Introduktion till läkemedelsinteraktioner Flashcards
MAO-hämmare
MAO-hämmare är en klass av läkemedel som användes för att behandla depression och vissa neurologiska sjukdomar som Parkinsons sjukdom. Dessa läkemedel hämmar enzymet monoaminoxidas (MAO), vilket normalt bryter ner neurotransmittorer som serotonin, dopamin och noradrenalin i hjärnan. Genom att hämma detta enzym kan MAO-hämmare hjälpa till att öka nivåerna av dessa neurotransmittorer och därmed lindra symtom på depression.
En särskilt farlig interaktion uppstod när patienter som tog MAO-hämmare också åt livsmedel som innehöll höga nivåer av tyramin, ett ämne som finns i vissa livsmedel, särskilt lagrad ost. Tyramin är en biogena aminer, och vid normalt intag bryts det ner i kroppen av MAO. När MAO är hämmad av läkemedlet, kan tyramin inte brytas ner ordentligt, vilket leder till att det ansamlas i blodet.
Hur uppstår interaktioner?
Hur uppstår interaktioner?
Delas in i PK och PD interaktioner:
Farmakokinetiska: Påverkar LM:s konc. i plasma eller blodet:
* Absorption
* Distribution
* Metabolism: När ett läkemedel påverkar de enzymer som metaboliserar ett annat läkemedel, kan det leda till förändringar i dess plasmakoncentration, vilket kan ha kliniska konsekvenser.
* Elimination
Farmakodynamiska: Effekten påverkas. Ex: 2 LM som konkurrerar samma RC. 2 LM som båda påverkar blödningstendensen
* Effektpåverkan
* Bieffektpåverkan
* Verkan på samma/olika receptor
De flesta dokumenterade interaktioner är farmakokinetiska, för att den ena LM påverkar konc. i plasma kan vi ta blodprov och se om plasma konc. sjunkit eller ökat.
Vid kliniska prövningar har vi cocktail av enzymer som blockerar eller hämmar och då kan vi undersöka konsekvenser. Genom att använda enzyminhibitorcocktails i kliniska prövningar kan vi få värdefull information om hur ett läkemedel metaboliseras och hur det kan interagera med andra läkemedel.
Absorption
Absorption
Komplexbildning: När anjoner är 2 värda (Oftast) komplex binder med LM och absorptionen minskar:
* Di-och trivalenta katjoner: Mg2+, Ca2+, Al3+ , Fe2+ —> Leder till försämrad upptag av läkemedel
Exempel på läkemedel som kan drabbas:
* Tetracykliner
* Kinoloner
Antibiotika: Kur LM som man tar under kortare tid, men kan sluta att ta järn under det, man kan även tidsseparera.
- Bisfosfanater: LM som används vid benskörhet, man får inte kombinera med mat för att den har låg F som är värd 2% som har effekt, men måste tas upp.
- Thyroideahormoner: Levaxin, komplexbindning med joner
- Varandra!
Åtgärd:
* Dosseparera! Eller tidsseparera
pH-förändringar:
* Ökat pH i magsäcken
Påverkan på upptag av läkemedel
Exempel på läkemedel som kan öka pH:
* Antacida
* H2 -blockerare
* PPI
De kan påverka upplösningen och därmed påverka absorptionen.
Åtgärd:
* Välj annat läkemedel som ej påverkas av pH-förändringen!
Distribution
Distribution
Transportörer P-glykoprotein (P-gp): Transportör, finns utspridda i kroppen.
* Finns i membranen i vissa celler (t.ex. i GI, BBB, njure, och placenta)
* Ger skydd mot främmande substanser (t.ex. toxiner). Det innebär att P-gp transporterar många läkemedel från celler tillbaka till tarmkanalen eller blodet, vilket minskar läkemedlets koncentration i målvävnaden.
Hämning av P-gp:
* Påverkar exponeringen av vissa läkemedel
Exempel på läkemedel som påverkar P-gp:
* Verapamil (Hämmare) + Digoxin
Verapamil är ett läkemedel som används för att behandla hjärtarytmier och högt blodtryck. Det fungerar genom att hämma P-gp. Verapamil hämmar P-gp, vilket leder till att andra läkemedel som normalt transporteras ut av P-gp (effluxeras) i kroppen får högre koncentrationer. Detta kan öka deras farmakologiska effekt och risk för biverkningar.
Digoxin är ett läkemedel som används för att behandla hjärtsvikt och vissa typer av arytmier. P-gp hjälper till att transportera ut digoxin från cellerna i tarmarna och andra vävnader. När verapamil hämmar P-gp, kommer digoxin att ha högre koncentrationer i plasma, vilket ökar risken för toxicitet (t.ex. hjärtarytmier).
- Rifampicin (Inducerare) + Antibiotika och Cancerbehandlingar:
Rifampicin är en P-gp-inducerare. Rifampicin används huvudsakligen för att behandla tuberkulos.
Effluxen av läkemedel från celler ökar. Detta innebär att läkemedel som normalt transporteras av P-gp (t.ex. vissa antibiotika eller cancerbehandlingar) inte tas upp lika effektivt och i högre grad “spottas ut” i tarmen. Eftersom P-gp pumpar ut läkemedlet mer effektivt från tarmen, kommer det att finnas mindre läkemedel tillgängligt i blodet, vilket kan minska dess terapeutiska effekt.
Metabolism
Metabolism
I lever kan mycket hända:
LM metaboliseras i lever —> Inaktiv substans
Prodrug (Kodien) —> Producerar aktiv substans —> Morfin
LM metaboliseras (Paracetamol) —> Toxisk metabolit
CYP enzymer
CYP enzymer - Fas I enzymer:
CYP3A4
CYP1A2: Rökning inducerar aktiviteten hos CYP1A2.
CYP2D6: är ett viktigt enzym i P450-familjen som är ansvarigt för metabolismen av en mängd läkemedel, inklusive många antiepileptiska läkemedel
Metabolism
* De
Metabolism
- De flesta interaktioner involverar CYP-enzymer
- Många allvarliga interaktioner: Viktigt om det ena LM har ett smalt terapeutiskt fönster: T.ex. Litium, digoxin, antiepileptika
- Extra viktigt vid smalt terapeutiskt fönster
- Enzym-inhibition svårare att dosjustera
Enzyminhibition: Om den aktiva modersubstansen ger upphov, efter metabolism, till inaktiv substans, leder enzyminhibitionen till ökad effekt och ökade biverkningar. Medan enzyminduktion leder till mer av den inaktiva substansen och därmed till minskad effekt.
Enzyminduktion: Om den inaktiva modersubstansen ger upphov, efter metabolism, till aktiv substans, leder enzyminhibition till minskad effekt. Medan enzyminduktion leder till ökad effekt.
Om ett läkemedel är en prodrug (t.ex. codein), som omvandlas till en aktiv substans (t.ex. morfin) via ett CYP2D6, kommer enzyminduktion att leda till mer aktiv substans och därmed en ökad effekt.
Rökning
Rökning inducerar CYP1A2, vilket leder till snabbare nedbrytning av teofyllin och höga doser kan behövas. När rökning upphör, minskar CYP1A2-aktiviteten, vilket leder till långsammare nedbrytning av teofyllin och lägre doser kan behövas för att undvika förhöjda plasmanivåer och toxicitet.
Flukonazol och Ketokonazol: Båda är antimykotiska läkemedel som används för att behandla svampinfektioner
Varning signaler: Levaxin (Komplexbindning med Fe och Ca-joner), Rifampicin, svampmedel !!!!
Ciklosporin är ett viktigt läkemedel som används för att förebygga avstötning av ett transplanterat organ, särskilt vid organtransplantationer. Cyklosporin är ett immunsuppressivt läkemedel.
Simvastatin sänker kolesterolnivåerna i blodet.
Ciklosporin och Simvastatin metaboliseras via CYP3A4, där Ketokonazol hämmar detta enzym. Därför en samtidig behandling av Ketokonazol och Simvastatin leder till ökad effekt och biverkningar av Simvastatin.
Ketokonazol är en potent hämmare av CYP3A4, vilket betyder att när det tas samtidigt med läkemedel som metaboliseras av detta enzym, som cyklosporin och simvastatin, kan det öka koncentrationen av dessa läkemedel i blodet.
Högre Simvastatin —> Rhabdomyolys (Muskelsönderfall)
Några exempel:
Några exempel:
Enzyminducerare:
- Karbamazepin (CYP3A4)
- Fenytoin (CYP3A4)
- Rifampicin (CYP3A4): Rifampicin inducerar CYP3A4-enzymet och samtidigt med LM som Ciklosporin (Som metaboliseras av CYP3A4), kan Rifampicin som inducerar enzymet sänka effekt av Ciklosporin, därför stöttas transplantationen. Minskade ciklosporinnivåer förväntas vilket kan leda till utebliven effekt och organavstötning.
- Rökning (CYP1A2)
Enzymhämmare:
- Erytromycin (CYP3A4)
- Grapefrukt (CYP3A4): I interaktions databas, kan vi se om det finns matvaror som kan integrera med LM.
- Flukonazol (CYP2C9)
- Paroxetin (CYP2D6):
Paroxetin, en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som används vid depression och ångest, bryts ner av enzymet CYP2D6 i levern. Paroxetin är också en stark hämmare av CYP2D6.
Kodein är ett smärtstillande läkemedel som behöver CYP2D6 för att omvandlas till sin aktiva form, morfin, i kroppen.
Hämning av CYP2D6: Paroxetin hämmar CYP2D6, vilket minskar omvandlingen av kodein till morfin. Eftersom kodein inte omvandlas effektivt till morfin, blir smärtlindringen mindre effektiv eller uteblir helt.
Elimination
Elimination
Påverkan på ffa. renal utsöndring av läkemedel
Exempel på läkemedel som påverkar:
* Tiazider: Diuretika
* ACE-hämmare: Sänker BB
* Spironolakton: Diuretika
Exempel på läkemedel som kan påverkas (victims!): Dessa är vattenlösliga och har smalt terapeutiskt fönster:
* Digoxin
* Litium
* Metotrexat: Metotrexat, som används för att behandla cancer. Probenecid är ett läkemedel som används för att behandla gikt.
Metotrexat elimineras normalt via njurarna genom aktiv sekretion i njurtubuli. Probenecid hämmar denna utsöndring genom att blockera det transportprotein som både probenecid och metotrexat (De båda konkurrerar samma transportprotein) använder för att utsöndras.
Eftersom utsöndringen av metotrexat minskar, ökar dess koncentration i blodet. Detta kan vara avsiktligt för att förbättra effekten av metotrexat, men det kan också öka risken för biverkningar, eftersom metotrexat kan vara toxiskt vid höga koncentrationer.
PK är lätt att följa för en patient för att man kan ta blodprover (TDM).
Farmakodynamiska interaktioner påverkan på effektnivå
Farmakodynamiska interaktioner påverkan på effektnivå
Ökad sammanlagd effekt:
Några exempel:
o Citalopram (SSRI) – Linezolid:
Citalopram är en SSRI (selektiv serotoninåterupptagshämmare) som ökar serotoninnivåerna i hjärnan genom att blockera återupptaget av serotonin i synapserna.
Linezolid är ett antibiotikum som även fungerar som en reversibel MAO-hämmare. Genom att hämma MAO hindrar linezolid nedbrytningen av serotonin, vilket leder till ökade nivåer av serotonin i synapsen. När linezolid kombineras med läkemedel som också ökar serotoninnivåerna, som exempelvis citalopram (en SSRI), finns risk för att serotoninhalterna blir farligt höga och kan orsaka ett tillstånd som kallas serotonergt syndrom.
o ACE-hämmare – kaliumsparande diuretika: ACE-hämmare och kaliumsparande diuretika kan tillsammans påverka kroppens kaliumbalans och leda till förhöjda kaliumnivåer, vilket kallas hyperkalemi.
o Sotalol – erytromycin: Sotalol är en betablockerare. Erytromycin är ett antibiotikum som även det kan förlänga QT-intervallet genom att påverka jonkanaler i hjärtat.
När sotalol och erytromycin tas tillsammans förstärks risken för QT-förlängning, vilket kan leda till torsades de pointes, en potentiellt livshotande hjärtrytmrubbning som kan leda till plötslig död om det inte behandlas.
o Warfarin – NSAID: Ökad blödningsbenägenhet, då Warfarin är en Vitamin K antagonist och NSAID påverkar trombocyter aggerationsförmåga —> Ökad blödningstensend. En risk är att man får blödningar från mag-tarm kanalen, man måste sätta PPI.
Om Warfarin och NSAID måste tas tillsammans, kan det vara lämpligt att ge protonpumpshämmare (PPI), som omeprazol, för att skydda mag-tarmkanalen mot blödningar.
Minskad eller utebliven effekt
Några exempel:
o Haloperidol (LM som används vid psykos vid ökad dopamin nivåer) – L-DOPA (LM vid brist på dopamin - Vid Parkinson) —> Ingen bra effekt:
Haloperidol är ett antipsykotiskt läkemedel, fungerar genom att blockera dopaminreceptorer (särskilt D2-receptorer) i hjärnan, vilket minskar dopamins aktivitet.
L-DOPA (levodopa) används för att behandla Parkinsons sjukdom, där det finns en dopaminbrist i hjärnan. L-DOPA omvandlas till dopamin i hjärnan.
o Propranolol – terbutalin:
Propranolol är en kompetitiv antagonist vid både beta1- och beta2-adrenoreceptorerna.
Beta-1-receptorer finns främst i hjärtat, där de ökar hjärtfrekvensen och hjärtats kontraktionskraft. Beta-2-receptorer finns i luftvägarna och hjälper till att vidga dem (bronkdilatation).
Genom att blockera beta-1-receptorer minskar propranolol hjärtfrekvensen.
När beta-2-receptorer blockeras av propranolol kan detta leda till sammandragning av luftvägarna, vilket kan försämra astmasymtom eller andra obstruktiva lungsjukdomar.
Terbutalin är en beta-2-agonist som stimulerar beta-2-receptorer i luftvägarna, vilket leder till bronkdilatation (vidgning av luftvägarna).
Försämrad astma: Kombinationen kan leda till att astmasymtomen förvärras eftersom propranolol hindrar terbutalin från att göra sitt jobb och vidga luftvägarna.
Farmakodynamiska interaktioner påverkan på effektnivå
Ökad sammanlagd effekt
Farmakodynamiska interaktioner påverkan på effektnivå
Ökad sammanlagd effekt
o Citalopram– linezolid → ökad risk för serotonergt syndrom
Förklaring: SSRI (citalopram) hämmar återupptag av 5-HT (serotonin), MAO-hämmare (linezolid) minskar nedbrytning av 5-HT (serotonin).
o ACE-hämmare – kaliumsparande diuretika → risk för hyperkalemi
o Sotalol – erytromycin → risk för additativ förlängning av QT-intervallet
o Warfarin – NSAID → ökad risk för blödning
Förklaring: I samtliga sista tre exempel överlapp av bieffekter
Minskad eller utebliven effekt
o Haloperidol – L-DOPA → Minskad effekt av L-DOPA
Förklaring: Haloperidol är dopamin-antagonist → motverkar L-DOPA
o Propranolol – terbutalin → risk för minskad bronkdilatation
Förklaring: verkar på samma receptorer, dock motsats verkan (antagonist – agonist)
Inte alla interaktioner av ondo!
Inte alla interaktioner av ondo!
Vissa interaktioner kan utnyttjas för att:
* Minska biverkningar
* Minska dosbehov
Exempel:
o Folyra (I kombination med metotrexat): Metotrexat är folsyra antagonist. Genom att samtidigt behandlas med folsyra kan man minska biverkningar av Metotrexat.
Metotrexat hämmar folatmetabolismen, vilket kan leda till biverkningar. För att minska dessa biverkningar används Folyra (folinsyra) i lägre doser som en rescue-behandling.
o Ritonavir (I kombination med HIV-läkemedel): Ritonavir används i kombination med andra HIV-läkemedel för att minska doserna och biverkningar genom att hämmar nedbrytningen av dessa läkemedel.
Hålla nere doser av andra HIV LM —> Minska biverkningar och dosbehov
Ritonavir hämmar nedbrytning av vissa HIV LM —> Hålla nere doserna och mängd av HIV LM
o Probenecid (I kombination med vissa cytostatika): Probenecid är ett läkemedel som används för att hämmar utsöndringen av vissa läkemedel, särskilt genom njurarna, genom att blockera transportproteiner.
Probenecid blockera P-glykoprotein (P-gp), ett transportprotein som finns i cellmembran och som ofta fungerar som en pumpsystem för att spola ut läkemedel och toxiner från celler, inklusive cancer celler.
När probenecid används tillsammans med metotrexat, kan det hämmar utsöndringen av metotrexat via njurarna. Detta leder till att metotrexat stannar längre i blodomloppet och får en ökad koncentration, vilket kan förstärka dess effekt och förbättra behandlingen av cancer.
Eftersom utsöndringen av metotrexat minskar, ökar dess koncentration i blodet. Detta kan vara avsiktligt för att förbättra effekten av metotrexat.
Många LM interaktioner vill vi undvika, men flera är användbara för att få bättre effekt.
Varning signaler: Levaxin, Bisfosfanater, johannesört, svampmedel, antiepileptika.
Vilka faktorer påverkar kliniska betydelsen?
Vilka faktorer påverkar kliniska betydelsen? - Värderingen
Läkemedlens egenskaper:
* Terapeutiskt intervall (brett eller snävt?): Litium har ett smalt terapeutisk fönster.
* Hur pass kraftig är induceringen/hämningen: Rifampicin inducerar av CYP3A4.
* Farmakokinetiska egenskaper av läkemedlet som påverkas
Patientens ”egna” faktorer:
o Ålder och skörhet
o Multisjuklighet
Hur lång tid tar det för att se effekten av en interaktion?
Hur lång tid tar det för att se effekten av en interaktion?
Denna tid styrs av:
* Halveringstiden för det läkemedel som påverkas: En interaktion som tar 5 halveringstider innan annan SS har anfallit.
* Således tid till Css
* Hur lång tid tar det för induktionen/hämningen: Hur lång tid är induceringen eller hämningen sitter I? Johannesört, sätta ut —> Det tar 2 veckor innan enzymet är på normal nivå
