Graviditet och amning

Question 1

Läkemedel under graviditet

Answer 1

Läkemedel under graviditet och amning: För att väga ihop denna risk/nytta balansen som är individuell behöver vi ta hänsyn till nedan:
För Riskbedömning - Vi behöver kunskap om läkemedelssubstansen
För Nyttobedömning - Vi behöver kunskap om individidens behov

För olika kvinnor med olika behov kan risk/nytta balansen väga olika. Det är inte svart/vit bild.

Question 2

Riskbedömning under graviditet

Answer 2

Riskbedömning under graviditet
Väg riskerna med läkemedelsbehandling mot nyttan

Moders behov - Risk mamman utsätts för om hon inte läkemedels behandlas samt risk fostret utsätts för vid om inte mamman läkemedels behandlas (Nytta). Behovet innebär alltså risk om båda mamman och fostret inte behandlas (Nytta).

Risk - Risk fostret utsätts för vid läkemedelbehandling

Alltid individuell riskbedömning.

Question 3

Riskbedömning under graviditet
* 3-4 %

Answer 3

Riskbedömning under graviditet

• 3-4 % fosterskada/kromosomavvikelse: I de allra fallen, vet vi inte varför fosterskadan uppstår.
• Mycket få fall av fosterskador bedöms bara bero enbart av exponering för kemiska substanser, där LM ingår. Det innebär att våra beslutsystem fungerar.
• Ett 20-tal läkemedelssubstanser/-grupper anses vara associerade med ökad risk för fosterskador (antiepileptika, cytotoxiska läkemedel, vitamin A derivat). Dessa tre är att kunna!
• Trots att risken för teratogena effekter av läkemedel visats vara låg så överskattar man ofta risken: Detta måste därför diskuteras för att inte underbehandla och orsaka risker för mamman eller fostret.

Question 4

Riskbedömning under graviditet
Kontakt mellan mammas blod och foster

Answer 4

Riskbedömning under graviditet
Kontakt mellan mammas blod och foster över placenta membranet, båda till och ifrån fostret.

Question 5

Riskbedömning under graviditet
Placentatransport
– Semi-permeabelt

Answer 5

Riskbedömning under graviditet
Placentatransport
– Semi-permeabelt membran: Halv permeabelt membran.
– Utbyte av näringsämnen (Från mamman), slaggprodukter (Från fostret) och läkemedel

– Passiv diffusion (beroende av Mw, jonisering, fettlöslighet, proteinbind.)
Laddade och polära molekyler kan inte gå över membranet.
Fettlösliga molekyler kan lätt passera membranet.
LM som är bundna till protein, där proteinet är stort därför kommer LM:et med bundna proteinet att stanna kvar i plasma och inte gå över till fostret. Det finns steriska hinder, där stora protein med LM bundet inte kan passera.

– Metabolism och aktiva transportörer: I membranet finns aktiva transportörer som kan föra LM molekyler från den ena till andra sidan.

– De flesta icke-protein-läkemedel som inte har hög Mw passerar placenta förutom substanser med kraftig laddning eller väldigt stora molekyler (ex heparin, insulin)

– De flesta läkemedel passerar placentan relativt lätt, vilket innebär att fostret får samma koncentration i blodet som i mammans blod

Question 6

Fosterpåverkan? Beror på:

Answer 6

Fosterpåverkan? Beror på:
– Exponeringens storlek (Hur stor dos?), tidpunkt (När?) och duration (Under hur lång tid?)
* Olika organ har olika känslighetsperioder
* Första trimestern, störst risk för missbildningar

– Få godkända läkemedel som har konstaterad fosterskadande effekt
* Ex: Talidomid, retinoider mot acne, och warfarin

Question 7

FDA guidelines:

Answer 7

FDA guidelines:
Olika stadier i fosterutvecklingen har olika känslighet för LM exponeringen:
Under de två första veckor —> Spontan abort
I början av graviditeten: Kognitiva missbildningar
Senare i graviditet: Funktionella missbildningar
Mest känslig trimestern (Första trimestern)

Question 8

När kan exponeringen av följande LM orsaka missbildningar:

Answer 8

När kan exponeringen av följande LM orsaka missbildningar:

Talidomid: Under en begränsad tid, vid utveckling av armar och ben på fostret (Dag 24-36).

ACE-hämmare: Senare stadier av graviditet (Under andra och tredje trimestern).

Warfarin: Senare halvan av 1:a trimestern.

Det beror på vilken substans och på tidpunkten för exponeringen.

Question 9

Vi får fysiologiska förändraringar under graviditet:

Answer 9

Vi får fysiologiska förändraringar under graviditet:
1- Går upp i vikt i genomsnitt (23 kg)
2- Ökad fettmassa
3- Ökad total vätska: Vi samlar på oss vatten
4- Cardiac Output (CO) ökar —> Pumpar mer blod —> Påverkar PK —> Mer blod kommer till eliminerade organ —> ökad elimination av LM
5- Mindre mängd protein (T.ex. Albumin, AGP) —> PK påverkas
6- GFR —> Ökar i 40% för att vi har ökat blodflödet till njuren (Högre Input —> Högre Output)
Alla dessa har potentiella förändringar på PK.

Vi får annan kroppssammansättning
Detta påverkar PK

Question 10

Under graviditet kan enzymaktivitet

Answer 10

Under graviditet kan enzymaktivitet påverkas, då enzym uttrycket kan antingen öka eller minska beroende på vilken trimester, vilket kan påverka Clearance.
Vissa LM mot HIV-infektioner —> 277 ökning av metabola enzymet —> CL ökar.

När enzymaktiviteten ökar, bryts läkemedlet ner snabbare i levern, vilket leder till ökad clearance (CL), eller en snabbare eliminering av läkemedlet från kroppen.
Detta betyder att läkemedelskoncentrationen i blodet kan sjunka snabbare än normalt, vilket potentiellt minskar dess terapeutiska effekt.

Question 11

Riskbedömning under amning
Väg riskerna med

Answer 11

Riskbedömning under amning
Väg riskerna med läkemedelsbehandling mot nyttan!

Nytta:
* Moders behov - Risk mamman utsätts för om hon inte läkemedels behandlas
* Amningens fördelar - Bröstmjölken utgör den bästa födan under de första levnadsmånaderna: Här spelar det också roll, i den positiva nyttan hos amnings fördelar, då bröstmjölken är viktig för immunförsvaret och kan skapa starkare band mellan mamman och barnet.

Risk:
* Risk barnet utsätts för vid läkemedelsbehandling

Question 12

Riskbedömning under amning

Answer 12

Riskbedömning under amning

• I princip alla läkemedel förs över till bröstmjölken i någon utsträckning: Men hur mycket som förs över är olika beroende på fysikalkemiska egenskaper hos den aktiva substansen.
• Risken ska dock ej överskattas, många läkemedel anses säkra under amningsperioden.
• Riskbedömning, ett aktivt beslut: Mamman ställs inför val med amning i samband med behandling eller ej:
  Val 1. Amma men undvik läkemedelsbehandling
  Val 2. Amma i kombination med läkemedelsbehandling: Detta väljer man oftast för att nytta överväger risken.
  Val 3. Sluta/gör uppehåll i amningen under behandling

Question 13

Riskbedömning graviditet:
* Direktkontakt

Answer 13

Riskbedömning graviditet:
* Direktkontakt mellan mammans och fostrets blod över placentan membranet: LM molekyl kan föras från och till fostret. Konc. av LM hos mamman är samma som hos fostret.
* Elimination via modern: Fostret är beroende av mamman, där fostret använder modern för att eliminera LM.
* Känslighet hos foster: Fosterskador eller missbildningar.

Riskbedömning amning:
* Kräver transport från mammans blod till bröstmjölken samt transport från barnets magtarmkanal till barnets blod: LM molekylen måste transporteras innan det hamnar i barnet. Under amningen kräver det en längre väg med flera hinder på vägen —> Mindre exponering för barnet som en enskild individ än för fostret som är beroende av modern.
Exponeringen lägre hos det ammande barnet för att flera hinder på vägen. Det beror även på fysikalkemiska egenskaper hos den aktiva substansen.
* Kräver ”egen” elimination (En nackdel): Även om exponeringen är lägre för ammande barn —> Finns risk att barnet ackumulerar LM:et i blodet för att elimineringens organen hos mamman är bättre.
* Känslighet hos barnet: Här får vi inte fosterskadan, men fysiologiska och farmakologiska biverkningar kan uppkomma hos det ammande barnet.

Question 14

Riskbedömning under amning
* Fler hinder

Answer 14

Riskbedömning under amning
* Fler hinder, ammande barn får oftast betydligt lägre läkemedelsexponering än foster
* Foster och ett ammande barn kan vara olika känsliga för skada beroende på fas i utvecklingen

Question 15

Riskbedömning under amning
Mamman

Answer 15

Riskbedömning under amning
Mamman
* Koncentrations-tids profil: PK hos mamman
– Dos
– Absorption (Hur mycket?, Hur snabbt?)
– Distribution (V, fu): Var fördelas LM i blodet eller ut i organ.
– Elimination (Hur snabbt?)
* Hur fördelas det till bröstmjölken?

Barnet
* Barnets exponering: Väljer mamman att behandlas?
– Dos till barnet
– Absorption
– Distribution
– Elimination
* Barnets känslighet

Question 16

Hur fördelas läkemedel till bröstmjölken?

Answer 16

Hur fördelas läkemedel till bröstmjölken?
Riskbedömning under amning

• Nästan alla läkemedel passerar över till bröstmjölken: En del passerar mycket eller mindre beroende på dess fysikalkemiska egenskaper.
• Hur mycket som passerar över beror på läkemedlets fysikalkemiska egenskaper
  – Fettlöslighet: Bröstmjölk innehåller mer fett än plasma och fettlösliga ämnen koncentreras i bröstmjölken. Bröstmjölk har högre fett halt än plasman —> Fettlösliga molekyler —> Mer konc. i bröstmjölk än plasman.

– Proteinbindning: Endast fritt läkemedel kan gå över till bröstmjölken. Proteinbundna LM har därför det svårt att passera över till bröstmjölk.

– Joniseringsgrad: Endast oladdade substanser kan gå över i mjölken. Bröstmjölk (pH 7.0) är surare än plasma (pH 7.4) vilket gör att svaga baser kan anrikas i mjölk. Mjölk och plasma har olika pH.

– Utnyttjande av aktiva transportörer i bröstkörtlarna: Membranet har kanaler/aktiva transportörer som för LM från ena till andra sidan.

Question 17

Svaga baser

Answer 17

Svaga baser – ackumuleras i bröstmjölk pga dess lägre pH
Svaga syror – fördelas i lägre utsträckning till bröstmjölk pga dess lägre pH

Bröstmjölk och blodplasma är separerade av ett semipermeabelt membran, som skiljer plasman från bröstmjölken. En aktiv substans som är svag bas —> Är oladdad (Ojoniserad) i en basisk miljö (I —> Kan lätt gå över membranet. I bröstmjölken blir den därmed laddad och kan inte gå tillbaka till blodplasma.
Flera LM är svag syror än svaga baser —> Fördelaktigt. Eftersom fler läkemedel är svaga syror än svaga baser, innebär detta att färre läkemedel tenderar att ackumuleras i bröstmjölk.

Svaga syror förblir till större del i joniserad (laddad) form i plasma vid pH 7,4 och passerar därför membranet i mindre utsträckning till bröstmjölk.

Question 18

Riskbedömning under amning
Vissa transportörer

Answer 18

Riskbedömning under amning
Vissa transportörer (tex BCRP) induceras vid amning
Brun färg visar på BCRP, bröstkörtelcellers aktivitet.

Transportörer är mycket aktiva under amningsfasen än under icke-amningsfasen. En sådan mekanism sker för att vattenlösliga vitaminer, mineraler och näringsämnen behöver transporteras från plasman till mjölken, därför uppgraderas dessa transportörer, därför hänger vissa vattenlösliga LM också med. Transportörerna är fördelaktiga för att barnet ska få tillgång till nödvändiga vitaminer och mineraler, men det innebär också att vissa vattenlösliga läkemedel kan nå barnet, vilket kräver att läkemedel väljs noggrant för ammande mödrar.

Transportörer för ämnen som har svårt att annars passera till mjölkvätska (Ex. vattenlösliga molekyler)

Question 19

Hur LM konc. ser ut hos mamman och ammande barnet?

Answer 19

Hur LM konc. ser ut hos mamman och ammande barnet?
Hos mamman är toppen tidigare —> Läkemedelskoncentrationen når sin topp tidigare efter administrering eftersom mammans kropp har högre och tidigare exponering och därmed absorption av LM:et. Mamman eliminerar läkemedlet snabbt, vilket gör att koncentrationen sjunker relativt snabbt efter toppen. Detta minskar risken för långvarig exponering.

Eftersom barnets kropp fortfarande är under utveckling, särskilt levern och njurarna, är dess förmåga att eliminera läkemedel betydligt lägre än hos en vuxen —> Eliminationsförmågan hos barnet är låg —> Därför stannar LM länge och ackumuleras i större utsträckning. Detta leder till att läkemedel som överförs via bröstmjölken kan stanna kvar längre i barnets kropp och kan ackumuleras över tid, särskilt vid upprepad exponering.

Question 20

Hur stor dos får barnet i sig om mamman väljer att behandla sig?

Answer 20

Hur stor dos får barnet i sig om mamman väljer att behandla sig?
* Dosbarn (mg/kg/dag)
* Koncentration mamma (mg/L)
* AUC-kvot (M/P), arean under plasmakoncentrationskurvan (-): Viktig kvot som används hur hög exponering i mamman och barnet, beror på var i kurvan man undersöker detta.
Tidig i kurvan —> Högre exponering hos mamman
Senare i kurvan —> Högre exponering hos barnet

• Mjölkvolymbarn, (ca 0.15 L/kg/dag)

 Barnets dos uttrycks som en % av mammans dos/kg
 De flesta läkemedel har en dos <1% av mammans dos/kg
 Man använder en gräns <10 % av mammans dos/kg. 10% gränsen är ingen låst gräns, för att det beror på farmakologiska biverkningar.

Question 21

PK hos barn

Answer 21

PK hos barn
* Även doser som tycks vara försumbara kan ackumuleras hos barnet och ge ogynnsamma effekter vid längre tids användning

Viktigt att tänka på hur LM elimineras från barnet, för att med mindre eliminering och upprepad behandling kan ackumulering ske.

Question 22

PK hos barn
* Även doser

Answer 22

PK hos barn
* Även doser som tycks vara försumbara kan ackumuleras hos barnet och ge ogynnsamma effekter vid längre tids användning
 Njurfunktionen är låg direkt efter födseln. Utvecklas snabbt efter födseln och är ca 1/3 av en vuxens funktion inom några veckor.

 Metabola processer i levern (fas I – oxidation, fas II – konjugering, beror på metabola processer). Stor variation mellan enzymsystem. Generellt långsammare utveckling än njurfunktionen.

• Slutsats: Ju yngre barnet är, ju högre blir barnets exponering och ju större är risken för biverkningar

Question 23

Få läkemedel är kontraindicerade till ammande mödrar, exempel:

Answer 23

Få läkemedel är kontraindicerade till ammande mödrar, exempel:

• Cytotoxiska läkemedel (tex metotrexat): På grund av farmakologiska effekten.
• Litium (Antipsykotika), max 7,5 % av viktjusterad dos
• Amiodaron (Rytmrubbningar i hjärtat), 50% av viktjusterad dos:
• Guldsalt (Auranofin, Antireumatikum, benmärgshämning)
• Ergotamin (Migrän, GI besvär)
• Dopaminagonister (Hinder för mjölkproduktionen): Inte på grund av effekt på barn men de hindrar mjölkproduktion.

Beslutet kan alltefter behov bli att avstå från behandling, att vänta med behandling, att välja ett alternativt läkemedel eller att tillfälligt eller definitivt avstå från amning.

Question 24

Analgetika under amningsperiod:

Answer 24

Analgetika under amningsperiod:

• Säkra (1)
  – Paracetamol
  – NSAID med kort halveringstid (ibuprofen, diklofenak): Inte NSAID med långhalveringstid.
• Sannolikt säkra (2)
  – Morfin, Kodein
  ”Risken för barnet anses vara låg vid enstaka doser. Vid upprepade doser rekommenderas att barnet observeras för opioidbiverkningar såsom sedering, obstipation och andningsdepression.”
  Skilja på att ge en dos eller upprepade doser.

– Acetylsalicylsyra
” Risken för barnet bedöms vara låg vid enstaka doser. Kroniskt hög konsumtion kan tänkas påverka trombocytfunktionen, samt orsaka acidos hos det ammade barnet ”

Question 25

Antidepressiva under amning

Answer 25

Antidepressiva under amning
* Sannolikt säkra (2)
– SSRI
Paroxetin och sertralin ger något lägre exponering än fluoxetin och citalopram.
Det finns dock inte anledning att byta preparat om mamman redan är insatt på något annat SSRI.

– SNRI
Venlafaxin (2), duloxetin (2). Bristfälliga data
– Tricykliska antidepressiva (klomipramin (1) amitriptylin/nortriptylin (2), låg övergång)

Inadekvat behandlade depressioner post partum kan påverka kvinnans förmåga att ta hand om barnet och hämma relationen mellan mor och barn

Man har blivit mer liberal, för att mamman vill ibland behandlas för att öka relation mellan barn och mamman. Vilka risker är mamman beredd att ta?

Question 26

Antiepileptika:

Answer 26

Antiepileptika: I gul kategori där man ska göra en individuell behandling

• Sannolikt säkra (2)
  – Karbamazepin
  – Fenytoin
  – Valproinsyra
  – Gabapentin
  ” Risken för ett friskt fullgånget barn bedöms vara måttlig vid terapeutiska doser. Barnet bör dock observeras med avseende på biverkningar (t ex slöhet och dålig viktuppgång) och koncentrationsbestämning på barnet kan vara till hjälp.”
• Undviks (3)
  – Fenobarbital, relativ dos >100%

Question 27

Praktiska råd - amning

Answer 27

Praktiska råd - amning

• Risk – nyttoförhållande
  – Mammans hälsa och fördelar med amning gentemot risk för barnet
  – Barnets ålder en viktig faktor
• Erfarenhet
  – De flesta läkemedel utsöndras i bröstmjölken
  – Man behöver dock sällan avstå läkemedelsbehandling eller avbryta amningen.

Question 28

Sammanfattning

Answer 28

Sammanfattning
Alltid väga nyttan med läkemedelsbehandling och amning mot risken för fostret eller barnet
Alltid ta ett aktivt beslut!