pharmaco 5 - agonistes complets, partiels, antagonistes

Question 1

Palliers analgésiques (3) par l’OMS:

Answer 1

I - Non-opioïdes
II - Opioïdes faibles
III – Opioïdes forts

Question 2

différence entre opioïdes forst vs. faibles

Answer 2

efficacité clinique

Question 3

dans le même pallier analgésique –> qu’est-ce qui différencie les médicaments:

Answer 3

notion de puissance (en termes de quantité de l’Action du médicaments)

Question 4

qu’Est-ce que le CE50?

Answer 4

CE50 —> concentration à laquelle on a 50% d‘effet max => mesure de puissance
—. plus agent pharmaco est a CE50 bas plus il est puissant et plus il a d’affinité avec son récepteur

Question 5

Loi d’action de masse
définit quoi

Answer 5

interaction entre un agoniste A et son récepteur R est réversible

Question 6

Conséquences loi de masse:

Answer 6

1. l’augmentation de la concentration d’agoniste [A] entraîne l’augmentation de la liaison aux récepteurs R, i.e. entraine à l’équilibre une augmentation du nombre de récepteurs occupés [AR]
2. inversement, la baisse de [A] favorise le détachement de l’agoniste du récepteur et entraîne une baisse du nombre de récepteurs occupés
   => plus on augmente la concentration d’agoniste plus on favorise l’équilibre bers l’occupation du écepteur de l’agoniste
   diminué la concentration = faire détacher agoniste du récepteur

Question 7

Théorie de l’occupation des récepteurs - définition + conséquence

Answer 7

= ‘intensité de l’effet biologique E en réponse à l’agoniste A est proportionnelle
au nombre de récepteurs occupés

proportion des récepteurs occupés par l’Agoniste
si tous les récepteurs du tissu sont occupés ^par l’agoniste —> alors on aproche de l’effet max que le tissu peut donner (en autant que ce soit un agoniste complet —> activité intrinsèque =1 —> peut donner un effet max en focntion du nmbre de récepteur

agoniste partiel —> activité intrinsèqiue <1
—> même avec uune concentration de 100% —>l’Effet obtenu ne sera qu’à 50%

Question 8

Emax vient du tissu ou de l’agent:

Answer 8

tissu

Question 9

qu’est-ce que l’Actvité intrinsèque?

Answer 9

’activité intrinsèque αA de l’agoniste est une mesure de sa capacité de faire donner au tissu son maximum de réponse lorsque l’agoniste occupe tous les récepteurs.

Question 10

Que se passe-t-il une fois l’agoniste lié à son récepteur ?

Answer 10

la liaison favorise un changement de conformation du récepteur d’une conformation inactive R à une conformation active R* qui agit comme “stimulus” pour déclencher la cascade de signalisation cellulaire (transduction cellulaire) menant à la réponse biologique

l’activité intrinsèque est une mesure de la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de la conformation R à R* complètement (agoniste complet: αA= 1) ou seulement partiellement (agoniste partiel: 0 < αA < 1)

liaison agoniste/récepteur favorise le changement de conformation de récepteur —> R vers R* => R* permet au récepteur d’Agir comme stimulus pour déclencher la cascade de signalisation menant à RB

Question 11

Agoniste complet (αA=1)
description

Answer 11

 Stabilise le récepteur dans
sa configuration active R*

 Son effet maximal est au plus
élevé (= Emax) compte tenu du maximum que le tissu peut générer (récepteurs exprimés, signalisation)

favorise maximalement la conformation de R –> effet à lui est égal au max que le tissu peut donner

Question 12

Agoniste partiel (0 < αA <1)
description:

Answer 12

 Produit une stabilization incomplète dans la configuration active du récepteur
 Son effet maximal est limité (< Emax) rapport aux capacités du tissu (récepteurs, signal)
 Agit comme antagoniste en présence d’un agoniste complet (car compérition pour l’occupation du récepteur —> donc si récepteur est occupé par Apartiel —> empêche la fonction de l’Acomplet)

son effet max est limité

Question 13

Antagoniste neutre (ou pur) - description:

Answer 13

(αA= 0)
* Activité intrinsèque nulle
* Occupe le récepteur sans induire de
transition vers la configuration active
* Aucun effet par lui-même
* antagoniste parce qu’il prend la place au site
Activité de voie de signalisation
ne produit pas de transition vers la forme active du récepteut

Question 14

condition pour agoniste inverse

Answer 14

pour un agoniste inverse —> il faut que même à l’absence de l’agoniste le système face tout des change de conformation de R —> R*

Question 15

Agoniste inverse (αA< 0) - description:

Answer 15

• Pré-requis: le récepteur peut effectuer
  une transition spontanée de R à R en l’absence de stimulation par un agoniste
• On dit qu’un tel récepteur présente une activité constitutive (ou basale)

L’agoniste inverse diminue une telle activé constitutive (i.e. il inhibe l’activité basale)
* stabilise le récepteur dans sa configuration R
*il agit comme antagoniste en présence d’un
agoniste complet

• Exemple: les récepteurs couplés aux
  protéines G (GPCR) sont susceptibles de
  présenter une activité constitutive

Question 16

3 approches thérapeutiques pour pallier avec les troubles de consommation –> opioïdes:

Answer 16

1. approche axée sur l’abstinence (arrêt complet de consommation de tout opioïde, avec support psycho-social, groupe d’entraide) => pour IV
2. traitement d’entretien par la buprénorphine-naloxone (qui remplace l’opioïde d’abus)
3. 3. traitement d’entretien par la méthadone (qui remplace l’opioïde d’abus)

Question 17

méthadone, buprénorphine et naloxone sont quels types d’Agoniste/antagoniste?

Answer 17

• Méthadone : un agoniste complet (avec une demi-vie plasmatique longue)
• Association buprénorphine : un agoniste partiel (avec une demi-vie longue) et naloxone : un antagoniste neutre (avec une demi-vie courte)

Question 18

agonistes complets à connaître

Answer 18

fentanyl (0.1 mg), méthadone (0.5 -1 mg), hydromorphone (2 mg) sont plus puissants que la morphine (10 mg)

avec des puissances diff –> plus la puissance

Question 19

quel sorte d’agoniste est la burpénorphine + considération de la puissance/force?
absorbée par quelles voies

Answer 19

buprénorphine (0.4 mg, donc 25 plus ‘puissant’ que morphine) est un agoniste partiel des récepteurs μ
il y a un plafond sur ses effets de dépression respiratoire, sédatifs et euphorisants (effets maximum nettement moins marqués qu’avec les agonistes complets très lipophile, elle est bien absorbée par voie sublinguale, buccale, ou transdermique

plus puissant que morphine mais par la même force (force inférieure)

Question 20

naloxone - description
par quelles voies

Answer 20

ntagoniste neutre (possiblement inverse) au niveau de tous les récepteurs opioïdes; sa biodisponibilité est faible par voie orale (dégradée par le foie) et aussi très faibles par voie sublinguale; elle est donc administrée en intramusculaire pour prévenir la dépression respiratoire en cas de surdosage aux opioïdes (trousse de secours disponible); une formulation pour administration intra-nasale est disponible

Question 21

but de la liaison burprénorphine-naloxone?

Answer 21

liaison entre b et n c’est pour éviter de prendre l’opioïde en IV pour avoir un effet plus important –> si tu l’injectes ça agit comme antagoniste donc l’utilisateur tombe en seuvrage –> worse
naloxone ne passe pas dans la circulation sanguine just là pour empêcher l’IV

Question 22

comment les opioïdes ont un effet analgésique?

Answer 22

inhibent la neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale, le tronc cérébral, et les centres supérieurs (thalamus, cortex) - à toutes les synapses centrales
=> interneurone — libère de l’enképhaline (opi endogène)
—> stimulation des récepteurs u inibe la neuro transmission quand ils reçoivent l’enképhaline
- système endogène de frein de la réception de la douleur

–> inhibe la perception et réaction à la douleur (inhibe au cortex limbique)

le message de douleur n’arrive pas au cerveau –> le sens n’est pas perçu

Question 23

Explication avec l’interneurone t l’enképhaline en lien avec l’inhition de la neurotransmission:

Answer 23

• L’interneurone de la corne dorsale libère un agoniste opioïde (enképhaline)
• l’enképhaline est l’un des agonistes opioïdes endogènes (petits peptides)
• l’enképhaline agit en se liant sur un récepteur  opioïde : un GPCR couplé à une protéine G inhibitrice G i/o

La stimulation du récepteur  opioïde entraîne l’inhibition de la transmission synaptique (entre les neurones de 1er et de 2nd ordre) par des effets aux niveaux :
- pré-synaptique: inhibition d’une conductance au Ca2+  ↓ libération de glutamate (empêche l’entrée de calcium nécessaire pour modifier le cyto squelette —> empêche fusion de la vésicule pour faire sortir le neurotransmetteur)
- post-synaptique: activation d’une conductance au K+  ↓ excitabilité (hyperpolarisa -
tion de la membrane post-synaptique)
(fait en sorte que le seuil d’Action de la membrane est plus loin —> plus difficle à l’influx de dépolariser la membrane)

Question 24

Analgésiques opioïdes
citation des surlignés

Answer 24

• fentanyl - agoniste complet : agoniste opioïde synthétique; intramusculaire, intrathécale,
  transdermique (timbre, patch)
• méthadone - agoniste complet : agoniste opioïde synthétique; bien absorbée per os,
  demi-vie variable (15 – 40 h) plus longue que celle de la morphine
• sulfate de morphine (agoniste complet de référence) : injection sous-cutanée, voie intrathécale (pompe auto-contrôlée par le malade), voie orale (préparations à libération graduelle)
• codéine (pro-drogue) : opioïde naturel; possède une affinité négligeable pour les récepteurs opioïdes in vitro - son action analgésique in vivo dépend de sa biotransformation en morphine
  administrée par voie orale (absorption supérieure à celle de la morphine), en association avec acétaminophène ou aspirine: Atasol®, Empracet®
• buprénorphine (agoniste opioïde partiel) : demi-vie prolongée – activité analgésique; administration transdermique (timbre); bien absorbée par voie sublinguale ou buccale

Question 25

Agonistes opioïdes: Effets indésirables; accoutumance, dépendance

Answer 25

L’utilisation des analgésiques opioïdes est** limitée par leurs effets indésirables **(dépression du SNC, dépression respiratoire, constipation, etc.) ainsi que leur potentiel de développement de : - la **dépendance **(un des aspects des termes plus englobants : addiction et toxicomanie) :** besoin compulsif de continuer l’absorption d’une substance devenue nécessaire pour maintenir un équilibre **physique et/ou psychique le niveau de dépendance physique est **mesuré par l’intensité du syndrome de sevrage survenant après l’arrêt de la prise de l’opioïde** (ou même la diminution des doses) chez le sujet dépendant: humeur dysphorique, insomnie, anxiété, irritabilité, nausées, vomissements, diarrhée, piloérection, sudation, crampes musculaires et abdominales, tachycardie, hypertension artérielle - l**’accoutumance – tolérance** (tachyphylaxie, angl.: tolerance): **perte progressive de sensibilité au médicament** requérant l’augmentation des doses pour maintenir l’effet thérapeutique (analgésie) ou satisfaire la dépendance

Question 26

Mécanismes de la tolérance

Answer 26

1. désensibilisation des récepteurs - exposition aiguë (min, heures) ↓ réponses fonctionnelles aux opioïdes  nécessité d’ ↑ la dose 3. adaptation des circuits neuronaux de contre-régulation - exposition chronique (jours, semaines) par ex.: il y a normalement un mécanisme de modulation à la baisse de la neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale de la moelle épinière par des voies descendantes noradrénergiques et sérotoninergiques (5-HT) projetant du tronc cérébral vers des interneurones inhibiteurs opioïdes dans la corne dorsale (diapo suivante) une ↓ de l’influence inhibitrice de ces voies serait un exemple simple d’adaptation physiologique à une exposition soutenue à des opioïdes  nécessité d’ ↑ la dose d’un analgésique opioïde pour maintenir leur effet

Question 27

Désintoxication et traitement de maintien du sujet dépendant - quels opi sont utilisés

Answer 27

Des opioïdes dont la demi-vie est longue sont utilisés pendant la phase aiguë de désintoxication ou dans le cadre de programmes de maintien à long terme chez le toxicomane: * méthadone (demi-vie assez longue de 24-36 heures, mais variable) agoniste complet; très bien absorbée par voie orale; ~ 2-3 fois/jour pendant la phase de désintoxifation aiguë, une fois par jour pour un traitement de maintien * buprénorphine est aussi utile dans ce contexte; puisqu’il s’agit d’un agoniste partiel, le risque d’E.I. (en surdose) est moindre qu’avec la méthadone, mais il y a risque d’induction d’un syndrome de sevrage chez le sujet très dépendant à un agoniste complet ; très bien absorbée par voie sublinguale, buccale ou transdermique

Question 28

opi à courte 1/2-vie vs. opi à longue 1/2-vie:

Answer 28

L’héroïne est un opioïde de courte demi-vie que le sujet dépendant s’administre IV pour atteindre rapidement des niveaux élevés dans le sang (et le cerveau) et ainsi augmenter la sensation d’euphorie intense qu’il recherche (high). Après chaque prise, les concentrations plasmatiques effleurent les niveaux d’une intoxication grave (menant au coma et à la dépression respiratoire) et retombent rapidement aux niveaux d’un syndrome de sevrage (sick). Un opioïde de demi-vie longue pris par voie orale (méthadone) 1-2 fois/jour maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant : i) supprime le ‘craving’ (envie irrésistible), ii) évite le syndrome de sevrage, iii) tolérance se développe à l’effet sédatif), permettant d’entamer une démarche de réadaptation psychosociale. Aussi: buprénorphine – administration sub-liguale (combinée avec la naloxone)

Question 28

qu'est-ce qui fonctionne le mieux en termes de rétention entre l'abstinence et le traitement d'entretien?

Answer 28

traitment d'entretien avec la buprénorphine

Question 29

traitement d'entretien à la méthadone --> pour qui

Answer 29

traitement d’entretien recommandé chez les personnes à haut risque d’abandon => les usagers d’opioïdes par injection

Question 30

Agents pharmacologiques reconnus se répartissaient entre 5 grands types :

Answer 30

A.** Récepteurs membranaires **(majoritairement les GPCR) : mu opioïde, β adrénergique --> action sur domaine extraceullaire => classe principale B. Canaux ioniques (canaux Ca2+ et Na+ voltage-dépendants) et transporteurs C. Récepteurs nucléaires (hormones stéroïdiennes) D. Enzymes (anti-inflammatoires non-stéroïdiens) E. Acides nucléiques(anti-cancéreux) F. Cibles non déterminées (acétaminophène)

Question 30

Récepteurs de la classe A - voie de l’adénylate cyclase

Answer 30

Récepteurs à 7 passages transmembranaires couplés à une cascade enzymatique via une protéine G (GPCR) – voie de l’adénylate cyclase (AC) * réc. β-adrénergique stimule AC (via Gs) * réc. u-opioïde inhibe AC (via Gi/o)

Question 31

A. GPCR – voie des phospho-inositides:

Answer 31

font contracter les muscles lisses

Question 32

Jonction neuroeffectrice sympathique (Σ) étape de l'action du neurotransmetteur

Answer 32

1. Capture du précurseur 2. ‐ 4. Biosynthèse et stockage dans des vésicules 5. Dégradation intracellulaire (MAO) 6. Fusion vésicule – membrane, puis libération de la NA (exocytose) 7. Interaction NA – récepteur  ou β 8. Recapture de NA intacte et re‐stockage (empêcher la recaptue --> potentilisation)

Question 33

Neurotransmission cholinergique – jn neuro‐effectrice PΣ (réc. M) et jn neuro‐musculaire (réc. N) étapes de l'Action du neurotransmetteur

Answer 33

1. Biosynthèse – 1 seule étape 2. Stockage 3. Fusion vésicule‐membrane 4. Libération 5. Interaction ACh ‐ récepteur 6. Dégradation – 1 seul mécanisme 7. Recapture du précurseur

Question 34

adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) Muscle lisse vasculaire et voies respiratoires:

Answer 34

Question 35

adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) Musculature intrinsèque de l’œil (muscles lisses)

Answer 35

Question 36

adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) au niveau de la vessie

Answer 36

Question 37

Contraction et relaxation du muscle lisse en réponse à la stimulation α et β adrénergique - explication sous le cigle du couplage pharmacodépendant:

Answer 37

L’élévation du Ca2+ cytoplasmique induite par l’IP3 (ou le Ca-induced Ca release dans le couplage excitation-contraction) entraîne sa liaison avec la calmoduline (CaM), qui devient active. Le couple Ca-CaM s’associe à son tour à la kinase des chaînes légères de la myosine (KCLM), ce qui en entraîne l’activation et la phosphorylation de la myosine, induisant ainsi l’interaction avec l’actine. Une déphosphorylation s’opère au moyen d’une phosphatase des chaînes légères de la myosine (PCLM). La contraction dépend donc ultimement d’un équilibre entre l’activité de KCLM et celle PCLM. La stimulation β adrénergique entraîne la phosphorylation de PCLM (par PKA), qui devient ainsi plus active et la relaxation s’ensuit.

Question 38

couplage excitation – contraction B. (diagramme de la tarte): canal Ca2+ voltage-dépendant (de type L):

Answer 38

Il s’agit d’un ensemble de sous-unités protéiques dont l’une (1) se referme sur elle-même pour former un canal (pore) perméable aux ions calcium (Ca2+) lorsque le canal est à l’état ouvert. * Le canal est fermé lorsque le potentiel intracellulaire est négatif (hyperpolarisé) * Le canal s’ouvre à mesure que le potentiel intracellulaire se dépolarise  entrée d’ions calcium, le Ca2+ signal, relargageplusimportantd’ionsCa2+ parleréticulum sarcoplasmique(Ca2+-inducedCa2+ release).  l’interaction actine-myosine et la contraction musculaire * cible des antagonistes des canaux calciques, qui  une relaxation du muscle lisse vasculaire  ↓ résistance vasculaire périphérique  ↓ pression artérielle diastolique ce sont des médicaments antihypertenseurs

Question 39

Quel est le stimulus pour la dépolarisation initiale dans le muscle lisse vasculaire ?

Answer 39

ce sont les forces de cisaillement exercées sur la paroi vasculaire par le flot sanguin; ces forces de cisaillement sont particulièrement élevées lorsque le flot sanguin est ‘turbulent’ par exemple aux sites de bifurcation des artères. Le stimulus initial est donc purement mécanique, et le canal s’ouvre en raison de ses propriétés voltage-dépendantes – aucun agent pharmacologique n’est impliqué.