Développement, régulation et risque médicamenteux Flashcards
Quels sont les prérequis pour passer du préclinique au clinique et combien y en a-t-il?
4 :
- Chimique
- Galénique
- Pharmacologique
- Toxicologique
En quoi consiste le prérequis chimique?
Stabilité et pureté du produit
En quoi consiste le prérequis galénique?
1ère forme galénique pas forcément la forme définitive, possibilité de changer
Quelles sont les étapes pour compléter le prérequis pharmacologique?
- Cellulaire
- Ex-vivo (organes)
- In-vivo : chez l’animal
Décrire les caractéristiques du test in-vivo sur animal?
Permet de tester la sécurité du med, on peut tester sur un animal sain ou sur un animal chez qui on a mimé les symptômes d’une pathologie. Après le test animal, notion de go/no go
Qu’est-ce qu’un test sur animal permettra de prédire?
Uniquement l’absence d’effet, en effet (lol) on peut pas prédire l’effet vu que l’homme est différent de l’animal
Quelle est la règle quant aux tests sur animaux?
Règle des 3R(acha lmao):
> Remplacer : autant que possible par des cellules
> Réduire : le nombre d’animaux
> Raffiner : diminuer au maximum la souffrance et prendre en compte le bien-être des animaux
Qu’est-ce que le prérequis toxicologique?
Études toxicologiques, de tératogénèse, de cancérogenèse et de mutagenèse
En quoi consiste une étude de toxicité aiguë?
Administration du candidat médicament à des doses croissantes : observation réaction de l’animal puis autopsie
Sur qui se déroulera une étude de toxicité aiguë?
2 espèces animales : 2 espèces de rongeurs OU 1 espèce rongeur et 1 espèce non rongeur
Quels “indicateurs” seront déterminés lors d’une étude de toxicité aiguë?
- DL50 = Dose létale 50 # Dose pour laquelle 50% des animaux meurent # Plus obligatoire car peu prédictive - NOAEL (Non Observable Adverse Effect Level) # Dose maximale sans effet toxique # Utilisée pour déterminer la 1ère dose administrée à l'Homme
Sur qui les études de toxicité chronique vont-elles se dérouler?
2 espèces animales: 1 rongeur et 1 non rongeur
En quoi consistera une étude de toxicité chronique?
- Administration répétée : en général 3 doses différentes
- Durée de traitement variable, de plusieurs jours à plusieurs mois
- Observation lien toxicité/concentration
- Chevauchement entre les développement préclinique et clinique
Sur qui une étude de tératogenèse s’effectue-t-elle?
2 espèces animales : 1 rongeur et 1 non-rongeur, administration sur des femelles gestantes pour voir si on constate un potentiel effet
En quoi consistera une étude de tératogenèse?
- Observations d’éventuelles malformations chez le fœtus de la femelle gestante à qui on a administré le produit
- Impact sur la fertilité : étude sur plusieurs générations
Un effet tératogène lors des études signifie-t-il l’arrêt du développement du médicament?
Non, juste il sera contre-indiqué pour les jeunes femmes
Caractéristiques des études de cancérogenèse?
- Très longues : 1 à 2 ans chez l’animal
- Peuvent amener à l’arrêt du développement du médicament
Caractéristiques des études de mutagenèse?
- Nécessaires avant de passer à l’étude clinique
- Observation de toute altération chromosomique
Quel test sera effectué lors des études de mutagenèse?
Test de AMES : on regarde si le produit modifie les chromosomes bactériens
Comment se passe la transition d’études précliniques aux études cliniques?
Chevauchement entre les 2
Quelle loi encadre l’autorisation de mise en place des études cliniques?
La loi Huriet Serusclat (1988) récemment modifiée en loi Jardet
En quoi consiste l’étude de phase 1?
- 1ère administration chez l’Homme : test de sécurité et test de la pharmacocinétique
- Administration de doses croissantes, progressivement avec la 1ère dose dépendant des études précliniques
- Dans des centres habilités
- Pas de risque zéro
Sur qui se fait l’étude de phase 1?
Chez le volontaire sain : hommes 18-35 ans, sauf dans certains cas où ça se fait directement chez les malades (-)
En quoi consiste l’étude de phase 2?
- Détermination relation dose-effet (-)
- Test de pharmacocinétique (-)
- Chez une petite population de sujets malades (-)
- Plusieurs doses testées pour déterminer la dose de phase 3
Que fait-on à l’issue de la phase 2?
Go/No Go :
Doit être prédictive de l’état final : on ne peut pas prédire une réussite mais on peut prédire un échec
En quoi consiste l’étude de phase 3?
- Test de l’efficacité thérapeutique, en comparaison à un produit déjà existant ou à un placebo
- Chez un grand nombre de malades
Sur quels grands principes repose la méthodologie des études cliniques?
- Comparaison
- Comparabilité
- Significativité
En quoi consiste la comparaison dans les études cliniques?
- Essais en parallèle (1 groupe avec ttt et un groupe avec placebo) ou croisés
- Utilisation d’un comparateur : placebo ou molécule pré-existante
- Nécessaire d’avoir des groupes homogènes
Quelles sont les conditions de comparabilité pour les études cliniques?
- Randomisation
- Double aveugle / double insu quand c’est possible
Que signifie que les études cliniques doivent être significatives?
Il y a une notion de statistiques, qui rajoute un degré de certitude mais qui n’est pas aussi réelle que la significativité clinique
Que sont les agences de régulation mondiales?
2 principales :
- FDA : Food and Drug Administration (USA)
- EMA : European medicine Agency
Quelle est l’agence française de régulation?
ANSM (Agence Nationale de la Sécurité du Médicament)
Quels sont les critères pris en compte pour accorder une AMM?
- Efficacité
- Sécurité
- Qualité pharmaceutique
Comment se déroule le processus d’évaluation européen pour une AMM?
- Industriel dépose un dossier à l’EMA, au sein de laquelle le CHMP l’évalue
- AMM obtenue applicable dans tous les pays européens
Pour quels médicaments une procédure centralisée est obligatoire?
♠ Produits de biotechnologies: AC + Prots recombinantes
♠ Meds du SIDA (-)
♠ Meds du diabète (-)
♠ Meds des maladies neurodégénératives (-)
♠ Meds des maladies rares
Qu’édite le CHMP ?
Des guides “guide line”, des recommandations sur ce qu’il faut mettre dans le dossier du med
A part la procédure centralisée européenne, quelles autres procédures d’AMM existe-t-il?
- Procédure décentralisée / par reconnaissance mutuelle : un ou plusieurs états membre s’occuent du dossier, octroient une AMM qui va s’appliquer à toute l’europe
- Procédure nationale : ne s’applique qu’au pays, obviously, de moins en moins utilisée voire perçue comme suspecte
A quelle agence appartient la Commission de transparence?
A la HAS : Haute Autorité de Santé
Quels avis sont donnés par la Commission de Transparence?
- SMR (Service Médical Rendu)
- ASMR (Amélioration de SMR)
Qu’évalue le SMR?
La valeur intrinsèque du med
Qui détermine le taux de remboursement d’un médicament?
L’UNCAM, en se basant sur le SMR
Ques sont les différents niveaux de SMR?
◊ SMR majeur : remboursement à 65%
◊ SMR modéré : remboursement à 35%
◊ SMR faible : remboursement à 15%
◊ SMR insuffisant : pas de remboursement
A quelle fréquence le SMR est-il réévalué?
Tous les 5 ans
Qu’est-ce qu’un médicament “en sus”?
◊ Meds remboursés à 100%
◊ Liste de 82 meds, à condition que les meds soient prescrits en adéquation avec l’AMM
