Parmacocinétique (Dine) Pt.1 Flashcards
Quelles étuds effectue-t-on sur des médicaments?
1) Études précliniques
2) Pharmacocinétique clinique
Sur qui les études précliniques sont-elles réalisées?
Animaux de laboratoire (obligatoire pour meds humains), modèles in vitro (ç, organes isolés)
Le test sur animaux est-il utilisé en cosmétique?
Non, interdit en cosmétique
Quelle est l’allure de la concentration des PA dans le sang en fonction du temps?
Toujours une exponentielle
Différence entre pharmacocinétique et pharmacodynamique?
- pharmacocinétique = étude des effets l’organisme sur le med
- pharmacodynamique = étude des effets du med sur l’organisme
Quelles sont les différentes phases-étapes de la pharmacocinétique?
A: absorption (résorption)
D: distribution (diffusion) dans l’organisme
M: métabolisme (biotransformation)
E: élimination (excrétion) de l’organisme
Sur quel principe la pharmacocinétique est-elle fondée?
Effets (intensité/durée) du med (PA) dépendent des concentrations aux cibles pharmacologiques (sites d’action) donc des concentrations sanguines donc des doses administrées
Qu’est-ce que la Cmax?
concentration maximale obtenue en un temps Tmax pour une dose D1. Cmax correspond à la première étape: l’absorption
Qu’est-ce que la zone/fourchette thérapeutique?
Zone où les concentrations sont suffisantes pour interagir avec la cible pharmacologique. Elle dépend des meds.
Qu’est-ce que les meds à faible marge thérapeutique ?
meds à + haut risque car leur zone thérapeutique est mince: il faut donc bien cibler la dose, et veiller à ce que les concentrations ne soient pas troublées par d’autres paramètres
Comment la posologie est-elle déterminée?
Grâce à la pharmacocinétique: elle va dire quand il faut ré-administrer le med car la concentration a trop baissé pour être dans la zone thérapeutique
A quelles phases de la courbe les étapes ADME correspondent-elles?
Lorsque la concentration est croissante jusque Cmax, on est dans l’absorption. Puis, lorsqu’elle décroît, on est dans les étapes D.M.E., qui expliquent que le médicament quitte le sang
Quel est le risque en cas de surdosage?
Toxicité du med
Quelle est une raison fréquente du sous-dosage?
Souvent parce qu’il n’y a pas d’adhérence thérapeutique de la part du patient
Qu’est-ce que le Tlag?
temps de réponse lors de l’administration par voie orale (! ≠ Tmax), le temps séparant la prise du med du moment où l’effet pharmacologique commence à être observé
Deux exemples de médicaments nécessitant un Tlag court?
Les antalgiques et les hypnotiques (=somnifères)
Définition de l’absorption?
Phénomènes responsables du passage du médicament (PA) inchangé du site d’administration à la circulation générale (sang)
Quels facteurs influencent le choix de la voie d’administration?
→ Cible à atteindre → Rapidité et durée de l’effet souhaité → Propriétés physico-chimiques du PA → métabolisme hépatique → Inconvénients spécifiques → Patient
Quelles sont les deux grandes “catégories” d’effets?
Topique (=local=
Général (=dans la circulation)
Un exemple de médicament dont la voie d’administration est déterminée par ses propriétés physico-chimique?
L’insuline, trop volumineuse pour être administrée par voie orale
Exemples d’inconvénients spécifiques à la voie d’administration?
- IV: susceptible d’infection, dangereuse aussi parce qu’il est directement dans le sang donc en cas de pb on peut rien faire
- intramusculaire très douloureuse
Exemples de facteurs influençant le choix de la voie d’administration dépendant du patient?
dysphagie (= troubles de la déglutition), inconscient, vomissements, peur des piqûres…
Exemples de Barrières/Voies d’administration?
- Voie orale: barrière (muqueuse) digestive
- Voie sous-cutanée, intramusculaire: paroi vasculaire
- Voie transdermique: barrière cutanée
La seule voie ne nécessitant pas la traversée de barrière?
Voie intraveineuse: pas d’absorption, pas de barrière à franchir (100% dose administrée = dans la circulation)
Que dire de la perméabilité de la Barrière hémato-encéphalique (BHE)?
BHE (SNC) → pas ultra imperméable, beaucoup de PA passent la BHE
BHE altérée: âge, traumatismes… → effets sédatifs → chutes
Exemples de meds devant traverser la BHE?
Psychotropes = antidépresseurs, anxiolytiques
Que dire de la perméabilité de la barrière placentaire?
Placenta = passoire = danger
Ex: AINS (anti-inflammatoires non-stéroïdiens), rétinoïdes, acide valproïque…→ contre-indiqués
Quels sont les effets d’un PA traversant la barrière placentaire sur le bébé?
→ Si c’est un embryon, effet tératogène = malformations bébé
→ Si c’est un fœtus = effet foeto-toxique qui aura aussi des conséquences
Quels sont les 2 mécanismes possibles du passage du PA à travers une membrane?
- Diffusion simple ou passive: gradient de concentration (loi de Fick), pas d’Énergie, non spécifique, non saturable, non compétitif → le + fréquent
- Transport actif: indépendant du gradient, transporteur spécifique (pompe), énergie, saturable, sélectif → compétitif
Quelles peuvent être les caractéristiques physico-chimiques du PA?
– Hydro/liposolubilité, taille, Poids Mol (ex: insuline, héparine) → seuls hydrosolubles traversent les memb lipidiques
– pKa (forme ionisée/non-ionisée) → Seule la forme non ionisée est absorbée
– Stabilité dans le milieu (ex: pénicilline G, aminosides)
– Concentration
– Forme galénique (vitesse de dissolution) → modifie Tlag
La forme galénique modifie-t-elle l’efficacité du PA?
Non, mais chez certains patients ils trouvent une forme plus efficace, sans rationalité derrière, techniquement il n’y a pas d’études le prouvant. (effet placebo?)
Quelles sont les caractéristiques individuelles du patient?
– pH digestif, contenu digestif (mucus, enzymes, sels biliaires, microbiote, aliments…)
– Vascularisation du site d’absorption, de la surface de contact,
– Vidange gastrique, motilité intestinale (troubles du transit)
– Facteurs physiologiques: âge, alimentation (repas riches en graisses perturbateurs de l’absorption)
– Facteurs pathologiques: maladies digestives, cardiaques (débit sanguin)
– Facteurs médicamenteux: antiacides, pansements digestifs… (interactions)
Sous quelle forme peut-on faire absorber le PA au niveau de la bouche?
Comprimés sublinguaux
Pourquoi faut-il prendre le comprimé avec de l’eau ou un repas?
Muqueuse de l’œsophage très fragile, donc faut éviter le risque d’avoir le comprimé coincé dedans
L’estomac est-il un environnement favorable à l’absorption du PA Pourquoi?
Non: pH 1-2 → acides faibles (non ionisés) mais surface faible, débit sanguin faible
Quel bout de l’appareil digestif est favorable à l’absorption du PA? Pourquoi?
Intestin (duodénum): pH 6-7 → acides et bases faibles (non ionisés). Surface élevée, vascularisation forte
Quel est le circuit emprunté par tout PA pris par voie orale à activité systémique?
PA absorbé→ veines mésentériques→ veine porte→ foie→ circulation générale (sang)→ organes→ tissus cibles→ activité pharmacologique
De quoi dépend la quantité de PA atteignant la circulation générale?
1) Qtté absorbée par le tissu digestif (dose administrée D)
2) Processus d’élimination
Quels points jouent un rôle dans le processus d’élimination du PA, réduisant ainsi la quantité de PA dans la circulation générale?
dégradation par milieu gastro-intestinal (acidité, enzymes…)
+ entérocytes: enzymes mono-oxygénases cytochrome P450 CYP3A4 (EPPI)
+ P-gp: pompe d’efflux (expulse les PA)
+ effet de premier passage hépatique (EPPH): dégradation PA par enzymes (cytochrome P450) des hépatocytes
Que se passe-t-il lorsque l’EPPH est très élevé?
voie orale inefficace voire impossible (ex: fentanyl)→ faut choisir une autre voie d’administration
Un exemple où l’EPPH se révèle être positif?
Prodrogues (ou prodrug ou promédicament), inactif lors de la prise mais lors de sa dégradation par le foie il engendre un métabolite actif. Ex: clopidogrel
Quelles sont les deux “outils” utilisés pour déterminer la quantité de med dans la circulation?
- Aire Sous la Courbe (ASC/SSC/AUC) en mg/L.h
- Biodisponibilité F (0-100% ou 0-1) = fraction de la dose administrée de médicament inchangé qui atteint la circulation générale
Quelle est la référence pour la biodisponibilité telle que F = 100%?
Voie IV
Formule de F asbolue?
F absolue = ASC(orale) * D(iv) / ASC(iv) * D(orale) mais les D s’annulent puisque c’est la même dose administre donc F absolue = ASC(orale) / ASC(iv)
Dans quelles situations la F relative est-elle utilisée?
utile pour comparer formes galéniques ou changement d’excipients, ou meds génériques (bioéquivalence) → voie d’administration identique
De quoi dépend la biodisponibilité F?
- Voie d’administration
- Forme galénique
- Facteurs modifiant l’absorption
Que se passe-t-il si F est faible? Si elle est élevée?
→ Si F faible: en cas de variation (#facteurs) → fortes conséquences
→ Si F élevée (=90%)
• Si elle augmente: peu de conséquences.
• Si elle diminue: impact sur l’efficacité
En conclusion, quelle est la notion-clef associée à l’absorption?
Grande variabilité interindividuelle
De quoi le sang est-il composé?
Sang = plasma (sérum) + cellules (érythrocytes, leucocytes, thrombocytes)
Qu’est-ce que le sérum?
plasma dont on a retiré les facteurs de coagulation
Sous quelles formes le PA voyage-t-il dans le plasma?
- Forme liée: inactive car liée à une protéine, souvent la SÉRUMALBUMINE, qui ne peut donc pas quitter le compartiment sanguin
- Forme libre: active car peut quitter le compartiment sanguin
De quoi la liaison PA-prots dépend-elle?
– Affinité du med = solidité de la fixation
– Nbr de sites de fixation = qtté de prots dispo (variations physiopathologiques, associations de meds…)
– Concentration du med = saturation de sites (pourcentage fixé)
Formule de la fixation aux protéines plasmatiques f?
f= [médicament fixé]/[médicament total]
Formule de la fraction libre fu?
1-f (x100)%
Pour quels types de médicaments la fixation aux prots plasmatiques présente-t-elle un intérêt pratique?
pour mdicaments:
- Fixation protéique élevée (>90%) - méds à faible marge thérapeutique
Qu’est-ce qui peut faire varier f (et donc fu)?
Etat physipathologique: age, grossesse, hypoprotidémie, dénutrition…
Dans quelles situations peut-on avoir des interactions médicamenteuses?
→ si PA f>90%: aspirine, AINS, antidiabétiques, anticoagulants
→ Si association
Que se passe-t-il si on a des interactions médicamenteuses?
Compétition et déplacement des sites de fixation: si augmentation de frome libre augmentation de diffusion tissulaire et augmentation de l’activité
Un exemple d’interaction médicamenteuse risquée, et donc contre-indiquée?
AINS et AVK (97%) → risque hémorragique
