Cours 2 antimicrobien et parasitaire LES DIFFÉRENTES CLASSES D’ANTIBIOTIQUES Flashcards
Les beta-lactamines, nommes les et leur formes
Pénicillines – céphalosporines – carbapénèmes – monobactames
Peuvent être naturels, semi-synthétiques ou 100% synthétiques
Les beta-lactamines
Pénicillines généralités
Il existe 5 familles de pénicillines:
* Naturelles (orale Pen V ou injectable Pen G)
* Formes plus actives contre certaines espèces bactériennes
* Formes résistantes aux beta-lactamases
Souvent combinées à des inhibiteurs de beta-lactamases
- acide clavulanique ou tazobactame
- Ex: Pip/Tazo (pipéraciline + tazobactame)
Les beta-lactamines
Céphalosporines généralités
Il existe 4 générations de céphalosporines:
* Formes avec spectre plus large
* Formes résistantes aux beta-lactamases
Les beta-lactamines
Carbapénèmes
Antibiotiques avec le spectre d’action le plus large
* Lient les PBP1 et PBP2 des Gram + et Gram -
* Résistent à la plupart des beta-lactamases
* La résistance bactérienne aux carbapénèmes est très inquiétante
Les beta-lactamines
Monobactams
- Lient les PBP3 des Gram - aérobie et anaérobies facultatifs
- Résiste à la plupart des beta-lactamases
Les beta-lactamines
Mécanismes de résistance
- Mutations PBP
- Nouvelles PBP (ex:
PBP2a via gène mecA) - Surexpression de PBPs
Production de beta-lactamases (IMP)
Les beta-lactamines
Beta-lactamases
- Souvent encodées sur des plasmides transférables par conjugaison
- Gène bla NDM-1, conférant la résistance aux carbapénèmes!
- Expression inductible chez les Gram+
Il en existe >1300!!
Les beta-lactamines
Effets secondaires:
Réactions allergiques
* Hypersensibilité immédiate (choc anaphylactique; < 30 min)
* Accélérée (30 min – 3 jours)
* Hypersensibilité retardée (> 72 h, parmi les + fréquentes)
* Maladie sérique (4-12 jours, production Ac, fièvre, éruption
cutanées)
Manifestations digestives (diarrhées, infections à C. difficile)
Glycopeptides
(vancomycine, teicoplanine)
généralités
- Grosses molécules polaires composés entres autres d’acides
aminés - Non-absorbés, donc doivent être injectés i.v. selon l’indication
- (parfait pour infections intestinales à C. difficile)
- Bactéricides, spectre étroit limité aux Gram +
Site d’action de
la vancomycine
Elle joue sur l’extrémité de NAM
Glycopeptides
(vancomycine, teicoplanine)
Mode d’action et mécanisme de résistance
Résistance due aux gènes van
(vanA, B, C, D, E et G)
Inductible (B)
Non-inductible (A)
VanA = 7 gènes sur transposon
Enzymes qui modifient le précurseur du
peptidoglycane
D-alanyl-D-lactate (VanA, B et D)
D-alanyl-D-sérine (VanC, E et G)
Certaines espèces bactériennes sont
résistantes de façon naturelle
(précurseurs différents)
La résistance médiée par vanA peut être transférable via des éléments génétiques mobiles (transposons)
Les Quinolones
4 générations (une 5e en développement)
Molécule mère (1re génération): Acide nalidixique
Fluoroquinolones = 2e à 4e générations
Les Quinolones
Mécanismes de résistance
- Mutations dans la gyrase surtout chez les Gram – (gyrA et
gyrB ) - Mutations dans la topoisomérase surtout chez les Gram +
(parC, parE) - Plusieurs mutations successives nécessaires pour atteindre un
niveau élevé de résistance - Protéine QnrA (lie la gyrase et empêche l’ATB de s’y lier) * Ne confère pas une résistance élevée, mais favorise l’accumulation
d’autres mutations
Pompe à efflux
Les Quinolones
Effets secondaires
- Infections à C. difficile
- une souche épidémique résistante aux fluoroquinolones
(mutation gyrA) a causé plusieurs épidémies - Fragilise les tendons (tendinopathie)
Les aminoglycosides généralités
- Molécules naturelles produites par des microorganismes
- Streptomyces (suffixe « mycine ») ou Micromonospora (suffixe « micine »)
- Traverse la membrane externe des Gram - via des porines
- Pénétration de la membrane cytoplasmique = ATP-dépendante
- Donc peu efficace en conditions anaérobies (faible Force proton-motrice)
Les aminoglycosides
type de liaison (EXAM)
Liaison IRRÉVERSIBLE à la sous-unité 30S
bloque la synthèse protéique, l’élongation du polypeptide et il est possible d’une incroporation d’un mauvais acide-aminé
Synergie avec beta-lactamines et glycopeptides
(favorisent pénétration)
Thérapie combinée dans les cas d’infections sévères
Nomme des antibiotiques de la classe des aminoglycosides
Streptomycin pour initiation de la trad
Amikacin, Gentamicin, Streptomycin et Tobramycin pour accurate reading du code génétique
Les aminoglycosides
Mécanismes de résistance
- Faible perméabilité
- Faible FPM anaérobie
- Enzymes encodées sur
plasmides - Acétylases
- Adénylases
- Phosphorylases
- Mutations ribosomes (+ rare)
Aminoglycosides
Effets secondaires
- Néphrotoxicité
- Surtout chez personnes âgées, avec fonction rénale réduite
(car élimination via urine principalement), surdosage - Ototoxicité
- Altération des cellules sensorielles de l’oreille interne
- Même chez le fœtus!!
➢Dosage sanguin systématique
Macrolides, lincosamides,
streptogramines et linézolide
généralités
- Formes naturelles de macrolides produites par des
Streptomyces - Ex: érythromycine isolée en 1952
- Formes synthétiques plus récentes avec caractéristiques PK
améliorées - Clarithromycine, azithromycine, roxithromycine, télithromycine (kétolides)
- Anneau lactone à 14, 15 ou 16 atomes de carbone
- Bactériostatiques car liaison RÉVERSIBLE à l’ARNr 23S au sein
de la sous-unité 50S des ribosomes
À quoi visent les Macrolides, lincosamides,
Growing peptide chain
*seulement lincosamides peptide bond formation
Streptogramines et linézolide généralités
- Linézolide = oxazolidinone, plus récent (2000)
- Synthétique
- Se lie à la sous-unité 50S des ribosomes (ARNr 23S)
(site P) - Streptogramines A (Dalfopristine)
- Streptogramines B (Quinupristine )
- Dérivés semi-synthétiques de la
pristinamycine naturelle produite par
Streptomyces - Se lient à la sous-unité 50S des
ribosomes (ARNr 23S)
À quoi servent Streptogramines et linézolide
Linézolide vise le bonding of charged tRNA
Streptogamines vise Peptide bond formation
Macrolides, lincosamides,
streptogramines et linézolide
Mécanismes de résistance
- Faible perméabilité membranaire procure une résistance
naturelle aux Gram - - Modification de l’ARNr par méthylation enzymatique
- Gène erm pour « erythromycin resistance methylation »
- Procure une résistance croisée aux macrolides, lincosamides
et streptogramine B (MLSB) - Pompes à efflux (macrolides)
- Résistance au linézolide aussi via mutation ARNr 23S
Macrolides, lincosamides,
streptogramines et linézolide
Effets secondaires
- Digestifs
- Ototoxicité
- Éruptions allergiques
Sulfamides et triméthoprime
généralités
- Premiers ATB d’utilisation systémique dans les années ‘30.
- Inhibiteurs compétitifs d’enzymes bactériennes
- Aucune activité sur les cellules de mammifères
- Utilisés aussi comme antiparasitaires
Que fait sulfamide
Inhibe la Dihydroptéroate synthase pour la formation d’ADN
Sulfamides et triméthoprime
Mécanismes de résistance
- Faible perméabilité membranaire de certaines bactéries Gram-
- Affinités variables des enzymes ciblées (d’une espèce
bactérienne à l’autre) - Enzymes cibles modifiées et transférables sur éléments
génétiques mobiles (ex: transposons) - Surproduction du PABA
Antituberculeux
décrit la paroi des mycobactéries
Il y a de l’acide mycolique!
Comment on donne des Antituberculeux
Avec des approved drugs tel que Ryfamycin et Streptomycin, Thérapie combinée
pour limiter la
résistance comme l’isonazid et le pyrazinamid
Antituberculeux
Problèmes de la résistance
- Mycobacterium tuberculosis se développe à l’intérieur des cellules
hôtes (problème d’accessibilité des ATB) - Plusieurs souches sont devenues multi-résistantes aux ATB
- « Multidrug resistant TB » (MDR-TB) = 35% résiste à au moins un
antituberculeux - « Extensively drug resistant TB » (XDR-TB) 3% = MDR + 1
antituberculeux de 2e ligne
Antituberculeux
Effets secondaires
- Dû à la durée prolongée des traitements (au moins 6 mois) et au
potentiel toxique des ATB antituberculeux, il faut suivre la
fonction hépatique régulièrement.
Antifongiques et sa paroi
La structure de la paroi des champignons diffère de celle
des bactéries
ex: contient du glucan, de la chitine
Antifongique et Sites d’action des principaux antifongiques
Fonction de la membrane (amphotericin B)
Cell wall synthesis (Caspofungin)
Ergosterol synthesis (fluconazole)
Nucleic acid sythèse (5-fluorocytosine)
Antifongique
Mécanismes de résistance
- Remplacement de
l’ergostérol dans les
membranes - Mutations dans les
enzymes - Efflux
- Remplacement de
l’ergostérol
Antiparasitaires
Différents types de parasites = différents antiparasitaires
- Amibes/flagellés (diarrhées sanguinolentes de type dysentériques)
- Plasmodium (paludisme, malaria)
- Toxoplasma (toxoplasmose)
- Helminthes (ex: vers solitaire, vers du coeur)
- Vers ronds
- Vers plats segmentés (cestodes) ou non-segmentés (trématodes,
schistosomes, douves) - Trypanosoma (maladie du sommeil)
- Cryptosporidium (cryptosporidioses = diarrhées)
Antiparasitaires
Amibes
- Paramomycine (aminoside)
- Métronidazole (5-nitroimidazole)
Antiparasitaires
Plasmidium falciparum
Reproduction asexuée
1.Piqure et sporozoite vers le fois par circ sanguine
2.Multiplication de ceux-ci dans les cellules du foie
3. Libère mérozoite dans circonstances sanguin et infecte érythrocyte
4. Stade de l’anneauet Production de nouveaux mérozoite
Reproduction sexuée:
1. Piqure humain déjà infecté et ingestion des gamétocytes
2.Union de gamétocytes pour former zygote chez le moustique ayant ingéré des gamétocytes
3. Migration des sporozoites vers le pic du moustique, prêt à infecter!
Antiparasitaire
Deux types de médicaments:
- Traitements prophylactiques (préventifs)
- Quinines (ex: méfloquine)
- Détruit les parasites une fois qu’ils quittent le foie pour gagner la
circulation sanguine
- Traitements thérapeutiques des accès palustres (crises)
- Artémisine
- Sulfamides
