cours antiviraux Flashcards
- Antiviral:
Une molécule qui perturbe le cycle de réplica9on d’un ou de plusieurs
virus, permeUant ainsi de ralen9r une infec9on virale.
Promédicament:
Une substance pharmaceu9que qui est administrée sous une
forme chimique inac9ve et qui, une fois absorbée, est métabolisée in vivo en une
forme ac9ve.
Produit actif:
Forme chimique d’une molécule pharmaceu9que qui agit sur une
cible pour empêcher la réplica9on d’un virus.
Cible:
Une biomolécule ou un complexe de biomolécules sur lequel un agent
an9viral agit directement pour empêcher le cycle de vie d’un virus. Les cibles sont
souvent des protéines mais peuvent être des acides nucléiques, des sucres ou des
lipides. Les cibles sont souvent d’origine virales (p. ex. polymérase virale) mais
peuvent être de la cellule hôte (p. ex. récepteurs cellulaires).
Virus
- Défini&on: Par&cule microscopique infec&euse possédant un seul type
d’acide nucléique (ADN ou ARN) qui ne se réplique qu’en pénétrant
dans une cellule hôte (dépend de la machinerie cellulaire de l’hôte).
Plusieurs virus sont des pathogènes. - Les virus sont présents chez tous les organismes: animaux, plantes,
champignons, protozoaires et bactéries. - Virome: l’ensemble des génomes d’une popula&on virale à un endroit
donné. - Classifica&on des virus:
1. Composi9on du génome: (ADN ou ARN), simple ou double brin
2. Enveloppés ou nus
3. Morphologie du capside
4. Cycle viral et organisa9on du génome
Virome chez l’humain
Bactériome
Mycobiome
Virome—–»(bactériophage, virus eucaryote et virus endogène)
Impacts du virome chez humain
Défavorable:
virus pathogène, infection asymptomatique +/- fréquentes
Neutre: Commensalisme simple
Favorable: Mutualisme et protection anti-infectieuse
Virus pathogènes exemples
- Orthomyxoviridae (ex. H1N1: la grippe)
- Hepadnaviridae (ex. HBV: hépa&te B)
- Flaviviridae (ex. HCV: hépa&te C)
- Herpesviridae (ex. VHS-1: herpès boccale; VZV: varicella et zona)
- Filoviridae (ex. Ebola: fièvre hémorragique)
- Coronaviridae (ex. SARS, MERS, COVID-19: syndrome respiratoire aigu
sévère) - Retroviridae (ex. VIH: SIDA)
i. Thérapie an@-rétrovirale de combinaison
ii. Développement de la resistance aux an@viraux
iii. Problème de la latence
Nomenclature des virus
Famille: viridae
Nome du virus
Classifica#on: génome sous forme d’ADN (nomme des virus)
ex: ADN db, enveloppé: Herpesviridae et Hépadnaviridae
Classifica#on: génome sous forme d’ARN
exemple
ex: ARN sb monocathétaire non segmenté et enveloppé: Hépatite C, Ebola et COVID-19
ARN sb monocathétaire segmenté et enveloppé: Influenzavirus A,B,C
ARN monocathétaire diploïde: Lentivirus
Stratégies an#virales
- Préven&ves - Vaccina&on
Exemples: la variole (éradiqué 1980), poliovirus, VPH (cancer du col de l’utérus),
*COVID-19 (vaccins à ARNm)
- Thérapeu&ques - Agents an1viraux et immunothérapies (utiliser systématiquement immunitaire ou anticorps)
Propriétés des an#viraux
(les tests)
- Test d’activité de l’antiviral (test si bloque croissance—» dilution
2.Test de toxicité de l’antiviral (molécule qui tue virus mais pas la cellule
Analogues nucléosidiques et nucléo#diques (on utilise quoi?)
Kinase virale:
augmente
spécificité
Le virus de la grippe
Orthomyxoviridae
- Le virus influenza tue environ 40 000 personnes chaque année
aux USA et plus de 500 000 dans le monde - Grippe espagnole de 1918 (H1N1) - 30-100 millions de morts
- Grippe asiaNque de 1957 (H2N2) – 1-1,5 million de morts
- Grippe de Hong Kong (1968) – 0,75-1 million de morts
- Grippe A H1N1 (2009) – 18 138 morts
Inhibiteurs de la décapisdation (M2)
Amantadine
Avant, changement de pH pour relâcher génome du virus.
Avec Amantadine, bloque pompe et pH change pas
Inhibiteurs de la Neuraminidase (Tamiflu
= Oseltamivir)
Avant, clive récepteur et virus release
Après, neuraminidase ne permet pas de cliver le récepteur
Cycle vital du VHB (Hepadnaviridae)
Utilise transcriptase inverse ou interférons
Antiviraux naturel du VHB (processus)
système immunitaire trouve ADN bizarre, donc libère cytokine, active kinase, libération de facteurs de transcription et transcription de gêne antiviraux
Virus humain de hépa#te C (VHC)
- L’hépa@te C est une inflamma@on du foie causée par le virus de l’hépa@te C.
- Les manifesta@ons de l’hépa@te C peuvent aussi bien être aiguës que chroniques et être bénignes ou graves
et irréversibles, comme la cirrhose et le cancer. - Le virus de l’hépa@te C est transmis par le sang : les modes d’infec@on les plus courants passent par l’exposi@on à du sang, notamment lors de pra@ques d’injec@on à risque, de soins de santé à risque, de la
transfusion de sang et de produits sanguins n’ayant pas fait l’objet d’un dépistage, de la consomma@on de
drogues par injec@on ou de pra@ques sexuelles entraînant une exposi@on au sang. - À l’échelle mondiale, on es@me que 58 millions d’individus sont porteurs chroniques du virus de l’hépa@te C,
1,5 million environ de nouvelles infec@ons survenant chaque année. On es@me à 3,2 millions le nombre
d’adolescents et d’enfants a3eints d’une infec@on chronique par le virus de l’hépa@te C. - L’OMS es@me qu’en 2019, environ 290 000 personnes sont mortes d’une hépa@te C, le plus souvent des
suites d’une cirrhose ou d’un carcinome hépatocellulaire (cancer primi@f du foie). - L’OMS es@me qu’en 2016, environ 399 000 personnes sont mortes d’une hépa3te C, le plus souvent des
suites d’une cirrhose ou d’un carcinome hépatocellulaire (cancer primaire du foie). - Des médicaments an@viraux perme3ent de guérir plus de 95 % des personnes infectées par le virus de l’hépa@te C, mais l’accès au diagnos@c et au traitement est limité.
- Il n’existe pas actuellement de vaccin efficace contre l’hépa@te C.
Nouvelles cibles – an#-VHC (apprendre le cycle pp)
Inhibe
-Protéase NS3/4A (inhibition de la maturation)
-RNA Polymérase NS5B (inhibition de la réplication )
-NS5A (inhibition de l’assemblage)
Famille Herpesviridae
- Virus herpès simplex 1 (HSV-1) - stoma&te
- Virus herpès simplex 2 (HSV-2) - lésions génitales
- Virus varicella-zoaster (VZV) - varicelle
- Cytomégalovirus (CMV) - syndrome mononucléosique
- Virus Epstein-Barr (EBV) - mononucléose infec&euse
- Virus herpès humain 6 (HHV-6) - roséole
- Virus herpès humain 7 (HHV-7) - encéphalite?
- Virus du sarcome de Kaposi (HHV-8) - sarcome
Herpesviridae
Cycle vital
utilise ADN poly virale (voir pp)
Ébola:’cycle’de’vie’
utilisation de ZMap—» anticorps développé contre virus
C’Est un anticorps humanisé à partir de mouse antibody
Coronavirus pathogènes
219 M cas confirmed
4.55M death
Symtomes du COVID-19 (SARS-CoV-2)
- appari9on ou aggrava9on de toux
- essoufflement ou difficulté respiratoire
- température égale ou supérieure à 38 °C
- sensa9on de fièvre
- fa9gue ou faiblesse
- douleurs musculaires ou courbatures
- perte de l’odorat ou du goût
- mal de tête
- symptômes gastro-intes9naux (douleur abdominale,
diarrhée, vomissements) - malaises intenses
COVID-19 (SARS-CoV-2)
- Coronavirus (comme une couronne)
- Génome ARN sb + sens posi&f (30 kB)
- Enveloppé
contient S = spicule “spike”
membrane
nucléocapside
enveloppe
Génome ARN
vaccin vise spike
COVID-19: cycle vital
Vise aussi RdRp pour empêcher RNA réplication
Paxlovid: nouvel an.viral contre la COVID
Bloque protéases donc maturation et cytochrome
La classe d’agent an-viral: les an-corps
(immunothérapie)
- Exemple: Sotrovimab
- Isolé d’un pa&ent ahaint de Le coronavirus du
syndrome respiratoire aigu sévère ou (SARS-CoV1) - Dirigé contre la protéine spicule
- A une efficacité contre COVID-10 (SARS-CoV2)
- Bloque l’entrée du virus
- Approba&on par santé Canada (et FDA aux E. – U.)
Début de cas baisse VIH
Depuis qu’on a inhiber protées VIH
La tri-thérapie anti-VIH
- Supression efficace de la charge virale en ciblant plus qu’un étape
dans le cycle vital - Limiter les risques du développement de résistance
Cycle vital du VIH
affecte lymphocyte T et utilise récepteurs CCR5 et CXCR4
Classes des an#viraux (an#-VIH) (NNPEIF)
- Inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI)
- Inhibiteurs non-nucléosidiques de la TI (INNTI)
- Inhibiteurs de la protéase
- Inhibiteurs d’entrée (co-récepteur CCR5)
- Inhibiteurs d’intégrase
- Inhibiteurs de fusion
Inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI) Classe 1
incorporer molécule nucléosidique dans site actif pour bloquer transcriptase inverse
Inhibiteurs non-nucléosidiques de la TI (INNTI) Classe 2
Changement de conformation à la place de site actif
Inhibiteurs de la protéase Classe 3
Va sur site actif, bloque protéases et donc bloque maturation
Maraviroc (classe 4): (VIH)
- Le maraviroc est un inhibiteur allostérique du récepteur CCR5
- Puissante activité antivirale in vitro et in vivo sur les virus CCR5 tropiques, y compris ceux
multi-résistants aux IPs, mais pas sur les virus CXCR4 ou de tropisme dual/mixte
Mécanisme d’action de l’intégrase et des anti-
intégrases (p. ex. Raltegravir) Classe 5
L’intégrase se fixe sur l’ADN viral et
migre dans le noyau avec celui-ci
(complexe de préintégration = CPI)
Les anti-intégrases
bloquent l’intégration
de l’ADN dans les
chromosomes cellulaires
ADN proviral circularisé et
non intégré disparaît en
quelques jours de la cellule
T-20: inhibiteur de la fusion (Classe 6)
Prot surface qui se lie à CD4 sur lymphocyte
changement de conformation
fusion viral entry
T20 bloque fusion et pas d’entrée du virus
DÉVELOPPEMENT DE LA RÉSISTANCE
- La résistance peut être présente avant l’exposition aux médicaments
(ex: transmission de virus résistants lors de la primo-infection) - La résistance peut se développer pendant le traitement si
– la charge virale n’est pas complètement contrôlée
– des mutants sont présents et ont un avantage de survie
– un mutant est devenu le variant dominant
TESTS DE MESURE DE LA RÉSISTANCE
- Test génotypique
– Détermine la séquence des gènes de la protéase et de la transcriptase
inverse pour identifier des mutations liées à la résistance aux médicaments (VIH juste ça) - Test phénotypique
– Mesure la concentration de drogue nécessaire pour inhiber la réplication
virale in vitro
Résistance et changement d’an#-rétroviral
Si reste virus sauvage après traitement la maladie recommence
La latence du VIH: obstacle à une guérison ou vaccin
Quand virus atteint cellule, gène peut être en latence (imite un gêne au repos) et immunité peut pas le trouver et l’éradiquer
Une fois le virus intégré dans le génome , Provirus
Stratégies pour éradiquer le VIH latent?
- Activer
pour tuer (Petite molécule qui active transcription de VIH pour faire sortir le virus
2.Latence
profonde (Petite molécule qui ferme promoteur de VIH définitivement pour créer un virus silencieux)
3.Édition:
CRISP/Cas9 (enzyme qui permet d’exciser virus ou prot récepteur)
4.Immunothérapie (ajout différent types d’anticorps)
Nouvelles cibles pour éliminer le VIH latent:
Protéines liant le promoteur
tat lie ARN et augmente transcription pour trouver VIH
identification de nouveaux facteurs qui lie le promoteur de base
Spécificité exploitée pour faire latence profonde
Exemple aciclovir
Promédicament (Aciclovir) deviens ACV monophosphate avec la thymidine kinase virale. Après, kinase cellulaire transforme en ACV diphosphate et une autre kinase cellulaire transforme en ACV triphosphate. C’est le produit actif!
le produit actif permet d’inhiber ADN polymérase virale et l’incorporation de l’ACV dans l’ADN viral. La cible est donc l’ADN polymérase virale
L’effet est l’arrêt de la synthèse de l’ADN viral.
Le séquençage des virus permet…
Détecter des souches cliniques résistantes aux antiviraux et d’analyser le virole
Le virole régule…
Composition du microbiote bactérien (par lyse bactérie hôte, lyse bactérie prédominante dans intestin nourrisson)
Fonctions du microbiote bactérien (Par lysogénie: intégration du génome phallique dans génome bactérien, Transfert de gène horizontal )
Immunité (Bactériophages adhérant au mucus: protection, interaction avec le système immunitaire humain)
Classes d’antitétroviraux Herpesviridae
Analogue pyrophosphate: foscanet inhibe polymérase virale
Décrit un nucléoside
Ils sont ajouter à ARN mimant structure d’un nucléosite
Enzyme important grippe (orthomyxoviridae)
M2 après l’intégration du virus dans la cellule et avant d’introduire le noyau
NA pour le relâchement d’un virus
