traitement de la douleur ou de la fièvre sur une courte durée sont :
200 à 400 mg par prise, à renouveler si besoin aux 6 heures, mais sans dépasser 1200 mg par jour
* or, l’usage médical antérieur à 2015 était que la dose quotidienne pouvait atteindre et même dépasser 2400 mg/jour
* des données récentes indiquent que le risque commence à augmenter à partir de doses orales quotidiennes de 1800 – 2400 mg (1.8 – 2.4 grammes)
* donc: Santé Canada (avril 2015): dose quotidienne maximale de 2400 mg/jour (2.4 grammes / jour)
* le risque d’événements cardiovasculaires graves (infarctus, AVC) existe donc à doses élevées même pour les AINS traditionnels
* Sujets avec facteurs de risque / antécédents cardiovasculaires
* Risque dose-dépendant
* Aussi: les AINS traditionnels peuvent exercer des effets néfastes sur la pression artérielle et l’œdème périphérique chez les sujets vulnérables.
Ces effets résulteraient d’effets rénaux menant à la rétention de sodium et d’eau, ainsi que de l’inhibition de prostaglandines vasodilatatrices

A
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16
Q

. Récepteurs nucléaires – corticostéroïdes anti-inflammatoires
2 types d’actions des hormones stéroïdiennes

A

Les hormones stéroïdiennes synthétisées par le cortex des glandes surrénales ont deux types d’actions : glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes
1. le cortisol (hydrocortisone) est à prédominance glucocorticoïde :
- ↑gluconéogenèse et glycogénolyse hépatique ↑ lipolyse induite par stimulation des réc. β
- stimule le catabolisme des protéines en excès => atrophie cutanée et musculaire
- inhibe la formation osseuse; en excès=> ostéoporose
- propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives
Les glucocorticoïdes agissent en régulant la transcription de plusieurs gènes: Système immunitaire (mastocytes, lymphocytes, leucocytes):  expression de cytokines pro-inflammatoires (peptides) tel que TNF, IL-1, etc. Autres tissus: ↓ expression de COX→ ↓médiateurs proinflammatoires lipidiques tel que prostaglandines (PGD2) et leukotriènes (LT)

2.l’aldostérone : minéralocorticoïde endogène
régulation de la balance hydrosodée (H2O, Na+) en agissant au niveau du néphron => rétention H2O, Na+ ; en excès => ↑ risque d’hypertension artérielle
Les glucocorticoïdes de synthèse ont peu d’effets minéralocorticoïdes mais des effets minéralocorticoïdes apparaissent à doses élevées et augmentent avec la dose

17
Q

Les glucocorticoïdes agissent en …

A

régulant la transcription de plusieurs gènes: Système immunitaire (mastocytes, lymphocytes, leucocytes):  expression de cytokines pro-inflammatoires (peptides) tel que TNF , IL-1, etc. Autres tissus: ↓ expression de COX→ ↓médiateurs proinflammatoires lipidiques tel que prostaglandines (PG), leukotriènes (LT), platelet activating factor (PAF)

18
Q

Asthme chronique - explication

A
19
Q

Hyper-réactivité bronchique
c’est quoi
+ qui sont les inducteurs d’asthme dans la vie courante

A
  • c’est une propension exagérée à la broncho-constriction en présence de certains stimuli
  • évaluée cliniquement au moyen d’un test de provocation dans lequel VEMS est mesuré après inhalation d’un agent bronchoconstricteur : méthacholine (stimulant muscarinique) ou à l’exercice
    Inducteurs d’asthme dans la vie courante
  • le chlore (chloramines) dans l’eau de piscine * l’air froid (causant l’activation des mastocytes) * la fumée, la pollution
  • éléments allergènes: poussière, pollen, gazon coupé, salive des chats, etc… * exercice physique : activation des mastocytes par évaporation d’eau et assèchement
    de la muqueuse bronchique (ou réchauffement rapide à l’arrêt de l’exercice) * infection virale: rhume ou la grippe
  • certains médicaments: β bloquants, AINS; certains suppléments alimentaires comme le MSG dans le cas de l’asthme professionnel:
  • la farine pour le boulanger
  • le bran de scie pour le menuisier
  • solvants dans la peinture pour les peintres en bâtiments
20
Q

Anti-asthmatiques
médicaments de secours vs de contrôle

A

Médicaments de secours :
* Stimulants β2-adrénergiques de courte durée d’action - salbutamol (Ventolin®):
bronchodilatation max en 30 min et de courte durée (3-4 h)
* Parasympathicolytiques – antagonistes des récepteurs muscariniques
certains asthmatiques répondent bien à l’ipratropium par inhalation seul (Atrovent®) ou en association avec un stimulant β2-adrénergique (Combivent® : avec le salbutamol)

Médicaments de contrôle (ou d’entretien, ou de prévention, de fond…) :
* Corticostéroïdes inhalés (CSI) : médicaments essentiels de l’asthme chronique
* Stimulants β2-adrénergiques de longue durée d’action - BALA
salmétérol, etc. doivent nécessairement être administrés en association avec les CSI; ils font partie (médicaments d’appoint) d’un traitement de contrôle de l’asthme se fixent fortement aux tissus (et aux protéines plasmatiques)
* Antagonistes des récepteurs muscariniques de longue durée d’action –MALA, comme tiotropium (demi-vie de 24 – 48 h) – aussi médicaments d’appoint
* bloqueurs des récepteurs des leukotriènes montélukast (Singulair®), zafirlukast (Accolate®) en ajout aux CSI chez certains asthmatiques

21
Q

médicments de contrôle
corticostéroïdes inhalés –> agissent où + EI

A