Pharmacocinétique: Suite et Fin (Dine) Flashcards
Qu’est-ce que la distribution, ou diffusion tissulaire?
Répartition du PA dans les tissus et organes (passage sang→ tissus)
Quel est le prérequis de la diffusion tissulaire?
le passage du PA dans les membranes tissulaires
Quels sont les facteurs intervenant dans la diffusion tissulaire?
– Fixation protéines plasmatiques→ seule la fraction libre diffuse
– Caractéristiques physico-chimiques (PM, pKa, et lipophilie ++)
– Débit sanguin (irrigation), organes et tissus
Quel est le paramètre pharmacocinétique de la distribution?
Le Volume de Distribution Vd (L.L/kg)
Formule du Vd?
Vd = D/C0
Comment détermine-t-on le C0?
C0 = concentration extrapolée à l’origine en IV
Détermination + précise sur échelle LogC:
→ Droite de pente Ke
→ Ke constante de vitesse d’élimination
A quoi correspond le Vd?
- Vd: Capacité d’un médicament à diffuser dans l’organisme (rapidité, intensité)
- Volume apparent de distrivution = volume fictif-virtuel, #Volumes physiologiques
+ le Vd est élevé…
+ PA diffuse dans les tissus
Que se passe-t-il si Vd > 100 L voire >1000 L?
→ PA fortement distribué dans les tissus
→ Concentrations plasmatiques faibles
Quels sont les facteurs patient influençant la diffusion tissulaire et le Vd?
– Volume liquide de l’organisme: âge (bébés), déshydratation (vieux)
– Rapport masse maigre/grasse (muscle/adipeux): obésité, âge
– Hémodynamique (vascularisation): état de Choc, ICC (Insuffisance Cardiaque Chronique)
– Diminution de la [C] des prots plasmatiques: grossesse, dénutrition, Insuffisance Hépatique (Cirrhose), grands brûlés, âge…
à quelles concentrations parle-t-on d’hypoalbuminémie?
N : 35-50 g/L
Qu’est-ce que la métabolisation du med?
Médicament (PA) subit réactions de bio-transformations enzymatiques
= Modifications chimiques: rendre med + hydrosoluble pour entraîner l’élimination
= Réactions de défense de l’organisme face aux xénobiotiques
En quoi le PA, la molécule-mère, peut-il être transformé?
1 ou plusieurs métabolites:
◦ Métabolite(s) inactif(s)→ inactivation
◦ Métabolite Toxique (ex: paracétamol si surdosage)
◦ Métabolite Actif (prodrogue – Activation)
Quel type d’enzymes les tissus et le plasma possèdent-ils?
Des enzymes non spécifiques: estérases, protéases, hydrolases…
Il n’y a de biotransformations que dans un seul organe
Non: Biotransformations possibles dans tous les tissus: Peau, intestin, rein, poumon… Mais annexes, FOIE organe principal
Que se passe-t-il dans le foie?
◦ hépatocytes: membranes microsomales (réticulum)
◦ Enzymes catalysent réactions d’oxydation (+++), réduction …
Quels sont les deux types de bio-transformations?
A) réactions de phase 1 (fonctionnalisation)
B) Réactions de phase 2 (conjugaison)
Que se passe-t-il lors de réactions de phase 1?
Modification par ajout de groupements fonctionnels (-OH, -NH2, -COOH)
Oxydation +++
Microsomes hépatiques
Lors de réactions de phase 1, quelles enzymes font le boulot et où?
Dans les microsomes hépatiques :
– Mono-oxygénases cytochrome P450 (+++)
– Nombreuses isoenzymes différentes (CYP 2D6, 3A4….) codées gènes distincts, classées familles et sous-familles, substrats déterminés
– Activité variable d’un individu à l’autre→ polymorphisme génétique
En quoi consiste la réaction de phase 2?
transfert groupements polaires sur molécule mère et/ou métabolites → les rendre hydrosolubles, éliminées par urine ou bile
Qui se charge des réactions de phase 2?
enzymes cytosoliques hépatiques (poumons, reins): transférases spécifiques
Quel est le mécanisme principal dans les réactions de phase 2?
Acide glucuronique: glucurono-conjugaison
– Catalysée par gluconyltransférase
– Fixe l’acide glucuronique sur Hydroxyl, Carboxyl, Azote, Soufre
Un autre mécanisme des réactions de phase 2?
Glycine (=glycocolle): glycoconjuguaison
Dans quel cas les meds ne passent pas par les réactions de phase 1 et 2?
Lorsqu’ils peuvent déjà être éliminés tels quels → réactions pas obligatoires
Quels sont les facteurs pouvant influencer la métabolisation?
– Terrain génétique: polymorphisme génétique (métaboliseur lent/rapide, déficit enzymatique)
– État Physiologique: âge, PA, enfant
– État pathologique (diabète, cirrhose…)
– Associations médicamenteuses
– Alimentation (alcool, pamplemousse…)
un exemple de facteur génétique modifiant la métabolisation d’une substance?
Codéine ( grâce aux 2D6, qui peuvent être déficitaires auquel cas pas de réponse à la codéine) → pharmacogénétique
Quelles peuvent être les associations médicamenteuses pouvant influencer la métabolisation du med?
→ interactions médicamenteuses par induction ou inhibition CYP450
→ Conséquences pour meds à faible marge thérapeutique ou à effets indésirables graves
Quelles sont les voies principales de l’élimination?
reins (urinaire) et/ou hépatique (biliaires→ fécale)
Caractéristiques de l’élimination rénale?
- Rein constitué de néphrons→ élimination molécules
* Sous forme inchangée et/ou métabolites→ hydrosolubles
Quels sont les trois mécanismes d’élimination urinaire?
◦ Filtration glomérulaire: majoritaire. Plasma filtré (DS 1L/min)→ urine primitive (180L/j), PM<5000, PASSIF, hydrosolubles
◦ Sécrétion tubulaire ACTIF, transporteur, énergie, saturable, compétitif
◦ Réabsorption tubulaire: urines→ sang
Exemples de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire?
antibiotiques, diurétiques, morphine
Quels sont les facteurs influençant l’élimination?
– Age
– Insuffisance rénale, hépatiques
– Associations médicamenteuses
– Hydratation
Qu’est-ce que l’élimination mixte?
molécule éliminée de façon biliaire + urinaire
Au niveau de l’élimination mixte, que vaut-il mieux pour les médicaments?
il vaut mieux que le med soit mixte
Quels sont les paramètres pharmacocinétiques de l’élimination?
- Clairance plasmatique totale Cl
- Temps de demi-vie d’élimination t 1/2
A quoi correspond la clairance plasmatique totale Cl?
volume de plasma totalement épuré du PA par unité de temps (mL/Min par ex)
= débit: capacité de l’organisme à éliminer le med
+ le débit (Cl) est élevé…
+ l’élimination du PA est rapide et intense
Que vaut la Cl en théorie et en pratique?
= théoriquement: somme des clairances de tous les organes qui éliminent le med: pulmonaire, biliaire, hépatique, intestinal…
= En pratique: Cl t = Dose (xF) / ASC
A quoi correspond le temps de demi-vie d’élimination?
temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du PA soit réduite de moitié
Au bout de combien de temps considère-t-on que le PA a été éliminé?
au bout de 5 t 1/2 (97%)
Comment estime-t-on le temps de demi-vie t 1/2?
→ estimation graphique: Co/2 = t 1/2
→ t 1/2 = 0,693 (=log (2) )/Ke (constante de vitesse d’élimination)
