Pharmacocinétique: Suite et Fin (Dine)

Question 1

Qu’est-ce que la distribution, ou diffusion tissulaire?

Answer 1

Répartition du PA dans les tissus et organes (passage sang→ tissus)

Question 2

Quel est le prérequis de la diffusion tissulaire?

Answer 2

le passage du PA dans les membranes tissulaires

Question 3

Quels sont les facteurs intervenant dans la diffusion tissulaire?

Answer 3

– Fixation protéines plasmatiques→ seule la fraction libre diffuse
– Caractéristiques physico-chimiques (PM, pKa, et lipophilie ++)
– Débit sanguin (irrigation), organes et tissus

Question 4

Quel est le paramètre pharmacocinétique de la distribution?

Answer 4

Le Volume de Distribution Vd (L.L/kg)

Question 5

Formule du Vd?

Answer 5

Vd = D/C0

Question 6

Comment détermine-t-on le C0?

Answer 6

C0 = concentration extrapolée à l’origine en IV
Détermination + précise sur échelle LogC:
→ Droite de pente Ke
→ Ke constante de vitesse d’élimination

Question 7

A quoi correspond le Vd?

Answer 7

• Vd: Capacité d’un médicament à diffuser dans l’organisme (rapidité, intensité)
  
  • Volume apparent de distrivution = volume fictif-virtuel, #Volumes physiologiques

Question 8

+ le Vd est élevé…

Answer 8

+ PA diffuse dans les tissus

Question 9

Que se passe-t-il si Vd > 100 L voire >1000 L?

Answer 9

→ PA fortement distribué dans les tissus

→ Concentrations plasmatiques faibles

Question 10

Quels sont les facteurs patient influençant la diffusion tissulaire et le Vd?

Answer 10

– Volume liquide de l’organisme: âge (bébés), déshydratation (vieux)
– Rapport masse maigre/grasse (muscle/adipeux): obésité, âge
– Hémodynamique (vascularisation): état de Choc, ICC (Insuffisance Cardiaque Chronique)
– Diminution de la [C] des prots plasmatiques: grossesse, dénutrition, Insuffisance Hépatique (Cirrhose), grands brûlés, âge…

Question 11

à quelles concentrations parle-t-on d’hypoalbuminémie?

Answer 11

N : 35-50 g/L

Question 12

Qu’est-ce que la métabolisation du med?

Answer 12

Médicament (PA) subit réactions de bio-transformations enzymatiques
= Modifications chimiques: rendre med + hydrosoluble pour entraîner l’élimination
= Réactions de défense de l’organisme face aux xénobiotiques

Question 13

En quoi le PA, la molécule-mère, peut-il être transformé?

Answer 13

1 ou plusieurs métabolites:
◦ Métabolite(s) inactif(s)→ inactivation
◦ Métabolite Toxique (ex: paracétamol si surdosage)
◦ Métabolite Actif (prodrogue – Activation)

Question 14

Quel type d’enzymes les tissus et le plasma possèdent-ils?

Answer 14

Des enzymes non spécifiques: estérases, protéases, hydrolases…

Question 15

Il n’y a de biotransformations que dans un seul organe

Answer 15

Non: Biotransformations possibles dans tous les tissus: Peau, intestin, rein, poumon… Mais annexes, FOIE organe principal

Question 16

Que se passe-t-il dans le foie?

Answer 16

◦ hépatocytes: membranes microsomales (réticulum)

◦ Enzymes catalysent réactions d’oxydation (+++), réduction …

Question 17

Quels sont les deux types de bio-transformations?

Answer 17

A) réactions de phase 1 (fonctionnalisation)

B) Réactions de phase 2 (conjugaison)

Question 18

Que se passe-t-il lors de réactions de phase 1?

Answer 18

Modification par ajout de groupements fonctionnels (-OH, -NH2, -COOH)
Oxydation +++
Microsomes hépatiques

Question 19

Lors de réactions de phase 1, quelles enzymes font le boulot et où?

Answer 19

Dans les microsomes hépatiques :
– Mono-oxygénases cytochrome P450 (+++)
– Nombreuses isoenzymes différentes (CYP 2D6, 3A4….) codées gènes distincts, classées familles et sous-familles, substrats déterminés
– Activité variable d’un individu à l’autre→ polymorphisme génétique

Question 20

En quoi consiste la réaction de phase 2?

Answer 20

transfert groupements polaires sur molécule mère et/ou métabolites → les rendre hydrosolubles, éliminées par urine ou bile

Question 21

Qui se charge des réactions de phase 2?

Answer 21

enzymes cytosoliques hépatiques (poumons, reins): transférases spécifiques

Question 22

Quel est le mécanisme principal dans les réactions de phase 2?

Answer 22

Acide glucuronique: glucurono-conjugaison
– Catalysée par gluconyltransférase
– Fixe l’acide glucuronique sur Hydroxyl, Carboxyl, Azote, Soufre

Question 23

Un autre mécanisme des réactions de phase 2?

Answer 23

Glycine (=glycocolle): glycoconjuguaison

Question 24

Dans quel cas les meds ne passent pas par les réactions de phase 1 et 2?

Answer 24

Lorsqu’ils peuvent déjà être éliminés tels quels → réactions pas obligatoires

Question 25

Quels sont les facteurs pouvant influencer la métabolisation?

Answer 25

– Terrain génétique: polymorphisme génétique (métaboliseur lent/rapide, déficit enzymatique)
– État Physiologique: âge, PA, enfant
– État pathologique (diabète, cirrhose…)
– Associations médicamenteuses
– Alimentation (alcool, pamplemousse…)

Question 26

un exemple de facteur génétique modifiant la métabolisation d’une substance?

Answer 26

Codéine ( grâce aux 2D6, qui peuvent être déficitaires auquel cas pas de réponse à la codéine) → pharmacogénétique

Question 27

Quelles peuvent être les associations médicamenteuses pouvant influencer la métabolisation du med?

Answer 27

→ interactions médicamenteuses par induction ou inhibition CYP450
→ Conséquences pour meds à faible marge thérapeutique ou à effets indésirables graves

Question 28

Quelles sont les voies principales de l’élimination?

Answer 28

reins (urinaire) et/ou hépatique (biliaires→ fécale)

Question 29

Caractéristiques de l’élimination rénale?

Answer 29

• Rein constitué de néphrons→ élimination molécules

* Sous forme inchangée et/ou métabolites→ hydrosolubles

Question 30

Quels sont les trois mécanismes d’élimination urinaire?

Answer 30

◦ Filtration glomérulaire: majoritaire. Plasma filtré (DS 1L/min)→ urine primitive (180L/j), PM<5000, PASSIF, hydrosolubles
◦ Sécrétion tubulaire ACTIF, transporteur, énergie, saturable, compétitif
◦ Réabsorption tubulaire: urines→ sang

Question 31

Exemples de médicaments éliminés par sécrétion tubulaire?

Answer 31

antibiotiques, diurétiques, morphine

Question 32

Quels sont les facteurs influençant l’élimination?

Answer 32

– Age
– Insuffisance rénale, hépatiques
– Associations médicamenteuses
– Hydratation

Question 33

Qu’est-ce que l’élimination mixte?

Answer 33

molécule éliminée de façon biliaire + urinaire

Question 34

Au niveau de l’élimination mixte, que vaut-il mieux pour les médicaments?

Answer 34

il vaut mieux que le med soit mixte

Question 35

Quels sont les paramètres pharmacocinétiques de l’élimination?

Answer 35

• Clairance plasmatique totale Cl

- Temps de demi-vie d’élimination t 1/2

Question 36

A quoi correspond la clairance plasmatique totale Cl?

Answer 36

volume de plasma totalement épuré du PA par unité de temps (mL/Min par ex)
= débit: capacité de l’organisme à éliminer le med

Question 37

+ le débit (Cl) est élevé…

Answer 37

+ l’élimination du PA est rapide et intense

Question 38

Que vaut la Cl en théorie et en pratique?

Answer 38

= théoriquement: somme des clairances de tous les organes qui éliminent le med: pulmonaire, biliaire, hépatique, intestinal…
= En pratique: Cl t = Dose (xF) / ASC

Question 39

A quoi correspond le temps de demi-vie d’élimination?

Answer 39

temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du PA soit réduite de moitié

Question 40

Au bout de combien de temps considère-t-on que le PA a été éliminé?

Answer 40

au bout de 5 t 1/2 (97%)

Question 41

Comment estime-t-on le temps de demi-vie t 1/2?

Answer 41

→ estimation graphique: Co/2 = t 1/2

→ t 1/2 = 0,693 (=log (2) )/Ke (constante de vitesse d’élimination)