Cours 2 antimicrobien et parasitaire LES DIFFÉRENTES CLASSES D’ANTIBIOTIQUES

Question 1

Les beta-lactamines, nommes les et leur formes

Answer 1

Pénicillines – céphalosporines – carbapénèmes – monobactames

Peuvent être naturels, semi-synthétiques ou 100% synthétiques

Question 2

Les beta-lactamines

Pénicillines généralités

Answer 2

Il existe 5 familles de pénicillines:
* Naturelles (orale Pen V ou injectable Pen G)
* Formes plus actives contre certaines espèces bactériennes
* Formes résistantes aux beta-lactamases

Souvent combinées à des inhibiteurs de beta-lactamases

• acide clavulanique ou tazobactame
• Ex: Pip/Tazo (pipéraciline + tazobactame)

Question 3

Les beta-lactamines
Céphalosporines généralités

Answer 3

Il existe 4 générations de céphalosporines:
* Formes avec spectre plus large
* Formes résistantes aux beta-lactamases

Question 4

Les beta-lactamines
Carbapénèmes

Answer 4

Antibiotiques avec le spectre d’action le plus large
* Lient les PBP1 et PBP2 des Gram + et Gram -
* Résistent à la plupart des beta-lactamases
* La résistance bactérienne aux carbapénèmes est très inquiétante

Question 5

Les beta-lactamines
Monobactams

Answer 5

• Lient les PBP3 des Gram - aérobie et anaérobies facultatifs
• Résiste à la plupart des beta-lactamases

Question 6

Les beta-lactamines

Mécanismes de résistance

Answer 6

• Mutations PBP
• Nouvelles PBP (ex:
  PBP2a via gène mecA)
• Surexpression de PBPs

Production de beta-lactamases (IMP)

Question 7

Les beta-lactamines

Beta-lactamases

Answer 7

• Souvent encodées sur des plasmides transférables par conjugaison
• Gène bla NDM-1, conférant la résistance aux carbapénèmes!
• Expression inductible chez les Gram+

Il en existe >1300!!

Question 8

Les beta-lactamines

Effets secondaires:

Answer 8

Réactions allergiques
* Hypersensibilité immédiate (choc anaphylactique; < 30 min)
* Accélérée (30 min – 3 jours)
* Hypersensibilité retardée (> 72 h, parmi les + fréquentes)
* Maladie sérique (4-12 jours, production Ac, fièvre, éruption
cutanées)

Manifestations digestives (diarrhées, infections à C. difficile)

Question 9

Glycopeptides
(vancomycine, teicoplanine)

généralités

Answer 9

• Grosses molécules polaires composés entres autres d’acides
  aminés
• Non-absorbés, donc doivent être injectés i.v. selon l’indication
• (parfait pour infections intestinales à C. difficile)
• Bactéricides, spectre étroit limité aux Gram +

Question 10

Site d’action de
la vancomycine

Answer 10

Elle joue sur l’extrémité de NAM

Question 11

Glycopeptides
(vancomycine, teicoplanine)

Mode d’action et mécanisme de résistance

Answer 11

Résistance due aux gènes van
(vanA, B, C, D, E et G)
Inductible (B)
Non-inductible (A)
VanA = 7 gènes sur transposon
Enzymes qui modifient le précurseur du
peptidoglycane
D-alanyl-D-lactate (VanA, B et D)
D-alanyl-D-sérine (VanC, E et G)
Certaines espèces bactériennes sont
résistantes de façon naturelle
(précurseurs différents)

La résistance médiée par vanA peut être transférable via des éléments génétiques mobiles (transposons)

Question 12

Les Quinolones

4 générations (une 5e en développement)

Answer 12

Molécule mère (1re génération): Acide nalidixique

Fluoroquinolones = 2e à 4e générations

Question 13

Les Quinolones
Mécanismes de résistance

Answer 13

• Mutations dans la gyrase surtout chez les Gram – (gyrA et
  gyrB )
• Mutations dans la topoisomérase surtout chez les Gram +
  (parC, parE)
• Plusieurs mutations successives nécessaires pour atteindre un
  niveau élevé de résistance
• Protéine QnrA (lie la gyrase et empêche l’ATB de s’y lier) * Ne confère pas une résistance élevée, mais favorise l’accumulation
  d’autres mutations

Pompe à efflux

Question 14

Les Quinolones
Effets secondaires

Answer 14

• Infections à C. difficile
• une souche épidémique résistante aux fluoroquinolones
  (mutation gyrA) a causé plusieurs épidémies
• Fragilise les tendons (tendinopathie)

Question 15

Les aminoglycosides généralités

Answer 15

• Molécules naturelles produites par des microorganismes
• Streptomyces (suffixe « mycine ») ou Micromonospora (suffixe « micine »)
• Traverse la membrane externe des Gram - via des porines
• Pénétration de la membrane cytoplasmique = ATP-dépendante
• Donc peu efficace en conditions anaérobies (faible Force proton-motrice)

Question 16

Les aminoglycosides
type de liaison (EXAM)

Answer 16

Liaison IRRÉVERSIBLE à la sous-unité 30S

bloque la synthèse protéique, l’élongation du polypeptide et il est possible d’une incroporation d’un mauvais acide-aminé

Synergie avec beta-lactamines et glycopeptides
(favorisent pénétration)

Thérapie combinée dans les cas d’infections sévères

Question 17

Nomme des antibiotiques de la classe des aminoglycosides

Answer 17

Streptomycin pour initiation de la trad

Amikacin, Gentamicin, Streptomycin et Tobramycin pour accurate reading du code génétique

Question 18

Les aminoglycosides
Mécanismes de résistance

Answer 18

• Faible perméabilité
• Faible FPM anaérobie
• Enzymes encodées sur
  plasmides
• Acétylases
• Adénylases
• Phosphorylases
• Mutations ribosomes (+ rare)

Question 19

Aminoglycosides
Effets secondaires

Answer 19

• Néphrotoxicité
• Surtout chez personnes âgées, avec fonction rénale réduite
  (car élimination via urine principalement), surdosage
• Ototoxicité
• Altération des cellules sensorielles de l’oreille interne
• Même chez le fœtus!!

➢Dosage sanguin systématique

Question 20

Macrolides, lincosamides,
streptogramines et linézolide

généralités

Answer 20

• Formes naturelles de macrolides produites par des
  Streptomyces
• Ex: érythromycine isolée en 1952
• Formes synthétiques plus récentes avec caractéristiques PK
  améliorées
• Clarithromycine, azithromycine, roxithromycine, télithromycine (kétolides)
• Anneau lactone à 14, 15 ou 16 atomes de carbone
• Bactériostatiques car liaison RÉVERSIBLE à l’ARNr 23S au sein
  de la sous-unité 50S des ribosomes

Question 21

À quoi visent les Macrolides, lincosamides,

Answer 21

Growing peptide chain

*seulement lincosamides peptide bond formation

Question 22

Streptogramines et linézolide généralités

Answer 22

• Linézolide = oxazolidinone, plus récent (2000)
• Synthétique
• Se lie à la sous-unité 50S des ribosomes (ARNr 23S)
  (site P)
• Streptogramines A (Dalfopristine)
• Streptogramines B (Quinupristine )
• Dérivés semi-synthétiques de la
  pristinamycine naturelle produite par
  Streptomyces
• Se lient à la sous-unité 50S des
  ribosomes (ARNr 23S)

Question 23

À quoi servent Streptogramines et linézolide

Answer 23

Linézolide vise le bonding of charged tRNA

Streptogamines vise Peptide bond formation

Question 24

Macrolides, lincosamides,
streptogramines et linézolide

Mécanismes de résistance

Answer 24

• Faible perméabilité membranaire procure une résistance
  naturelle aux Gram -
• Modification de l’ARNr par méthylation enzymatique
• Gène erm pour « erythromycin resistance methylation »
• Procure une résistance croisée aux macrolides, lincosamides
  et streptogramine B (MLSB)
• Pompes à efflux (macrolides)
• Résistance au linézolide aussi via mutation ARNr 23S

Question 25

Macrolides, lincosamides,
streptogramines et linézolide
Effets secondaires

Answer 25

• Digestifs
• Ototoxicité
• Éruptions allergiques

Question 26

Sulfamides et triméthoprime

généralités

Answer 26

• Premiers ATB d’utilisation systémique dans les années ‘30.
• Inhibiteurs compétitifs d’enzymes bactériennes
• Aucune activité sur les cellules de mammifères
• Utilisés aussi comme antiparasitaires

Question 27

Que fait sulfamide

Answer 27

Inhibe la Dihydroptéroate synthase pour la formation d’ADN

Question 28

Sulfamides et triméthoprime
Mécanismes de résistance

Answer 28

• Faible perméabilité membranaire de certaines bactéries Gram-
• Affinités variables des enzymes ciblées (d’une espèce
  bactérienne à l’autre)
• Enzymes cibles modifiées et transférables sur éléments
  génétiques mobiles (ex: transposons)
• Surproduction du PABA

Question 29

Antituberculeux

décrit la paroi des mycobactéries

Answer 29

Il y a de l’acide mycolique!

Question 30

Comment on donne des Antituberculeux

Answer 30

Avec des approved drugs tel que Ryfamycin et Streptomycin, Thérapie combinée
pour limiter la
résistance comme l’isonazid et le pyrazinamid

Question 31

Antituberculeux
Problèmes de la résistance

Answer 31

• Mycobacterium tuberculosis se développe à l’intérieur des cellules
  hôtes (problème d’accessibilité des ATB)
• Plusieurs souches sont devenues multi-résistantes aux ATB
• « Multidrug resistant TB » (MDR-TB) = 35% résiste à au moins un
  antituberculeux
• « Extensively drug resistant TB » (XDR-TB) 3% = MDR + 1
  antituberculeux de 2e ligne

Question 32

Antituberculeux
Effets secondaires

Answer 32

• Dû à la durée prolongée des traitements (au moins 6 mois) et au
  potentiel toxique des ATB antituberculeux, il faut suivre la
  fonction hépatique régulièrement.

Question 33

Antifongiques et sa paroi

Answer 33

La structure de la paroi des champignons diffère de celle

des bactéries

ex: contient du glucan, de la chitine

Question 34

Antifongique et Sites d’action des principaux antifongiques

Answer 34

Fonction de la membrane (amphotericin B)
Cell wall synthesis (Caspofungin)
Ergosterol synthesis (fluconazole)
Nucleic acid sythèse (5-fluorocytosine)

Question 35

Antifongique
Mécanismes de résistance

Answer 35

• Remplacement de
  l’ergostérol dans les
  membranes
• Mutations dans les
  enzymes
• Efflux
• Remplacement de
  l’ergostérol

Question 36

Antiparasitaires
Différents types de parasites = différents antiparasitaires

Answer 36

• Amibes/flagellés (diarrhées sanguinolentes de type dysentériques)
• Plasmodium (paludisme, malaria)
• Toxoplasma (toxoplasmose)
• Helminthes (ex: vers solitaire, vers du coeur)
• Vers ronds
• Vers plats segmentés (cestodes) ou non-segmentés (trématodes,
  schistosomes, douves)
• Trypanosoma (maladie du sommeil)
• Cryptosporidium (cryptosporidioses = diarrhées)

Question 37

Antiparasitaires

Amibes

Answer 37

• Paramomycine (aminoside)
• Métronidazole (5-nitroimidazole)

Question 38

Antiparasitaires
Plasmidium falciparum

Answer 38

Reproduction asexuée
1.Piqure et sporozoite vers le fois par circ sanguine
2.Multiplication de ceux-ci dans les cellules du foie
3. Libère mérozoite dans circonstances sanguin et infecte érythrocyte
4. Stade de l’anneauet Production de nouveaux mérozoite

Reproduction sexuée:
1. Piqure humain déjà infecté et ingestion des gamétocytes
2.Union de gamétocytes pour former zygote chez le moustique ayant ingéré des gamétocytes
3. Migration des sporozoites vers le pic du moustique, prêt à infecter!

Question 39

Antiparasitaire
Deux types de médicaments:

Answer 39

• Traitements prophylactiques (préventifs)
• Quinines (ex: méfloquine)
• Détruit les parasites une fois qu’ils quittent le foie pour gagner la

circulation sanguine

• Traitements thérapeutiques des accès palustres (crises)
• Artémisine
• Sulfamides