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PHR-306 > Cours 1 anti micro et parasitaires > Flashcards

Cours 1 anti micro et parasitaires Flashcards

1
Q

Cibles des ATB

A
  1. Inhibition de la paroi cellulaire (pénicillines céphalosporines, bacitracine et vancomycine)
  2. Inhibition de la synthèse des protéines (érythromycine,tétracyclines et streptomycine)
  3. Inhibition de la réplication et de la transcription de l’acide nucléique (quinolone et rifampicine)
  4. Détermination de la membrane plasmique (polymixine B)
  5. Inhibition de la synthèse de métabolites essentiels (sulfanilamide triméthoprime)
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Q

Bactéries Gram-négatif

(paroi cell)

A

-membrane cytoplasmique interne et externe
-espace périplasmique entre les 2 membranes
-vancomycine n’est pas active
-peptidoglycan entre les 2 membranes mais moins en qte que Gram +

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Q

Bactéries Gram +

(paroi cell)

A

-membrane cytoplasmique interne seulement
- paroi cellulaire grande (peptidogycan) + que Gram -
-pas d’espace périplasmique
-Vancomycine active

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4
Q

Peptidoglycan Gram +

(paroi cell)

A

Structure intercalée de NAG et NAM
Ces structures (brins) sont rattachés par des peptides:

  1. a-a du tétrapeptide latéral
  2. a-a du pont interpeptidique

présence d’acide techoique et d’acide lipoteichoique

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Q

Peptidoglycan Gram -

(paroi cell)

A

La structure est seulement Structure intercalée de NAG et NAM

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6
Q

Structure du peptidoglycane
- Rôle de la transpeptidation

(paroi cell)

A

Les liens peptidiques sont seulement sur NAM

  1. Dans E.Coli, le D-Ala se lie au NH2 d’un DAP. Une perte de D.Ala est considérée
  2. Dans S.aureus, L-Lys est attachée avec (Gly)5 et une H et va se lier à D-Ala résultant une perte d’un D-Ala.

Les pénicillines-binding proteins empoche cette transpeptidation ce qui affaiblie la paroi cellulaire des bactéries menant vers leur mort

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7
Q

Quel activité a la daptomycin (antibiotique) et ce qu’elle vise (cell membrane vs paroi cell)

A

Elle vise la membrane cellulaire et non la paroi cellulaire. En effet, c’est au niveau de la dépolarisation de la membrane

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8
Q

Vrai ou faux: Quand on vise les ribosomes, les sous-unités 30S et 50S sont touchées

A

Vrai

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9
Q

Quand on vise ARNt charging, on utilise quel antibio et ce qu’il fait

(tRNA charging)

A

On utilise la mupirocin qui inhibe la synthèse protéique et se lie de façon spécifique

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10
Q

Réplication de l’ADN

(nucleic acid)

A
  1. Gyrase et hélices déroule double hélice parentale
    2.Protéines fixatrices stabilisent les 2 brins séparés
  2. Brin directeur synthétisé de façon continu par l’ADN poly
  3. ADN du brin discontinu est synthétisé en fragments. On utilise amorce d’ARN fait par la primase qui sera prolongée par polymérase
  4. La polymérase digère ARN et la remplace par de l’ADN
    6.La ligase réunit les fragments séparés du brin discontinu
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11
Q

surenroulement de l’ADN

(nucleic acid)

A

L’ADN gyrase introduit du
surenroulement (-) et élimine le surenroulement (+)

L’ADN Topo IV défait les
concatémères générés lors de la réplication

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12
Q

Que font les quinonolones

(nucleic acid)

A

Inhibe la réplication de l’ADN en inhibant la grasse par exemple pour induire mort cell. Il est bactéricide

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13
Q

Que fait la rifampicine

(nucleic acid)

A

Bloque l’initiation de la transcription

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14
Q

Bactéries aérobies

(nucleic acid)

A

l’oxygène est utilisé!
Le métronidazol, nitroimidazole, est inactif

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15
Q

Bactéries anaérobies

(nucleic acid)

A

Pas d’oxygène est utilisé
le metronidazole fait des modifications qui crée des dérivées toxiques

Donc effectif seulement contre anaérobique

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16
Q

Dommages à l’ADN causés par des groupements radicaux toxiques (Nitroimidazoles
(ex: métronidazole)

(nucleic acid)

A

Formation de radicaux
(aérobes et anaérobes), ça ron enlève des électrons de la ferrédoxine

Dommages à l’ADN
(anaérobes) par réduction

Détoxification des radicaux
(aérobes)
Superoxide dismutase,
catalase, peroxidase

*les radicaux toxiques sont crées autant chez anaérobique et aérobique, mais aéro bique ont enzyme pour détoxifier.

17
Q

Dommages à la membrane cytoplasmique
(et membrane externe chez les Gram-) (cell membrane)

A

Polymyxine B
Daptomycine
Colistine

mec: crée une ouverture dans la membrane et on défait sa structure. Les ions et l’ATP sortent ce qui mène vers la mort cellulaire

18
Q

Interférence (indirecte) avec la synthèse des acides nucléiques (folate synthesis)

A

Ptéridine+PABA+Acide glutamique—-»(Dihydroptéroate synthèse)—–»Dihydroptéroate—–»Dihydrofolate—–»(Dihydrofolate réductase)—-»Tétrhydrofolate—»Purines—»ADN

Sulfronamide attaque la DIhydroptéroate synthase

Diaminopyrimidines attaquent la Dihydrofolate reductase

19
Q

Pk? La recherche dans le secteur des antibiotiques est en chute libre…

A

Tellement de phases à regarder pour devenir un antbio

20
Q

La recherche de nouveaux ATB

  • Modification de molécules existantes
A

La plupart des antibiotiques actuels sont dérivés de
quelques molécules « mères » ou « classes »

Amélioration des générations antérieures

21
Q

La recherche de nouveaux ATB

  • Stratégie de type Target-based
A
  • Stratégie de type Target-based
  • On teste des collections de molécules sur une cible bactérienne
    spécifique (Ex: ARN polymérase, ribosomes, etc.)
  • Criblage virtuel
  • Bio-essai impliquant le produit du gène cible
22
Q

La recherche de nouveaux ATB

  • Criblage virtuel et in vitro (target-based discovery)
A

On teste des collections de molécules sur une cible bactérienne
spécifique (Ex: ARN polymérase, ribosomes, etc.)

identify target, validate target, identify lead molecule et Lead optimization et Preclinical development

23
Q

Évaluation de l’activité d’un ATB

Stratégie par bio-essai (cell-based assay)

Quels tests doit-on faire ?

A
  1. CMI
  2. Spectre d’activité (espèces et souches sensibles)
  3. Bactéricide vs bactériostatique (courbe mortalité)
24
Q

Évaluation de l’activité d’un ATB

Stratégie par bio-essai (cell-based assay)

A
  1. Antimicrobial Activity Screening
    2.Cytotoxicity Screening
    3.Mécanisme d’action identification et characterisation
  2. Lead optimization et Preclinical development
25
Q

Comment détermine t-on la CMI?

A
  1. Kriby-Bauer: glose milieu riche avec disque d’antibio. Calculer le rayon autour du disque pour voir
  2. E-test: zone d’inhibition avec bandelette avec une gradient de concentration
26
Q

Bactériostatique vs bactéricide

Comment détermine t-on la CMI?

A

Test avec témoins positif et négatif pour trouver CMI

27
Q

ATB bactériostatique vs bactéricide

Comment détermine t-on cette différence en laboratoire?

  • Courbe de mortalité (kill curve)
A

Controle solvant: peu de changement et le nb de bactéries a augmenté

Bactériostatique: change mécanisme de la bactérie pour ralentir son fonctionnement et rendre statique sa croissance

Bactéricide: Perte de croissance bactérienne. Elle sont morte il n’y en a plus

28
Q

Évaluation de la toxicité d’un ATB

On fait (CC50)

A

Permet de voir si un antbio toxique détruit les cellules humaines donc il faut faire:

Évaluation de la perméabilité membranaire. Pour savoir si une molécule sera absorbée et pourra entrer dans les

cellules humaines, les tissus et prendre la voie systémique

29
Q

Évaluation du potentiel carcinogène avec quel test

A

– Test AMES –
1. Prépare 2 culture de même bactérie. Une avec substance mutagène et l’autre non.
2. On les met dans un milieu dépourvu d’acide aminé histidine
3. Seulement les bactérie maintenant capable de faire de l’histamine peuvent pousser et on compare le nombre de colonies

30
Q

Évaluation préclinique chez l’animal

(exemple d’un modèle d’infection à C. difficile)

A

IMP: 105 spores
by gavage et Analyses PK/PD à la fin

31
Q

Évaluation préclinique – tests ex vivo

A

Suspension fécale de souris

Inoculation avec un nombre
précis de bactéries

Ajout de l’ATB
(diverses concentrations)

Détermination de la viabilité
(dénombrement bactérien)

32
Q

Phase 0

A
  • 10-15 individus
  • Très petite dose
  • Tolérance au composé
33
Q

Phase 1

A
  • 15-30 individus
  • Meilleure voie d’administration
    *Dosage et fréquence
    *Dose maximale sécuritaire
  • Répertorier les effets secondaires
  • ADME
34
Q

Phase 2

A
  • <100 – quelques milliers d’individus
  • Tester l’efficacité du traitement
    *Optimisation du dosage
  • Répertorier les effets secondaires
  • ADME
35
Q

Phase 3

A
  • 100 – quelques milliers d’individus
  • Comparer l’efficacité du traitement vs
    meilleur traitement disponible et vs placebo
  • Plusieurs centres hospitaliers impliqués
36
Q

Phase 4 juste après approbation

A
  • Plusieurs milliers d’individus à
    travers le monde
  • Suivi post mise en marché
  • Suivi des effets secondaires à long
    terme
37
Q
A

PHR-306 (24 decks)

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