pharmaco 5 - agonistes complets, partiels, antagonistes Flashcards
1. Courbe concentration – réponse: puissance et activité intrinsèque d’un agent pharmacologique 2. Agonistes complets, partiels, antagonistes, Ex. : les analgésiques opioïdes 3. Cibles pharmacologiques – récepteurs membranaires et autres cibles 4. Pharmacologie autonomique: antagonisme sympathique (Σ) – parasympathique (PΣ)
Palliers analgésiques (3) par l’OMS:
I - Non-opioïdes
II - Opioïdes faibles
III – Opioïdes forts
différence entre opioïdes forst vs. faibles
efficacité clinique
dans le même pallier analgésique –> qu’est-ce qui différencie les médicaments:
notion de puissance (en termes de quantité de l’Action du médicaments)
qu’Est-ce que le CE50?
CE50 —> concentration à laquelle on a 50% d‘effet max => mesure de puissance
—. plus agent pharmaco est a CE50 bas plus il est puissant et plus il a d’affinité avec son récepteur
Loi d’action de masse
définit quoi
interaction entre un agoniste A et son récepteur R est réversible
Conséquences loi de masse:
- l’augmentation de la concentration d’agoniste [A] entraîne l’augmentation de la liaison aux récepteurs R, i.e. entraine à l’équilibre une augmentation du nombre de récepteurs occupés [AR]
- inversement, la baisse de [A] favorise le détachement de l’agoniste du récepteur et entraîne une baisse du nombre de récepteurs occupés
=> plus on augmente la concentration d’agoniste plus on favorise l’équilibre bers l’occupation du écepteur de l’agoniste
diminué la concentration = faire détacher agoniste du récepteur
Théorie de l’occupation des récepteurs - définition + conséquence
= ‘intensité de l’effet biologique E en réponse à l’agoniste A est proportionnelle
au nombre de récepteurs occupés
proportion des récepteurs occupés par l’Agoniste
si tous les récepteurs du tissu sont occupés ^par l’agoniste —> alors on aproche de l’effet max que le tissu peut donner (en autant que ce soit un agoniste complet —> activité intrinsèque =1 —> peut donner un effet max en focntion du nmbre de récepteur
agoniste partiel —> activité intrinsèqiue <1
—> même avec uune concentration de 100% —>l’Effet obtenu ne sera qu’à 50%
Emax vient du tissu ou de l’agent:
tissu
qu’est-ce que l’Actvité intrinsèque?
’activité intrinsèque αA de l’agoniste est une mesure de sa capacité de faire donner au tissu son maximum de réponse lorsque l’agoniste occupe tous les récepteurs.
Que se passe-t-il une fois l’agoniste lié à son récepteur ?
la liaison favorise un changement de conformation du récepteur d’une conformation inactive R à une conformation active R* qui agit comme “stimulus” pour déclencher la cascade de signalisation cellulaire (transduction cellulaire) menant à la réponse biologique
l’activité intrinsèque est une mesure de la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de la conformation R à R* complètement (agoniste complet: αA= 1) ou seulement partiellement (agoniste partiel: 0 < αA < 1)
liaison agoniste/récepteur favorise le changement de conformation de récepteur —> R vers R* => R* permet au récepteur d’Agir comme stimulus pour déclencher la cascade de signalisation menant à RB
Agoniste complet (αA=1)
description
Stabilise le récepteur dans
sa configuration active R*
Son effet maximal est au plus
élevé (= Emax) compte tenu du maximum que le tissu peut générer (récepteurs exprimés, signalisation)
favorise maximalement la conformation de R –> effet à lui est égal au max que le tissu peut donner
Agoniste partiel (0 < αA <1)
description:
Produit une stabilization incomplète dans la configuration active du récepteur
Son effet maximal est limité (< Emax) rapport aux capacités du tissu (récepteurs, signal)
Agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet (car compérition pour l’occupation du récepteur —> donc si récepteur est occupé par Apartiel —> empêche la fonction de l’Acomplet)
son effet max est limité
Antagoniste neutre (ou pur) - description:
(αA= 0)
* Activité intrinsèque nulle
* Occupe le récepteur sans induire de
transition vers la configuration active
* Aucun effet par lui-même
* antagoniste parce qu’il prend la place au site
Activité de voie de signalisation
ne produit pas de transition vers la forme active du récepteut
condition pour agoniste inverse
pour un agoniste inverse —> il faut que même à l’absence de l’agoniste le système face tout des change de conformation de R —> R*
Agoniste inverse (αA< 0) - description:
- Pré-requis: le récepteur peut effectuer
une transition spontanée de R à R en l’absence de stimulation par un agoniste - On dit qu’un tel récepteur présente une activité constitutive (ou basale)
L’agoniste inverse diminue une telle activé constitutive (i.e. il inhibe l’activité basale)
* stabilise le récepteur dans sa configuration R
*il agit comme antagoniste en présence d’un
agoniste complet
- Exemple: les récepteurs couplés aux
protéines G (GPCR) sont susceptibles de
présenter une activité constitutive
3 approches thérapeutiques pour pallier avec les troubles de consommation –> opioïdes:
- approche axée sur l’abstinence (arrêt complet de consommation de tout opioïde, avec support psycho-social, groupe d’entraide) => pour IV
- traitement d’entretien par la buprénorphine-naloxone (qui remplace l’opioïde d’abus)
- traitement d’entretien par la méthadone (qui remplace l’opioïde d’abus)
comment les opioïdes ont un effet analgésique?
inhibent la neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale, le tronc cérébral, et les centres supérieurs (thalamus, cortex) - à toutes les synapses centrales
=> interneurone — libère de l’enképhaline (opi endogène)
—> stimulation des récepteurs u inibe la neuro transmission quand ils reçoivent l’enképhaline
- système endogène de frein de la réception de la douleur
–> inhibe la perception et réaction à la douleur (inhibe au cortex limbique)
le message de douleur n’arrive pas au cerveau –> le sens n’est pas perçu
Mécanismes de la tolérance
- désensibilisation des récepteurs - exposition aiguë (min, heures)
↓ réponses fonctionnelles aux opioïdes nécessité d’ ↑ la dose - adaptation des circuits neuronaux de contre-régulation - exposition
chronique (jours, semaines)
par ex.: il y a normalement un mécanisme de modulation à la baisse de la neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale de la moelle épinière
par des voies descendantes noradrénergiques et sérotoninergiques (5-HT) projetant du tronc cérébral vers des interneurones inhibiteurs opioïdes dans la corne dorsale (diapo suivante)
une ↓ de l’influence inhibitrice de ces voies serait un exemple simple d’adaptation physiologique à une exposition soutenue à des opioïdes
nécessité d’ ↑ la dose d’un analgésique opioïde pour maintenir leur effet
opi à courte 1/2-vie vs. opi à longue 1/2-vie:
L’héroïne est un opioïde de courte demi-vie que le sujet dépendant s’administre IV pour atteindre rapidement des niveaux élevés dans le sang (et le cerveau) et ainsi augmenter la sensation d’euphorie intense qu’il recherche (high). Après chaque prise, les concentrations plasmatiques effleurent les niveaux d’une intoxication grave (menant au coma et à la dépression respiratoire) et retombent rapidement aux niveaux d’un syndrome de sevrage (sick).
Un opioïde de demi-vie longue pris par voie orale (méthadone) 1-2 fois/jour maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant : i) supprime le ‘craving’ (envie irrésistible), ii) évite le syndrome de sevrage, iii) tolérance se développe à l’effet sédatif), permettant d’entamer une démarche de réadaptation psychosociale.
Aussi: buprénorphine – administration sub-liguale (combinée avec la naloxone)
Agents pharmacologiques reconnus se répartissaient entre 5 grands types :
A.** Récepteurs membranaires **(majoritairement les GPCR) : mu opioïde, β adrénergique –> action sur domaine extraceullaire => classe principale
B. Canaux ioniques (canaux Ca2+ et Na+ voltage-dépendants) et transporteurs
C. Récepteurs nucléaires (hormones stéroïdiennes)
D. Enzymes (anti-inflammatoires non-stéroïdiens)
E. Acides nucléiques(anti-cancéreux)
F. Cibles non déterminées (acétaminophène)
Récepteurs de la classe A - voie de l’adénylate cyclase
Récepteurs à 7 passages transmembranaires couplés à une cascade enzymatique via une protéine G (GPCR) – voie de l’adénylate cyclase (AC)
* réc. β-adrénergique stimule AC (via Gs)
* réc. u-opioïde inhibe AC (via Gi/o)
A. GPCR – voie des phospho-inositides:
font contracter les muscles lisses
adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ)
Muscle lisse vasculaire et voies respiratoires:
adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) Musculature intrinsèque de l’œil (muscles lisses)
adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ)
au niveau de la vessie
