Part 3 Agents naturels Flashcards
: Vinca alcaloides EXAM
-Agent spécifique au cycle cellulaire et à la phase
-Bloque la mitose
-Liaison spécifique avec tubuline
Empêche la protéine de se polymériser en microtubules
Destruction des microtubules de l’appareil mitotique
Division cellulaire bloquée en métaphase
Apoptose cellulaire
Blocage du transport axonal (engourdissement des extrémités et trouble digestif)
Vinca alcaloides: résistance
Résistance reliéé au p-glycoprotéine documentée (à PGP et MDR)
Vinca alcaloides: toxicité (il est réversible!) EXAM
Myélosuppression limitée pour vincristine
Atteinte neurologique (inhibition du transport axonal)
Effet prévisible et cumulatif
Troubles sensitifs et moteurs
au niveau des extrémités
Paralysie cordes vocales
Parésie muscles extra-oculaires
Paclitaxel: mécanisme d’action
↑ formation de microtubules
Liaison spécifique à la sous-unité ß-tubuline
Antagonise le désassemblage de cette protéine cytosquelettique
Dépot de microtubules intracellulaire
Arrêt de la mitose (active P53 –» apoptose, attention si donne avant mitose, donner un agent mitotique sert a rien)
Effet antagonisé par agent bloquant la synthèse de l’ADN
Paclitaxel: clinique
-a changé la vie des femmes: Cancer ovaire métastatique, Cancer sein
-Souvent utilisé en combinaison avec sels de platine
Epipodophyllotoxines:mécanisme d’action EXAM
Liaison tubuline à sites distincts des vinca alcaloides
Cependant aux concentrations usuelles, pas effets sur fonction des tubulines
Forment un complexe avec ADN et topoisomérase II (en l’inhibant, elle déroule ADN et l’ouvre produisant 2 brins )
Ce complexe produit bris double-brins irréversibles dans l’ADN
Cellules phase S et G2 sont particulièrement sensibles
Epipodophyllotoxines:résistance (comme autre agents naturels)
P-glycoprotéines (produit gène MDR)
Mutation topoisomérase II
Mutation P53
Topoisomérases EXAM
Enzymes nucléaires
↓ stress torsion de l’ADN
↓ supercoil
Déroule l’ADN pour permettre les processus cellulaires essentiels de se produirent
la réplication ADN
la réparation
la recombinaison
la transcription
Epipodophyllotoxines: clinique
Complications leucémie aigue non-lymphoblastique
(translocation chromosome 11q23)
locus régule prolifération cellules pluripotentielles
MLL (mixed-lineage leukemia gene)
Analogues de Camptothecin
Isolé de l’arbre Camptotheca acuminata
Cible la topoisomérase I
1980 développement d’analogues plus solubles et moins toxiques
Topotecan: analogue semi-synthétique
Irinotecan: pro-drogue
>Convertit en SN-38 par enzyme de conversion carboxylesterase
>1000 fois plus puissant pour inhiber la topoisomerase I
Analogues de Camptothecin:mécanisme d’action
Topoisomérase I (en phase S, lie complexe topo-1 de l’ADN pour le dérouler et l’ouvre d’un côté résultant à faire un ADN simple brin)
Liaison covalente ADN double-brins
La tyrosine de l’enzyme est liée à extrémité 3-phosphate du brin ADN
Crée un bris simple brin
i)Permet à ADN de se dérouler le long du brin intact
ii) Une fois torsion relachée, topo I referme le bris uni-brin
Les camptothecins se lient à ce complexe topo I-ADN et le stabilise
Produit une accumulation de bris ADN uni-brin
Phase S spécifique
Analogues de Camptothecin: clinique
Pénétration SNC de 29 à 42% (utilisation mainly pour cancer digestif)
Analogues de Camptothecin: résistance
-Exposition à un inhibiteur de topo I produit une surexpression topo II (donc on combine pas 2 canmptothecin)
Analogues de Camptothecin: toxicité
-choc infectieux le plus puissant (spesis neutropénique)
