Praktisk farmakokinetik och njurfunktion Flashcards
Definitioner PK och PD
Definitioner PK och PD
Farmakokinetik (PK): PK beskriver första steget; En dos —> LM konc. PK beskriver alltså hur läkemedlets koncentration ändras över tid efter en given dos.
Farmakodynamik (PD): Beskriver de effekter som läkemedelsexponeringen leder till. PD beskriver effekter vi får av ett LM. PD beskriver alltså relation mellan konc. och effekt (Positiva effekter eller negativa biverkningar).
PD anger hur mycket effekt ska ett LM ha, samt vad/var ligger de acceptabla risker, på detta sätt har vi skapat ett terapeutisk fönster med god effekt av LM samt undvikandet av biverkningar.
PK och PD kunskap ger underlag för:
PK och PD kunskap ger underlag för:
- Generella doseringsstrategier: Standarddoseringar som fungerar för de flesta patienter.
- Individualiserad dosering: Anpassad dosering för patienter med speciella behov eller variationer i läkemedelsomsättning eller effekt.
Båda generella och individuella doseringar.
Repetition: Farmakokinetik
PK parametrar:
Repetition: Farmakokinetik
PK parametrar:
Absorption (In i cirkulation) —> Biotillgänglighet (F)
Distribution (Inom kroppen) —> Distributionsvolym (V)
Elimination (Ut från cirkulationen) —> Clearance (CL)
I en farmakokinetisk (PK) studie analyseras läkemedlets rörelse genom kroppen med hjälp av olika PK-parametrar, som gör det möjligt att beskriva koncentration-tid-kurvan i siffror. Genom att ta blodprover vid olika tidpunkter efter läkemedelsadministrationen kan man skapa en koncentration-tid-kurva, vilken sedan kan beskrivas och kvantifieras med hjälp av specifika parametrar. Dessa parametrar gör det möjligt att förutsäga hur läkemedlet uppför sig i kroppen och optimera dosering.
PK-studie: LM till patient —> Blodprover tas under tiden —> Koncentrations-tid kurva
Vi kan omvandla den grafiska bilden/kurvan till siffror för att kunna beskriva utseendet på kurvan med ord, detta görs med PK-parametrar, där kroppen anses vara en modell, där vi eliminerar. PK parametrar bestämmer hur LM rör sig i modellen.
LM tas upp/absorberas (Biotillgänglighet - F) —> Rörelse i kroppen, där LM fördelas —> (Distributionsvolym - V) —> (Elimination – CL)
Dessa parametrar används för att beskriva kurvan med siffor.
Genom att använda dessa parametrar kan man modellera och förutsäga läkemedlets rörelse och effekt i kroppen, vilket är avgörande för att fastställa dos och doseringsintervall samt att undvika biverkningar.
Absorption
Absorption
Parameter: Biotillgänglighet (F): En fraktion som beskriver hur stor del av den administrerade dosen når blodomloppet i oförändrad form. Detta innebär att F = 1 (100 %) för intravenösa läkemedel.
- Den fraktion (procentandel) av en dos som når blodcirkulationen i oförändrad form
- Varierar mellan 0-1 (0-100%)
Fysikalkemiska egenskaper: F beror på molekylens fysikalkemiska egenskaper:
- Stora, hydrofila substanser och/eller instabila i sur miljö → låg F. Hydrofila substanser har svårt att passera cellmembran, vilket leder till låg absorption och därmed låg biotillgänglighet.
LM som är instabil i magsäckens sura miljö —> Låg F, t.ex, Antibiotika har låg F, därför administreras de flera antibiotika intervenöst. - Små, lipofila substanser → generellt högre F, men risk för första passage metabolism. Liten och lipofil molekyl —> Hög F
Vid oral administrering måste läkemedlet passera genom levern innan det når systemcirkulationen. Under denna process kan en del av läkemedlet metaboliseras och förloras, vilket resulterar i en lägre biotillgänglighet. Läkemedel med omfattande första-passage-metabolism kan behöva administreras i högre doser eller via andra administreringsvägar för att uppnå terapeutisk effekt. En del av dosen genomgår också den första passage-effekten innan den når blodomloppet och därför förloras mängd LM.
Distribution
Distribution
Parameter: Distributionsvolym (V)
- Den skenbara volym som läkemedlet tycks vara löst i när man relaterar mängden i kroppen (mg) till uppmätt koncentrationen (mg/L)
- Varierar från 6 L till >10 000 L
V är inte en faktisk fysisk volym, utan snarare ett mått på hur läkemedlet fördelar sig mellan blodet och övriga vävnader.
Ett högt värde på V innebär att läkemedlet huvudsakligen distribueras i kroppens vävnader, medan ett lågt värde på V tyder på att läkemedlet mestadels befinner sig i blodbanan.
Fysikalkemiska egenskaper: V styrs av molekylens fysikalkemiska egenskaper:
- Hydofila substanser och/eller hög plasmaproteinbindning —> liten V. Det innebär att det mesta av LM finns i blodet. T.ex: Albumin, stannar i blodbanan (Proteinbindning)
- Lipofila substanser och/eller hög vävnadsproteinbindning —> stor V. Stor V innebär att LM inte längre finns i blodet, utan någon annanstans, t.ex organ. Det innebär att LM har distribueras till annan stans än blodet.
Med hjälp av V beskriver vi alltså var LM:et finns i kroppen (Hur LM:et rör sig i kroppen).
Låg V —> I blodet
Hög V —> Ut i kroppen
Man vill ha antingen låg eller hög V beroende på var man vill att LM:et ska verka.
Elimination
Elimination
Parameter: Clearance (CL)
- Den volym plasma som renas (“clearas”) från läkemedel under en viss tidperiod (tex en timme), enhet L/h.
CL är alltså ett flöde ut ur kroppen. - Varierar från 0.1 L/h till blodflödesbegränsning (Q, 90 L/h, QR 70 L/h)
Fysikalkemiska egenskaper: CL beror på substansens fysikalkemiska egenskaper:
- Hydrofila substanser —> framför allt, renal elimination (beror av njurfunktion). Clearance av hydrofila substanser beror till stor del på njurarnas funktion. Vid nedsatt njurfunktion kan dessa läkemedel ackumuleras i kroppen, vilket kan kräva dosjustering.
- Lipofila substanser —> ffa metabolism eller galla/feces. Alltså lipofila substanser behöver först metaboliseras via levern innan den går via njurar.
Farmakokinetik
Vad betyder PK parametrarna i praktiken (hur påverkas koncentrations-tids kurvan)
LM som ges vid upprepade gånger —> Vi får top konc., dal konc. men även Steady-state konc. = jämviktskoncentration.
Liten V
1- Hög initial koncentration: Eftersom läkemedlet inte sprider sig mycket utanför blodbanan, fördelas dosen på en mindre “volym,” vilket leder till en hög initial koncentration (Cmax) i plasma direkt efter administrering.
2- Stora fluktuationer: Detta beror på att läkemedlet stannar i blodbanan, där elimineringen sker snabbare, vilket gör att plasmakoncentrationen snabbt sjunker efter administrering och stiger kraftigt igen efter nästa dos.
Liten V —> Stora fluktaktioner, för att mycket av LM som hinner elimineras
Liten V —> Snabbare nå steady-state
Stor V
1- Låg initial koncentration: Eftersom läkemedlet fördelas över en stor volym (inklusive vävnader), kommer den initiala plasmakoncentrationen (Cmax) att vara låg. Dosen av läkemedlet sprids ut, vilket leder till mindre koncentration i blodet omedelbart efter administrering.
2- Små fluktuationer: Vid stor V tenderar koncentrationen av läkemedlet att variera mindre mellan doserna. Eftersom läkemedlet finns i vävnaderna, minskar mängden läkemedel som elimineras från blodet under en given tidsperiod, vilket resulterar i små fluktuationer mellan högsta (Cmax) och lägsta koncentration (Cmin).
Stor V —> > LM:et finns ute i vävnader och inte mycket som elimineras, därför små fluktuationer.
Jämmviktskonc. för båda LM med hög och låg V är däremot samma.
V påverkar den initiala koncentrationen och fluktuationer men påverkar inte plasma konc vid steady-state. Plasma konc. vid steady-state påverkas däremot av F och CL.
- F och CL avgör hur hög plasmakoncentration blir vid steady state (C average), där F är input och CL är output. Jämviktskonc. av ett LM beror alltså på F och CL.
Där hög F innebär —> Hög plasmakoncentration - T1/2 (halveringstid) beror av V och CL, och bestämmer tid till steady-state (grad av ackumulering).
- Dos och doseringsintervall bestäms för att nå önskad koncentration
För ett nytt LM —>
För ett nytt LM —> En lämplig dos ska bestämmas, därför utförs båda PK och PD studier, vilket resulterar i ett terapeutisk fönster, som anger vilken konc. och effekt vi vill uppnå med läkemedlet och vilka biverkningar vi vill undvika. Det terapeutiska fönstret är alltså till för att optimera behandlingen för att säkerställa att patienterna får maximal nytta av läkemedlet med minimal risk för biverkningar.
Men vid LM användning —> Patienter är mer variabla än de som ingick i studierna. I kliniken måste vi därför hantera variabilitet.
T.ex: Äldre —> Sämre organfunktion
Multisjuka patienter —> Risk för interaktioner
För dessa patienter resulterar det därför i varierade koncentration-tid-kurvor, antingen får de hög eller låg konc. därför måste doseringen hanteras på rätt sätt för dessa patienter.
Individualisering
Vilka faktorer orsakar variabilitet in PK och/eller PD
Individualisering
Vilka faktorer orsakar variabilitet in PK och/eller PD
- Kroppsstorlek / kroppssammansättning (BW, BMI, LBW): Anges i mg LM/kg. Där man använder kroppsyta för att kompensera för att vi är olika stora.
- Organfunktion (njure, lever): Större individ har större eliminationsorgan. Därmed kompenserar vi för doseringen utifrån organfunktion (Njure är ett exempel).
- Ålder (barn): Båda kroppsstorlek och organfunktion är olika för barn, därför kan de ha antingen högre eller lägre CL.
- Interaktioner
- Genetik (polymorfism påverkar enzymaktiviteten)
- Livsstilsfaktorer (föda, rökning, alkohol etc.): Vi kompenserar sällan för livsfaktorer.
- Individanpassad dosering (vankomycin exv. 15-20 mg/kg): Det terapeutiska fönstret kan variera mellan folk, detta beror på vilken effekt vi vill ha. Doseringen på vankomycin bestäms alltså beronde på bakteriens känslighet.
- TDM (therapeutic drug monitoring), dosanpassning utifrån koncentrationebestämning. Vi styr doseringen med hjälp av TDM om sätten ovan inte fungerar.
TDM innebär systematisk mätning av läkemedelskoncentrationer i kroppsvätskor, oftast plasma eller serum, för att styra doseringen av läkemedlet så att den terapeutiska effekten maximeras och biverkningar minimeras.
TDM används oftast för läkemedel med smala terapeutiska fönster, där små förändringar i koncentration kan leda till otillräcklig effekt eller allvarliga biverkningar.
TDM: T.ex Litium med smalt terapeutisk fönster, Digoxin, Antiepileptika, vissa antibiotika. Man tar blod prov på dalvärdet (Cmin).
Njurfunktionsskattning
Njurfunktionsskattning
Njurensfunktion är att filtrera blodet, där nefron är den funktionella enheten som står för att filtrera blodet.
Ofiltrerat blod in:
Ofiltrerat blod in:
Blod kommer in i njuren via njurartären, där det transporteras till glomeruli, som är en del av nefronet. Glomeruli är kapillärnystan där själva filtreringen sker.
Bakgrund Nefronet
Bakgrund Nefronet
Flödeshastigeter
- Renalt blodflöde ≈ 1100 ml/min, ca. 22% av CO (Cardiac Output) går till njuren
- Glomerulär filtrationshastighet, GFR ≈ 120 ml/min
- Urinflöde ≈ 1 ml/min (1.4 L/dygn)
I ett nefron kommer blodet in i Bowmans kapsel och delas in i kapillärnystan (Glomulerus), där primärurin bildas och förs sedan i proximal tubuli, där reabsorption sker och därefter hensel slinga, därefter distala tubuli.
Glomerulus är en nätverksliknande samling av kapillärer inuti Bowmans kapsel. Det är här blodet filtreras. Filtreringen ger upphov till primärurin.
I proximala tubuli sker en omfattande reabsorption av viktiga ämnen tillbaka till blodet. Proximala tubuli spelar en avgörande roll för att bevara näringsämnen och upprätthålla kroppens vätske- och elektrolytbalans.
Henles slynga är central för att koncentrera urinen och reglera kroppens vätske- och elektrolytbalans.
I distal tubuli sker ytterligare reabsorption av natrium och vatten, samt sekretion av avfallsprodukter som kalium och vätejoner.
Sammanfattning:
Bowmans kapsel fångar upp primärurinen från glomerulus.
Proximala tubuli reabsorberar den största delen av vattnet och näringsämnen.
Henles slynga koncentrerar urinen genom att reglera vatten och salt.
Distala tubuli justerar ytterligare elektrolyt- och vätskebalansen
LM kan även filtreras ut i glomulerus eller återabsorberas, eller sekreteras. Filtartion, reabsorption och sekretion.
Renal elimination av läkemedel
Renal elimination av läkemedel
1- Filtration: Glomerulus (Passiv): Filtreringen av läkemedel sker i glomerulus, där blodet passerar genom kapillärnystanen. Ingen energi krävs, och filtreringen beror på hydrostatiskt tryck. Filtration i glomerulus sker passivt och beror på tryck, vilket gör att små och oladdade läkemedel kan passera in i primärurinen.
2- Sekretion: Proximal tubuli (Aktiv): Sekretionen kräver energi (ATP) eftersom det ofta innebär transport mot en koncentrationsgradient.
3- Reabsorption: Hela tubuli (Passiv eller aktiv): Efter filtrering och sekretion kan läkemedel och dess metaboliter reabsorberas tillbaka till blodet under sin passage genom tubuli. Denna process kan ske i olika delar av nefronet, inklusive proximal tubuli, Henles slynga och distala tubuli. Reabsorption sker genom hela tubuli och kan vara både passiv och aktiv, vilket gör att kroppen kan återfå viktiga läkemedel eller metaboliter som fortfarande behövs.
fe: En fraktion som anger hur mycket av den totala CL beror på njurens CL. Alltså fe anger hur
mycket av eliminationen sker via njurar.
För LM som har fe = 1 —> Elimination sker bara via njurar, därför viktigt om patienter har bra njurfunktion.
Bakgrund - Njurens åldrande
Bakgrund - Njurens åldrande
- Minskat renalt blodflöde (-1% per år efter 50 års ålder): Organfunktionen förändras med ålder, detta beror på minskat blodflöde till njuren, vilket resulterar i att mindre filtreras och därmed mindre elimineras.
- Storleken på njuren minskar: Storlek på njuren, antal nefroner och hur bra de fungerar minskar.
- Minskning i nefronens antal, storlek och funktion
Från >1,000,000 nefron till <500,000
Skleros i glomerulus: Detta innebär förhårdnad och ärrbildning i glomerulus, vilket leder till minskad filtreringsförmåga. När skleros uppstår kan det minska glomerulära filtrationshastigheten (GFR), vilket innebär att mindre blodvolym filtreras genom glomerulus.
Interstitiell tubulär fibros: Detta tillstånd innebär ärrbildning och fibros i den interstitiella vävnaden runt tubuli. Det leder till försämrad funktion i tubuli och påverkar både sekretion och reabsorption av ämnen i njuren.
—> Minskat GFR, sekretion och reabsorption =
—> Minskat CLR: Detta är särskilt viktig för LM elimineras renalt
- GFR minskar med 0.8-1 mL/min/år från ca 40 års ålder
- Vid 70-80 års ålder har njurfunktionen halverats: Dessa processer sker olika snabbt för olika patienter beroende på deras samsjuklighet.
Bakgrund - Njurens åldrande
* Samsjuklighet
Bakgrund - Njurens åldrande
- Samsjuklighet och livsstilsfaktorer påskyndar åldringsprocessen: Diabetes, hypertoni, hjärtsvikt, arterioskleros, malignitet, inflammatoriska sjukdomar, rökning, etc. Dessa sjukdomar/tillstånd gör alltså att åldrandet av njuren går snabbare.
- Den inter-individuella variationen är stor: Vissa 80-åringar har fortfarande en 40-årings njurfunktion. Det förekommer alltså stora skillnader mellan individer. Det uppkommer en nedåtgående trend (Allmän trend), nämligen att njurens funktion minskar med åren, men en 80-åring man kan ha en 40-årings njurfunktion.
Det inte går att förutsäga individens njurfunktion med tillräcklig noggrannhet utifrån ålder → viktigt att uppskatta individens GFR
