Part 2 2.2 Antimétabolites

Question 1

Antimétabolites (catégorie pour méthotrexate pour acide folique, 5-FU et Cytarabine pour analogue pyrimidine)

Answer 1

Analogue de l’acide folique
Analogue des pyrimidines
Analogue des purines

Question 2

Méthotrexate (EXAM)

Answer 2

-Analogue de l’acide folique
-Première rémission leucémie (1948)

Acide folique
A) Facteur alimentaire essentiel duquel est dérivé une série de cofacteurs tétrahydrofolates essentiels dans la synthèse de précurseurs de l’ADN (thymidylate, TMP) et de l’ARN (purines)

-Inhibiteur compétitif de l’enzyme dihydrofolate reductase (DHFR)
enzyme catalysant la conversion du dihydrofolate en tétrahydrofolate, la
forme active du folate.

-Inhibition de DHFR déplète les cofacteurs tétrahydrofolates (FH4) essentiels dans la synthèse de précurseurs de l’ADN (thymidylate) et de l’ARN (purines)

-Toxique pour les cellules en phase S
-Particulièrement efficace pour les tumeurs dont les cellules sont en phase logarithmique
Dose < 25 mg/ m2 sont absorbées par voie digestive
-Au-delà de ces doses, absorption inconstante 50% lié aux protéines plasmatiques
-Pénétration LCR limitée (3% dose systémique)
-Output urinaire alcalin: précipitation méthotrexate au niveau des tubules rénaux en milieu acide. (insuffisance au sinon donc on donne un soluté alcalin)

Question 3

Méthotrexate: toxicité (EXAM)

Answer 3

Mucosite
Myélosuppresion
Thrombocytopénie
Pneumonite réversible
Fibrose hépatique et cirrhose (administration chronique)
Leuco-encéphalopathie post radique (toxicité matière blanche après radiations)

Question 4

Analogue des pyrimidines: 5-FU (thymine) (EXAM)

Answer 4

Bloque la synthèse de la thymidine:
Source principale de TTP (thymidine triphosphate) incorporée dans l’ADN. La thymidylate synthase est la seule enzyme qui permette la biosynthèse de ce nucléotide.
i) Formation de F-dUMP (5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’-phosphate)
Déplétion de TTP (thymidine triphosphate), constituant essentiel de l’ADN en inhibant thimidylate synthase
5-FU est incorporé dans ADN et ARN en lieu et place de TTP

Question 5

5-FU: clinique

Answer 5

Dihydropyrimidine dehydrogenase (foie)
Combinaison avec cisplatin: synergie importante

Question 6

5-FU: toxicité: attention

Answer 6

Difficile à anticiper; retardée
Stomatite et diahrrée
Syndrome cérébelleux aigu (prob coordination et moteur)

Question 7

Analogue des pyrimidines: Cytarabine (Ara-C)

Answer 7

Ara-CTP: compétitionne avec substrat physiologique dCTP (deoxycytidine 5’-triphosphate) pour incorporation ADN

Question 8

Cytarabine: résistance

Answer 8

Produit AraCMP
↓ deoxycytidine kinase
↑ Cytidine deaminase
↑ dCMP deaminase
↓ habileté à transporter Ara C intracellulaire
↑ CTP synthase -> expension pool intracellulaire dCTP

Question 9

Cytarabine: clinique (EXAM)

Answer 9

Induction de rémission leucémies aigues
Administration iv
Administration p.o. Ø utilisée
Présence de concentration importante de cytidine
déaminase muqueuse des voies digestives
i) 20% dose administrée atteint la circulation
Administration intrathécale
Pas activité déamination au niveau LCR
Concentration cytotoxique maintenue pour 24 heures.

Question 10

Analogue des purines

Answer 10

Thioguanine

Question 11

Analogue des purines, Toxicité

Answer 11

Nécrose hépatique