pharmaco 7: Flashcards
Les sympathicomimétiques d’action indirecte - qu’est-ce qu’ils font et qui sont-ils?
+ EI
- pseudoéphédrine : agoniste direct faible sur réc. alpha et bêta - agit surtout ↑ libération de NA - décongestionnant nasal ora administré par voie orale – pas dégradée ni par MAO: substitution CH3 sur carbone alpha ni par COMT: pas d’OH sur cycle à 6 carbones
- E.I.: risque de crise hypertensive
- contre-indication pédiatrique
- aussi: excitant SNC
donc, médicament contrôlé dans le sport - précurseur de la NA
- droxidopa
- directement transformée en NA par les
terminaisons Σ (sans passer par la DA) - indication pour l’HO neurogène
8.2 Adrénomimétiques d’action indirecte
qu’est-ce qu’ils font?
Augmentation de la libération:
- psychostimulants : amphétamine (Adderall XR®)
et méthylphénidate (Ritalin, Concerta®, génériques) médicaments utiles pour le trouble déficitaire d’attention / hyperactivité (TDAH) drogues d’abus : méthamphétamine (crystal meth), MDMA (ecstacy)
Inhibiteurs de la recapture de NA, DA et/ou sérotonine - drogue d’abus: cocaïne
- médicaments antidépresseurs de
1ère génération (tricycliques – TCA: amytriptyline) : aussi, analgésiques E.I. anticholinergiques; toxicité cardiaque à dose élevée par inhibition canaux Na+ voltage-dépendants => arythmies cardiaques et risque suicidaire
2nde génération : inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) comme la fluoxetine (Prozac), paroxetine (Paxil), etc. – mieux tolérés que les tricycliques
Augmentation de la biosynthèse du neurotransmetteur: lévodopa (L-DOPA) - précurseur de la dopamine (DA) – c’est l’antiparkinsonien de premier choix - coadministré avec un inhibiteur de la Dopa décarboxylase périphérique (carbidopa) afin d’éviter la transformation de L-Dopa en DA en périphérie et ainsi : i) ↑ la livraison de L-Dopa au cerveau et ii) ↓ le risque d’E.I. périphériques (hypotension orthostatique, arythmies cardiaques, nausées)
Inhibiteurs (I) des enzyme de dégradation (MAO, COMT) : IMAO, ICOMT ajoutés à L-Dopa – carbidopa pour réduire les fluctuations motrices reliées au traitement avec L-Dopa au stades plus avancés de la maladie de Parkinson
.2 Adrénomimétiques d’action indirecte
Antidépresseurs :
description de la dépression
+ actions des traitements pharmacologiques
- Dépression: ↓humeur, ↓motivation, ↓autovalorisation, anhédonisme, ↓ concentration, pensées morbides; souvent accompagnés de troubles du sommeil, anxiété
- Traitements pharmacologiques:
- inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO-A)
- antidépresseurs tricycliques: inhibition de recapture des monoamines NA, DA, 5-HT
- inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) - but du traitement: ↓ au moins 50% de la majorité des symptômes
- on a déduit que la maladie serait due à ↓ influences des voies NA et 5-HT sur les centres de contrôle de l’humeur (système limbique)
Troubles bipolaires
descrition des 2 types + nommes catégorie et effets de meds
Bipolaire I - épisodes maniaques: humeur élevée/ expansive, irritabilité; ↑ estime de soi, logorrhée Épisodes maniaques complets (ou mixtes) fréquemment suivis d’épisodes dépressifs
Bipolaire II : épisodes dépressifs majeurs accompagnés d’au moins un épisode hypomaniaque
Thymorégulateurs
- classiques: lithium (carbonate de Li+, Carbolith®) : agit sur de multiples cascades de signalisation cellulaire contrôle d’épisode de manie aiguë et de rechutes E.I.: gastro-intestinaux, tremblements, dermiques toxicité rénale, thyroïdienne, cardiaque en présence de pathologies sous-jacentes
- antipsychotiques
- thymorégulateurs anticonvulsivants: acide valproïque, divalproex (Epival®), carbamazépine (Tegretol®, génériques) Iamotrigine
Maladie de Parkinson :
brève description
Dégénérescence très progressive des neurones dopaminergiques projetant du mésencéphale (substance noire) vers le striatum (noyaux gris centraux).
La maladie ne commence à devenir symptomatique qu’à partir de la dégénérescence de
60-70% des neurones, et elle se développe ensuite – en général -sur une dizaine d’années.
Contrôle moteur – un processus en boucle:
explication de l’Action du cortex moteur + possible trouvles qui peut y arriver si atteint (ex. parkinson)
+ thérapie de choix
- le cortex préfrontal prend la décision et présente le plan moteur aux noyaux gris (NG) 2. NG donnent leur accord pour l’exécution du plan moteur (sélectionné parmi d’autres), 3. retour au cortex moteur (via le thalamus) pour initier l’exécution du mouvement. En cas de dysfonction des NG :
* Akinésie, bradykinésie – trouble d’initiation du mouvement
* Hypertonie de type rigidité, roue dentée
* Tremblement au repos
Aussi:
* Troubles de l’adaptation posturale nécessaire à l’exécution du mouvement
* Démarche festinante : le patient avance à petits pas rapides, penché en avant, et semble constamment empressé à rattraper son centre de gravité pour ne pas tomber vers l’avant (il donne l’impression d’être pressé, d’où le nom de festination). Ses bras n’oscillent pas ou très peu et sa tête est penchée en avant.
* Troubles neuropathiques en périphérie – e.g. troubles autonomiques - HO
Objectifs du traitement:
* Rétablir la mobilité
* Réduire la rigidité et les tremblements
* Améliorer l’adaptation posturale pour l’exécution du mouvement
Thérapie de choix : dopaminergique, principalement par l’administration de L-Dopa
L-Dopa (lévodopa)
admnistration
action
limite:
EI:
- Administrée en association avec un inhibiteur de Dopa
décarboxylase périphérique : carbidopa (Sinemet®) - Demi-vie de L-Dopa : 1-3 heures
- Fonction-réservoir des neurones DA:
sa durée d’action dépasse sa demi-vie
Mais avec les années, ↓ neurones : - ↑ fluctuations motrices: On-Off
dyskinésies (à conc. plasma max.) - Fractionnement des doses: prise aux 2 heures au lieu de 4-6 heures
- Formes retard : libération progressive dans le tube digestif
- E.I. psychotiques: hallucinations, confusion; aussi, troubles de l’humeur, anxiété, insomnie, rèves marquants d’apparence réelle
- Pramipexole (agoniste d’action directe) : demi-vie de 8-12 heures
Adrénolytiques d’action directe :les antipsychotiques – antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2
* Symptômes positifs:
* Symptômes négatifs:
* Hyperactivité …
* les médicaments anti-psychotiques sont des …
* les anti-psychotiques sont particulièrement efficaces pour …
- Symptômes positifs: agitation, délire, hallucinations
- Symptômes négatifs: apathie, avolition (incapacité à entreprendre et persister dans des activités dirigées vers un but), alogie (pauvreté des idées exprimées)
–> de la psychose - Hyperactivité des voies DA mésolimbiques dont les récepteurs cibles sont de type D2
- les médicaments anti-psychotiques sont des antagonistes (bloqueurs)des récepteurs D2 =>↓ activité mésolimbique
- les anti-psychotiques sont particulièrement efficaces pour réduire les symptômes positifs de la maladie
Antipsychotique de 1ère et de 2nde génération :
qui et que font-ils + EI/génération + en général
- Antipsychotiques de 1ère génération (typiques) : chlorpromazine, halopéridol
agissent en bloquant les récepteurs D2 de la voie mésolimbique (cible) mais ils bloquent aussi les récepteurs D2 de la voie nigrostriée
=> syndrome pseudo-parkinsonien – des symptômes moteurs semblables à ceux de la maladie de Parkinson: - rigidité et anomalies posturales (dos voûté) - il s’agit d’un E.I. par manque de sélectivité pour le tissu-cible
- Antipsychotiques de 2nde génération (atypiques) : clozapine, etc. (les – zapines) - entraînent un risque plus faible de syndrome pseudo-parkinsonien que les antipsychotiques de 1ère génération
- parce que leurs effets thérapeutiques dépendent aussi du blocage des récepteurs 5-HT2A (pour lesquelles ils possèdent une affinité encore plus élevée que pour D2) : ce sont des antagonistes sérotonine-dopamine
- aussi: le blocage des récepteurs 5-HT2A entraîne une ↑ de la libération de DA dans la voie nigro-striée, ce qui contre-balance l’effet des blocage des réc. D2 dans les noyaux gris
Autres effets indésirables des antipsychotiques :
E.I. par manque de sélectivité pour le récepteur par blocage de récepteurs autres que le récepteur ciblé pour l’effet thérapeutique:
- récepteurs α1 adrénergiques: hypotension orthostatique
- récepteurs histaminergiques: somnolence
- récepteurs muscariniques: bouche sèche, constipation, rétention urinaire
vue embrouillée, tachycardie
* Dyskinésie tardive: mouvements involontaires stéréotypés répétitifs oro- faciaux (par ex.: grimaces, mâchements, protrusion de la langue), au tronc, ou aux extrémités
la dyskinésie tardive serait reliée à l’hypersensibilité des récepteurs D2 dans le striatum, se développant avec leur blocage à long terme
* Sialorrhée : écoulement incontrôlé de salive - dû au dysfonctionnement de la déglutition (fait partie du syndrome pseudo-parkinsonien)
* Akathisie : besoin irrépressible d’agitation – de se balancer en position debout ou assise, de se lever, de piétiner, de croiser / décroiser les jambes
Les adrénolytiques/sympathicolytiques d’action indirecte :
actions (2) + EI
Inhibiteurs du transport vésiculaire de la NA (et de la DA) dans les vésicules des terminaisons nerveuses => terminaisons se vident de neurotransmetteur
- Réserpine (exemple classique) : la réserpine a déjà été utilisée comme antihypertenseur (action Σlytique au niveau périphérique) et comme antipsychotique (action adrénolytique au niveau SNC)
E.I. - hypotension orthostatique insurmontable - tétrabénazine (moins d’E.I. périphériques que réserpine) : utile pour traiter certains troubles moteurs (dyskénésie tardive) par une action centrale
Stimulants des récepteurs α2-adrénergiques dans le SNC : clonidine
(Catapres®), α-méthyldopa (Aldomet®)
- par une action centrale, ils diminuent les influences sympathiques au niveau périphérique: ↓ décharge du neurone Σ pré-ganglionnaire - ce sont des antihypertenseurs d’action centrale
- E.I.: sédation
Parasympathicomimétiques :
action directe/indirecte – qu’Est-ce qu’ils font niveau chimique?
A. PΣ mimétiques d’action directe: stimulants des récepteurs muscariniques
béthanéchol, per os ou S.C.
B. PΣmimétiques d’action indirecte: anti-acétylcholinestérase (anti-AChE)
* L’ACh est dégradée dans la fente synaptique des jonctions neuroeffectrices
PΣ (ainsi qu’à la jonction neuromusculaire) par les AChE
ACh => choline + acétate
les Anti-AChE bloquent la dégradation de l’ACh, donc augmentent leur concentration dans la fente synaptique (ou à la jonction neuro-musculaire)
Parasympathicomimétiques – utilité thérapeutique :
* tube digestif:
* vessie :
* E.I.: effets muscariniques (M) :
Parasympathicomimétiques – utilité thérapeutique :
* tube digestif: traitement de la dépression post-opératoire de l’activité du muscle lisse (en l’absence d’obstruction)
* vessie : traitement de la vessie atone (paresseuse), devient distendue et flasque (rétention urinaire, avec possibilité d’incontinence urinaire par regorgement i.e. fuites faibles mais constantes d’urine qui déborde en raison du trop-plein de la vessie) - dysfonction du réflexe mictionnel: diabète sucré, sclérose en plaques
- E.I.: effets muscariniques (M) :
- diarrhée, crampes abdominales
- mictions fréquentes
- hypersécrétions bronchiques
- bronchospasme
- bradycardie
- hypersalivation
- hypersudation (glandes sudoripares
innervées par fibres Σ cholinergiques
explication du réflexe mictionnel + cas du diabète
Des récepteurs sensitifs d’étirement des paroi des la vessie (muscle détrusor) envoient de l’information via des fibres afférentes vers la section S2 à S4 de la moelle épinière (nerfs pelviens). Ensuite, il y a des fibres efférentes qui partent de cette région (contingent moteur parasympathique des nerfs pelviens) qui se rendent au muscle lisse pour une contraction, déclencher une vidange urinaire. L’activité sympathique est également diminuée. À la base, la rétention urinaire est gérée par le contingent sympathique du nerf hypogastrique, créant une synergie entre le SNAS et le SNAP via les voies nerveuses descendantes du tronc cérébral (centre pontin). Dans le cas du contrôle volontaire, la voie corticospinale projette sur le motoneurone alpha innervant le sphincter externe, et ce, permettant à l’urine de quitter le méat urinaire.
Cas du diabète : le diabète atteint la fibre parasympathique afférente, diminuant la stimulation et rendant le signal du degré de distension pas assez efficace pour enclencher une vidange urinaire.
Anti-acétylcholinestérases (anti-AChE):
actions (2)
A. Parasympathicomimétiques d’action indirecte: les anti-AChE réversibles utilisés en périphérie e.g. néostigmine: comportent un atome chargé (flèche) donc, ne franchissent pas la barrière hémo-encéphalique
B. Cholinomimétiques dans le SNC: Alzheimer
* des anti-AChE qui passent la barrière hémato-encéphalique ont une certaine
utilité pour améliorer les fonctions cognitives (mémoire) dans la maladie d’Alzheimer aux stades précoce à modéré
* en effet, la dégénérescence de neurones cholinergiques est précocement impliquée dans la pathophysiologie de l’Alzheimer – les anti-AChE potentialisent donc l’action des neurones cholinergiques survivants
* à noter qu’il s’agit d’un traitement symptômatique (plutôt que modificateur de la maladie) puisque les anti-AChE ne retardent pas la dégénérescence des neurones cholinergiques ni le développement de la maladie e.g. le donépézil (Aricept): i) franchit la barrière hémato-encéphalique et ii) est plus sélectif pour les formes d’AChE exprimées dans le SNC il y a donc moins d’E.I. périphériques (hypersalivation, bradycardie, diarrhée)
Parasympathicolytiques (utilité thérapeutique)
* oeil :
* vessie hyperactive :
* opoumons
*Parkinson
* mal des transports:
- oeil : obtenir une mydriase pour l’examen du fond de l’œil
- vessie hyperactive : traitement de l’incontinence avec urgence mictionnelle et
incontinence par impériosité
peut survenir sans cause identifiable, avec l’âge, une inflammation de la vessie, ou comme complication de la sclérose en plaques (vessie hyper-réflexique) e.g. oxybutynine (Ditropan) - anti-asthmatique: ipratropium (Atrovent) ne passe pas barrière hématoencéphalique Une sensibilisation de l’innervation sensitive des voies respiratoires peut aussi
contribuer à une crise d’asthme chez certains sujets asthmatiques susceptibles.
Cette sensibilisation produit le déclenchement d’une activité parasympathique dans les voies respiratoires, comme voie efférente d’un réflexe de défense.
Des antagonistes muscariniques peuvent être administrés par inhalation seuls (Atrovent) ou, fréquemment, en association avec un stimulant β2 adrénergique (ipratropium-salbutamol, Combivent®) comme médicament de secours. - anti-parkinsonien: benztropine (Cogentin)
- mal des transports: scopolamine - disque transdermique (Transderm V®) libération sur 3 jours - action inhibitrice sur le centre du vomissement dans le SNC (tronc cérébral)
contribution du Parasympathique au bronchospasme de certains patienst - explications:
Jonction neuromusculaire récepteurs nicotiniques :
composition + * Traitement de la myasthénie grave (MG) :
Traitement de la myasthénie grave (MG) : maladie auto-immune dans laquelle il y a diminution des récepteurs cholinergiques nicotiniques à la jonction neuromusculaire
En conséquence, il y a une plus grande fatigabilité des muscles
- paupière tombante, muscles d’expression du visage figés, dysphagie, risque d’ insuffisance respiratoire,
- musculature axiale: tête tombant vers l’avant
- musculature proximale: difficultés à monter les escaliers La néostigmine et autres anti-AChE sont utiles pour le diagnostic et le traitement de la
MG p.c.q. ils stimulent la neurotransmission en inhibant la dégradation de l’ACh
Ce sont des agonistes cholinergiques d’action indirecte.
Leurs E.I. sont des effets muscariniques dus à la potentialisation du tonus paraΣ
Les anti-cholinestérases (anti-AChE) irréversibles – gaz de combat
explication:
- Des organophosphorés plus toxiques que ceux qui sont utilisés comme insecticides ont été développés (par les Alliés et par les Allemands) comme gaz de combat (nerve gas) , par ex.: le gaz sarin et le novichok (développé en URSS et présumément encore utilisé par les services secrets russes)
- l’inhibition de la dégradation de l’ACh à la jonction neuromusculaire produit une sur- stimulation des récepteurs nicotiniques, ce qui entraîne rapidement la désensibilisation des récepteurs nicotiniques paralysie
- => action létale par atteinte des récepteurs nicotiniques des muscles de la respiration
- l’intoxication s’accompagne de réponses muscariniques, par ex.: de l’écume à la
bouche des victimes par hypersalivation ce sont les signes de l’empoisonnement au sarin
