Part 2: 2.1: Agents alkylants (et sel de platine)

Question 1

Agents alkylants (généralités et mode d’action) ((Le gaz moutarde, arme chimique—»brûlure chimique) )

(EXAM)

Answer 1

-Classe hétérogène d’agents
Partagent un mécanisme d’action commun
-Cytotoxique, mutagénique et carcinogénique
-Cible l’ADN
-Transfèrent groupe alkyl à groupes biologiquement importants
A) Amino, carboxyl, sulfhydryl ou phosphate
B) Position N7 (le plus actif) et 06 de la guanine

-Cycle spécifique phase non-spécifique, frappe quand cell est pas en G0, donc si cellule dorment: sert a rien
-Activité biologique reliée à présence d ’un groupe bis-(2-chloroethyl).
-Cytotoxique dans les tissus à large fraction de prolifération
-Effet principalement pendant phase G1 ou S du cycle cellulaire.

Question 2

Agents alkyants et P53
(EXAM)

Answer 2

Dommage ADN active P53
Cellules bloquées à interface G1-S
Réparation ADN alkylé
Apoptose
Mutation P53:mauvais prognostic

Question 3

Agents alkylants: résistance

Answer 3

> Malheureusement résistance acquise: fréquent
Acquisition résistance à un agent alkylant: résistance croisée fréquente
3. Activité accrue des enzymes de réparation de l’ADN (guanine O6-alkyl transférase) (MGMT)

Question 4

Agents alkylants: toxicité

Answer 4

1. Toxicité dose dépendante moelle osseuse
2. Supression de l’immunité cellulaire et humorale
3. Stérélité irréversible

Question 5

Moutardes nitrogénées et nitrurées

Answer 5

Moutardes nitrogénées (peuvent être utilisé à d’autre fin que cancer)
Cyclophosphamide
i) Excellente absorption orale
ii)Activation hépatique requise (cytochrome p450, groupenenzymatique CYP2B)
iii) Agent à large spectre
iv)Importantes propriétées immunosuppressives
Melphalan
i) Addition d’un group dérivé phénylalanine

Nitrosurées (agent plus facile pour pénétrer BHE)
>15 a 30% pénétration LCR

Question 6

Sels de platines mode d’action et généralités

Answer 6

-Agents alkylants
-Molécules hydrosolubles divalentes contenant un
complexe platinum inorganique
-Complexe platinum réagit avec ADN
-Liaison covalente ADN, ARN, protéines
Position N7 guanine particulièrement réactive (ADN)

-Hautement néphrotoxique (sauf oxaliplatin) donc boire bcp eau
Requiert une hyper-hydratation
-Radiosensibilisant (donc sel de platine + radiothérapie= love)

Question 7

Sels de platines: résistances (EXAM) et Rx pour les contrer

Answer 7

Mécanismes résistances des agents platines
Protéines MMR (mismatch repair)
hMLH1
hMSH6
Initient réparation à reconnaissance du complexe platinum-ADN

Carboplatin et cisplatin: spectrum activité similaire (large)
Carboplatin
Liaison protéines plasmatiques moins importante
Moins réactif que cisplatinum
Moins toxiques en tout point sauf thrombocytopénie

Oxaliplatin
80% lié aux protéines
Échappe à la détection des protéines MMR (meilleur exemple)