Neoplasias cutâneas Flashcards
1
Q
Qual é a neoplasia cutânea mais frequente?
A
A neoplasia cutânea mais frequente é o carcinoma basocelular, sendo que é também a neoplasia (no geral) mais frequente.
2
Q
Qual é a a principal causa de morte por cancro da pele?
A
Melanoma (85% das mortes).
3
Q
Classificação dos tumores cutâneos de acordo com o tipo de células afetada?
A
Epiteliais: - Epiderme; - Anexos. Melanocíticos. Dérmicos: - Fibrocíticos; - Vasculares; - Nervosos; - Musculares; - Adiposos. Doenças linfoproliferativas (primárias ou com repercussão na pele)
4
Q
Quais são os 3 tipos de neoplasias cutâneas mais prevalentes?
A
- Basalioma - 70%;
- CEC - 18%;
- Melanoma - 8%;
- Outros - 3%.
5
Q
Como tem evoluído a incidência das neoplasias cutâneas?
A
- Bbasalioma duplica a cada 25 anos;
- CEC duplica a cada 20 anos;
- Melanoma duplica a cada 15 anos.
6
Q
Quais são os fatores oncogénicos das neoplasias cutâneas?
A
Físicos: Radiações ionizantes e solar;
Químicos: Hidrocarbonetos aromáticos e arsénico.
Biológicos (Vírus):
- HPV: pregas genitais, genitais externos, pregas interdigitais.
- Sarcoma de Kaposi: Herps vírus 8.
- Carcinoma de células de merkel: polioma vírus.
7
Q
Quais são os genes cruciais afetados pela radiação UV?
A
p53, RAS, PTCH e proto-oncogenes (BCL-2 e c-Fos).
8
Q
Para além de afetar o DNA celular, qual é outro efeito da radiação na pele?
A
Supressão do sistema imunitário cutâneo.
9
Q
Mecanismo de lesão do DNA da radiação UV-B?
A
Formação de dímeros de Pirimidina (Timina ou Citosina) na haste da cadeia de DNA - mau emparelhamento de dímeros de DNA.
10
Q
Quais são as camadas da pele atingidas pela radiação UV-A e UV-B?
A
UVA - penetra profundamente na pele, atingindo o tecido subcutâneo;
UVB - atinge sobretudo a epiderme e derme superficial.
11
Q
Mecanismo de lesão do DNA da radiação UV-A?
A
Absorvida por cromóforos celulares (e.g.: ácido urocânico, percussores de melanina e riboflavina), gerando-se ROS que danificam lípidos, proteínas e DNA. Esta corresponderá à base fisiopatológica das lesões actínicas. Especialmente relevante no fotoenvelhecimento devido à sua penetração mais profunda na pele.
12
Q
Ação da radiação UV no melanocito?
A
Melanocitos produzem melanina, e a radiação aumenta esta produção de melanina, que entra no queratinocito e é oxidada -> bronzeado.
13
Q
Idade média de aparecimento do CBC?
A
Tumor característico dos idosos (60 anos).
14
Q
Áreas mais comuns de aparecimento do CBC?
A
Surge nas áreas fotoexpostas da cabeça e do pescoço, crescendo em forma de “ninhos”.
15
Q
Prognóstico do CBC?
A
Bom prognóstico, por baixa probabilidade de metastização à distância.
16
Q
Fatores de risco para o CBC?
A
- Fototipo: II e II (louros ou ruivos, olhos azuis ou verdes), albinismo.
- Exposição solar: essencialmente UV-B, intermitente.
- Exposição artificial à luz UV.
- Mutações genéticas: P53, PTCH.
- Exposição a radiação ionizante.
- Úlceras crónicas.
- Arsénio.
- Imunossupressão.
- História pessoal e familiar de neoplasia cutânea.
- Síndromes genéticas.
17
Q
Quais são as síndromes genéticas associadas ao CBC?
A
- Distúrbios hereditários do sistema NER (e.g.: Xeroderma Pigmentosum);
- Síndrome de Gorlin (Síndrome dos Basaliomas Névicos);
o Síndrome de Bazex-Dupré-Christol.
18
Q
O que é a Síndrome de Gorlin (Síndrome dos Basaliomas Névicos)?
A
Síndrome caracterizada pela mutação no gene PTCH1.
Maior risco de carcinomas basocelulares; quistos odontogénicos; meduloblastomas; meningioma; rabdomioma fetal; ameloblastoma.
19
Q
O que é a Síndrome de Bazex-Dupré-Christol?
A
Uma síndrome rara ligada ao cromossoma X que afeta o folículo piloso.
20
Q
Quais são os genes mais frequentemente mutados no CBC?
A
Genes que codificam para proteínas da via Hedgehog: PTCH1 e SMO.
21
Q
Importância da via Hedgehog?
A
A via Hedgehog é deveras importante na proliferação das células de CBC.
Quando o Hedgehog se liga à Patched, a célula prolifera através da via. No CBC, esta via está constitutivamente ativa, ou por mutação Patched ou por mutação/ ativação da Smoothened.
22
Q
Quais são os fatores etiológicos mais importantes na patogénese do CBC?
A
A exposição solar e as mutações no gene supressor tumoral PTCH.
23
Q
Descreve o Carcinoma Basocelular Nodular.
A
- Tipo mais comum de basotelioma (60%).
- Pequeno nódulo perlado de crescimento lento, em geral com vasos telangiectásicos tortuosos na superfície, bordos enrolados e crosta ou ulceração central.
- Pode eventualmente ser pigmentado.
- Localizações + frequentes: face e pescoço.
24
Q
Como distinguir CBC pigmentado de melanoma?
A
Dermatoscopia é o elemento de escolha para a distinção. O tipo de pigmentação do CBC pigmentado é díspar daquele que encontramos no melanoma (depósito em ninho de ovos ao invés de depósitos reticulares).
25
Descreve o Carcinoma Basocelular superficial.
- Tipo menos invasivo.
- 15% dos CBCs.
- Placas eritematosas subtis, de contornos irregulares, com pigmentação periférica, que crescem lentamente.
- Pode eventualmente ser pigmentado.
- Localizações + frequentes: tronco (dorso) e extremidades.
26
Diagnóstico diferencial de CBC superficial?
Pode ser confundido com dermatoses inflamatórias benignas, em especial com o eczema numular, psoríase e Doença de Bowen.
27
Descreve o Carcinoma Basocelular Morfeiforme.
- Subtipo mais invasivo.
- 3% dos CBCs.
- lesões semelhantes a tecido cicatricial.
- Localizações + frequentes: cabeça e pescoço.
28
Diagnóstico diferencial de CBC Morfeiforme?
▪ Cicatriz
▪ Granuloma
▪ Outros tumores epiteliais
29
O que é o Ulcus Rodens?
Tipo de CBC que apresenta variante pigmentada e ulcerada (ulcerado desde o início).
Localmente muito agressivo: pode invadir estruturas subjacentes, como o osso ou as meninges, provocando a sua destruição.
30
Áreas onde a destruição local pelo CBC é mais grave?
Canto interno do olho e área peri-auricular. São planos de fusão embrionária particularmente perigosas, devendo-se dar uma maior margem cirúrgica nessas localizações.
31
Áreas onde há maior risco de recorrência de CBC?
Centro da face, no pavilhão auricular ou no couro cabeludo.
32
Qual é o risco de recorrência de CBC?
Aproximadamente 40% aos 5 anos.
33
Quais são as opções de tratamento do CBC?
- Cirurgia micrográfica de Mohs - mais usado.
- Curetagem + Eletrocauterização - utilizada em tumores menos invasivos/com menor risco.
- Excisão cirúrgica com margem de 4mm - subtipos mais invasivos e mal definidos.
- Crioterapia.
- Radioterapia.
- Laserterapia.
- 5-FU tópico - apenas nos superficiais.
- Terapêutica fotodinâmica - tumores numerosos.
- Imunomoduladores tópicos (Imiquimod) - tumores superficiais e pequenos.
- Imunoterapia (Vismodegib) - tumores inoperáveis.
34
Epidemiologia do CEC?
- Segundo tumor cutâneo mais frequente;
- 2 a 3x mais comum em homens;
- Idade média de diagnóstico: 70 anos.
35
Qual é a probabilidade de doença metastática dos CECs?
2 - 4%. São considerados mais agressivos (em comparação com os basaliomas). Têm uma evolução mais rápida (em semanas).
36
Fatores predisponentes para CEC?
- Processos cicatriciais/ Dermatoses crónicas/ Infeções;
- Exposições: Arsénio, Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos;
- Imunossupressão;
- Radioterapia;
- Dermatoses primárias associadas (com fotossensibilidade e processos cicatriciais associados);
- Síndromes genéticas, como a Xeroderma pigmentosum.
37
Características clínicas do CEC?
- Neoplasia das células epidérmicas queratinizadas.
- Acomete fundamentalmente áreas fotoexpostas.
- Nódulo eritematoso ulcerado ou com uma erosão superficial.
- Poderá, também, surgir como uma pápula/ placa eritematosa trivial, firme, de forma curva ou com uma textura áspera, mas que não se cura.
- É comumente confundido com uma verruga ou um calo.
- Pode formar cornos cutâneos de queratina.
38
Quais são as diferentes formas clínicas de CEC?
- Nodular: Crescimento rápido sobre áreas actínicas;
- Ulcero-infiltrativo: úlcera que não cura;
- Ulcero-vegetante: menos diferenciada que as lesões ulcero-infiltrativas. Metastiza e cresce mais rapidamente;
- Verrucoso: Muito associado a infeção HPV. Surge preferencialmente nos genitais e nas plantas. Menor potencial metastático.
39
O que é o queratoacantoma?
O queratoacantoma é uma forma de CEC de baixo grau, que cresce muito rápido, apresentando-se como uma grande pápula em forma de abóbada com cratera queratósica no centro.
40
Quais são as lesões pré-malignas de CEC?
- Queratose actínica - pápulas hiperqueratósicas;
- Leucoplasia (mucosas); queilite actínica (principalmente no lábio inferior);
- Cicatrizes;
- Radiodermite crónica.
41
O que é o CEC in situ?
Lesão num estadio entre a lesão pré-maligna e o tumor maligno em si mesmo.
Apresenta-se, habitualmente, como uma placa eritematodescamativa, fazendo diagnóstico diferencial com psoríase e com eczema, sendo que a sua existência está altamente relacionada com a infeção HPV (particularmente os localizados à área anogenital).
42
Tipos de CEC in situ?
- Doença de Bowen: quando acometem a pele;
- Eritroplasia de Queyrat: quando acomete a mucosa peniana;
- VIN III – Neoplasia Intraepitelial Vulvar: quando acomete a mucosa vulvar.
43
O que é a Doença de Bowen?
CEC in situ, na pele.
44
O que é a Eritroplasia de Queyrat?
CEC in situ, quando acomete a mucosa peniana.
45
Para onde metastiza mais frequentemente o CEC?
Nodos linfáticos locorregionais.
46
O que aumenta o risco de metastização do CEC?
* Dimensão e grau de invasão;
* Localização: o CEC que surge nas cicatrizes, nas úlceras crónicas e nas superfícies dos genitais ou mucosas patenteiam maior potencial metastático.
47
Tratamentos possíveis para o CEC?
- Excisão cirúrgica e a cirurgia micrográfica de Mohs -representam os tratamentos-padrão.
- Crioterapia e curetagem + eletrocoagulação - lesões pré-malignas e pequenos tumores primários superficiais in situ.
- Radioterapia - tumor inoperável, principalmente em idosos.
- Resseção cirúrgica/RT de metástases ganglionares;
- Quimioterapia sistémica (Cisplatina) - em estadios avançados.
48
Fatores de risco para recidiva de CEC?
Acrónimo STOPPING:
- Size (tamanho): ≥10mm nas bochechas, região frontal, couro cabeludo, pescoço e região pré-tibial ou ≥20mm no tronco e nas extremidades.
- Thickness (espessura): ≥2mm OU nível de Clark IV ou V OU invasão da derme reticular profunda ou do tecido celular subcutâneo.
- Origem: “áreas mascaradas” da face (região central da face, pálpebras, região periorbitária, nariz, lábios, mento, mandibula, região pré e retro-auricular, têmpora, pavilhão auricular), cicatrizes, mãos, pés e genitália.
- Poorly differentiated (mal diferenciado).
- Perineural, lymphatic or vascular involvement (invasão perineural, linfática ou vascular).
- Imunossupressão.
- Neurologic symptoms (sintomas neurológicos)-
- Growth in desmoplastic or infiltrative pattern (crescimento em regiões desmoplásicas ou com padrão infiltrativo).
49
Em que tipos de lesões ocorre o melanoma maligno?
30% dos casos de melanoma surgem de lesões pigmentadas prévias e 70% surgem de lesões de novo.
50
Qual é a percentagem de melanomas associados a síndrome familiar?
5-10% (e.g.: Xeroderma Pigmentosum).
51
Quais são os diferentes tipos de melanina?
eumelanina - dos indivíduos mais morenos;
| feomelanina - indivíduos ruivos. Não protege contra a radiação.
52
53
Em que indivíduos a incidência de melanoma é maior?
Leucodérmicos (98% dos casos).
54
Como varia a incidência de melanoma em termos geográficos?
Relacionando-se com a latitude geográfica (devido ao papel basilar da exposição solar na sua patogénese).
55
Qual é o país com maior incidência de melanoma?
Austrália.
56
Como tem evoluído a incidência de melanoma nos últimos anos e porquê?
Nos últimos anos, a incidência de melanoma maligno tem vindo a subir 17x para os homens e 9x para as mulheres, bem como a taxa de mortalidade associada. Associa-se este aumento à maior ênfase que é dada à componente cosmética da pele bronzeada, nomeadamente à maior disponibilidade e uso de bronzeamento artificial e exposição a luz UV intensa na infância.
57
Os melanomas são sempre pigmentados?
Não, podem ser amelanodérmicos.
58
Qual é o tipo de melanoma mais comum?
O melanoma mais comum é o melanoma extensivo superficial.
59
Qual é o tipo de melanoma mais comum nos indivíduos melanodérmicos, asiáticos e hispânicos?
O melanoma lentiginoso acral (sublingual, palmar ou plantar). Os melanomas mucosos são também mais frequentes nas populações não-leucodérmicas.
60
Qual é a percentagem de melanomas amelanodérmicos?
Menos de 5%.
61
Quais são os fatores de risco para melanoma?
• Idade >40 anos;
• Nevos no corpo todo (maior número = maior risco);
• Nevos displásicos (risco 10x superior);
• Nevos congénitos (risco baixo);
• História pessoal ou familiar de melanoma maligno;
• História de queimaduras solares na infância/ adolescência;
• Exposição a radiação UV/ queimaduras solares/ câmaras de bronzeamento artificial;
o A exposição potencialmente nociva é a intermitente (exceto para o lentigo maligno melanoma);
• Pele clara/ cor clara dos olhos e dos cabelos;
• Tratamento imunossupressor.
62
Como se manifesta normalmente o melanoma familiar?
Os doentes tendem a ser mais jovens aquando do primeiro diagnóstico, com lesões menos espessas e sobrevida melhor.
63
Quando se deve suspeitar de melanoma familiar?
```
▪ Melanomas múltiplos num doente;
▪ Melanoma em várias gerações;
▪ Melanoma associado a outras neoplasias malignas:
o Pâncreas;
o Sistema nervoso central;
o Rim;
o Vários tumores malignos.
```
64
Qual é a mutação genética mais comumente encontrada nos doentes com melanoma maligno familiar?
CDKN2A.
65
Que mutações genéticas se conhecem que causam melanoma maligno familiar?
- CDKN2A;
- CDK4;
- MITF;
- BAP;
- Polimorfismos MC1R.
66
Quais são os 4 subtipos de melanoma?
→ Acral;
→ Mucoso;
→ Melanoma em pele com dano actínico crónico;
→ Melanoma em pele sem dano actínico crónico.
67
Diferenças entre melanomas em pele com e sem dano actínico?
Com dano actínico:
- > número de mutações;
- idade mais tardia de diagnóstico;
- localização em áreas fotoexpostas (cabeça e pescoço).
- mutações mais prevalentes: NRAS (10%), NF1, KIT (2%) e BRAF (não V600E).
Sem dano actínico:
- idades mais precoces;
- frequentemente associados a nevos;
- menor carga mutacional;
- localizações em áreas de exposição intermitente ao sol;
- A mutação mais prevalente é a BRAF V600E (50% dos casos), não existindo mutações KIT.
68
Quais são os melanomas com maior expressão de mutações BRAF?
Os melanomas cutâneos apresentam 40-60% de mutações BRAF, 15-25% de mutações NRAS, <2% de mutações c-KIT e 0-7% de amplificação do c-KIT.
69
Quais são os melanomas com maior expressão de mutações c-KIT?
Os melanomas acrais apresentam 15-20% de mutações BRAF, 10-15% de mutações NRAS, 10-20% de mutações c-KIT e 25-30% de amplificação c-KIT.
Os melanomas mucosos apresentam 3-5% de mutações BRAF, 5-15% de mutações NRAS, 15-20% de mutações c-KIT e 25-30% de amplificação c-KIT.
70
Melanoma de Extensão Superficial: frequência, crescimento, localização, idade de diagnóstico, fatores de risco?
- 70% dos casos de melanoma;
- Período de crescimento horizontal mais prolongado (2 a 10 anos), penetrando em profundidade com menos frequência;
- Localização + comum nos homens: dorso;
- Localização + comum nas mulheres: pernas;
- Idade de diagnóstico: 30-50 anos;
- Fatores de risco: > 50 nevos; Lentigos solares; Queimaduras solares.
71
Melanoma Nodular: frequência, crescimento, localização, idade de diagnóstico?
- 15% dos casos de melanoma;
- Crescimento vertical mais precoce e mais veemente;
- Localização + comum: tronco, cabeça e pescoço;
- Idade de diagnóstico: 50-60 anos.
72
Lentigo Maligno Melanoma: frequência, crescimento, localização, idade de diagnóstico?
- 5% dos casos de melanoma;
- Padrão de crescimento similar ao melanoma maligno de extensão superficial;
- Localização + comum: áreas com lesão de exposição crónica à radiação solar (actínicas);
- Idade de diagnóstico: > 70 anos.
73
O que é satelitose e em que tipos de tumor ocorre?
Alteração que diz respeito à invasão descontinua da pele pelo próprio tumor, podendo ocorrer mesmo em tumores pequenos nodulares. Característico dos melanomas nodulares.
74
Melanoma Acral Lentiginoso: frequência e localização?
- 10% dos melanomas;
| - Localização: palmas, plantas, leitos ungueais (melanoniquia longitudinal) e mucosas.
75
O que é o sinal de Hutchinson?
Derrame de pigmento melânico periungueal no melanoma ungueal e que indica propagação superficial do tumor.
76
Prognóstico do Melanoma das Mucosas?
Nas mucosas, o tumor cresce muito rapidamente e tem um péssimo prognóstico, pois as mucosas são muito finas, têm muitos vasos na sua composição e, portanto, estes tumores são automaticamente T3.
77
O que é o ABCDE?
Método para inferir um maior risco de malignidade de uma lesão cutânea:
- A = Assimetria;
- B = Bordos irregulares;
- C = Cor variada;
- D = Dimensão > 6mm;
- E = Evolução (qualquer alteração no tamanho, na forma, na cor ou a elevação, bem como o surgimento de novos sintomas, fundamentalmente hemorragia, prurido e espessamento, é de considerar suspeito).
78
O que é o sinal do "patinho feio"?
Disparidade que possa existir entre a lesão observadas e as restantes lesões melanocíticas (nevos) que o doente apresenta dispersos pela superfície tegumentar. Por norma, os doentes apresentam 1 a 2 padrões de nevos, sendo que, sempre que uma lesão se apresenta com características díspares, deverá ser considerada suspeita.
79
Como se apresentam os nevos melanocíticos na dermatoscopia?
Simétricos, uniformes, com menos de 3 cores e com uma arquitetura ordeira.
80
Como se apresentam os melanomas na dermatoscopia?
Assimetria de cor e estruturas, desordem arquitetural, presença de estruturas dermatoscópicas suspeitas.
De ressalvar que a presença de pseudoquistos de milia permite fazer o diagnóstico diferencial de lesões melanocíticas com queratose seborreica, enquanto que a presença de arcos em roda dentada permite fazer diagnóstico diferencial com CBC.
81
Quais são as estruturas suspeitas de malignidade que podem ser observadas na dermatoscopia?
Rede atípica, estrias periféricas, pontos ou glóbulos atípicos, véu azul-esbranquiçado, vasos atípicos, áreas sem estruturas.
82
Como se realiza a biópsia de uma lesão suspeita de melanoma?
Biópsia excisional com 3 a 5mm de margem.
Para lesões grandes ou em locais anatómicos específicos (face, mãos e pés), a biópsia excisional poderá não ser exequível; nesses casos, está preconizado a realização de uma biópsia incisional na área mais nodular ou mais escura da lesão.
83
Como se realiza o diagnóstico de melanoma maligno?
Dermatoscopia, se houver uma lesão suspeita de melanoma, deve-se realizar biópsia com avaliação anatomopatológica (espessura de Breslow e níveis de Clark).
84
O que é a espessura de Breslow?
Corresponde à maior espessura de um melanoma cutâneo primário medida na lâmina, da parte superior da camada granular epidérmica ou da base da úlcera até à parte inferior do tumor.
85
O que são os níveis de Clark?
Definição do melanoma com base na camada de pele que está invadida.
86
Para além da espessura de Breslow e dos níveis de Clark, que outros aspetos são relatados no exame anatomopatológico de um possível melanoma?
* Mitoses/ mm2 para lesões com ≤1 mm;
* Presença ou ausência de ulceração;
* Fenómenos de regressão;
* Estado da margem periférica e profunda;
* Tipo, invasão vascular, neurotropismo e infiltração linfocitária.
87
A partir de que estadio são necessários mais exames complementares de diagnóstico para o estadiamento de melanoma?
Estadio III.
88
Que exames complementares se realizam após diagnóstico de melanoma maligno?
Análises:
- Hemograma completo: Anemia microcítica, embora de forma pouco específica, poderá indicar a presença de metástases intestinais;
- Avaliação metabólica;
- LDH.
Imagiológicos:
- RM-CE: suspeite da presença de metástases cerebrais.
- PET ou TC toraco-abdomino-pélvica: avaliação da doença metastática noutras localizações.
89
Qual é a utilidade da biópsia do gânglio sentinela nos melanomas?
Valor prognóstico, ajudando a identificar os doentes com maior risco de recidiva e os doentes que poderão beneficiar de terapêutica adjuvante e de linfadenectomia.
90
Quando realizar a Biópsia do Gânglio Sentinela nos melanomas?
Este é um exame extemporâneo, sendo que o anatomopatologista tem pouco tempo para identificar se o doente tem metastização do gânglio sentinela excisado ou não.
91
Como se realiza a Biópsia do Gânglio Sentinela nos melanomas?
Injeção de corante azul e de um radioisótopo em torno do local do tumor.
Em seguida, é avaliada a cadeia ganglionar locorregional de modo a identificar o gânglio que cora de azul (para saber quais são os gânglios que drenam a região) e qual/ quais apresentam hipercaptação de radioisótopo (e que são considerados com doença metastática ganglionar).
92
O que fazer após biópsia do gânglio sentinela positiva para doença?
Linfadenectomia.
93
Quais são os doentes onde não se realiza biópsia do gânglio sentinela?
❖ Melanomas com ≤0,75 mm NÃO precisam de pesquisa (pois o risco de doença ganglionar é <5%);
❖ Melanomas entre os 0,76 e 1 mm só realizam pesquisa se existirem lesões de alto risco:
▪ Ulceradas;
▪ Alto índice mitótico;
▪ Invasão linfovascular.
❖ Não realizar em estadios III e IV.
94
Estadiamento do melanoma: T?
```
Espessura do tumor.
T1a: < 0,8 mm;
T1b: com ulceração OU 0,8 a 1 mm;
(restantes Ts considerados "a" ou "b" apenas de acordo com a presença de ulceração)
T2: 1,01-2 mm;
T3: 2,02-4 mm;
T4: > 4 mm.
```
95
Estadiamento do melanoma: N?
N0: sem gânglios metastáticos;
N1: 1 gânglio;
N2: 2-3 gânglios;
N3: 4 gânglios.
96
Estadiamento do melanoma: M?
```
M0: sem metástases à distância;
M1a: metástases nos tecidos moles (pele, tecido celular subcutâneo, gânglio não locorregional);
M1b: metástases pulmonares;
M1c: metástases viscerais;
M1d: metástases SNC.
```
97
Descreve o melanoma em estadio I.
Doença local (tumor fino). Limites relativamente bem definidos; tumor com baixa capacidade metastática.
Engloba dois subtipos:
▪ Estadio Ia → Tumores T1a;
▪ Estadio Ib → Tumores T1b e T2a.
98
Melanoma T1a N0 M0, qual o estadio?
Estadio Ia.
99
Melanoma T1b N0 M0, qual o estadio?
Estadio Ib.
100
Melanoma T2a N0 M0, qual o estadio?
Estadio Ib.
101
Descreve o melanoma em estadio II.
```
Doença local (tumor espesso). Com grande probabilidade de progressão e morte.
Engloba três subtipos:
▪ Estadio IIa → Tumores T2b e T3a;
▪ Estadio IIb → Tumores T3b e T4a;
▪ Estadio IIc → Tumores T4b.
```
102
Melanoma T2b N0 M0, qual o estadio?
Estadio IIa.
103
Melanoma T3a N0 M0, qual o estadio?
Estadio IIa.
104
Melanoma T3b N0 M0, qual o estadio?
Estadio IIb.
105
Melanoma T4a N0 M0, qual o estadio?
Estadio IIb.
106
Melanoma T4b N0 M0, qual o estadio?
Estadio IIc.
107
Descreve o melanoma em estadio III.
Doença locorregional com metástases locorregionais, i.e., ao nível das cadeias ganglionares (> N1).
108
Descreve o melanoma em estadio IV.
Doença sistémica (M1).
109
Qual é o indicador de mau prognóstico, incluído no estadiamento M dos melanomas?
LDH (elevado).
110
Qual é o melhor preditor de risco de doença metastática (melanoma)?
Avaliação da espessura de Breslow da lesão. Os níveis de Clark não oferecem informação prognóstica adicional, pelo que não é usado.
111
Qual é o 2º fator mais importante no prognóstico do melanoma?
A carga tumoral é o 2º fator mais importante do ponto de vista prognóstico (clinicamente detetada ou por meio microscópico).
112
Quais são as localizações anatómicas com melhor e pior prognóstico no melanoma?
Melhor prognóstico: antebraço e perna (excluindo pé);
| Pior prognóstico: couro cabeludo, mãos, pés e mucosas.
113
Fatores de mau prognóstico no melanoma?
- Espessura de Breslow;
- Carga tumoral;
- Localização;
- Taxa de mitoses elevada;
- Presença de ulceração;
- Lesão em microssatélites;
- Metástases em progressão;
- Evidência de envolvimento nodal;
- LDH elevada;
- Doença metastática à distância.
114
Tratamento do melanoma em estadios I e II?
Ampla excisão cirúrgica da lesão com uma margem segura (depende da espessura do tumor).
115
Margem de segurança na cirurgia dos melanomas in situ?
0,5 a 1 cm.
116
Margem de segurança na cirurgia dos melanomas invasivos, até 1 mm de espessura?
1cm de margem.
117
Margem de segurança na cirurgia dos melanomas invasivos, com 1 a 2 mm de espessura?
1 a 2 cm de margem.
118
Margem de segurança na cirurgia dos melanomas invasivos, com > 2 mm de espessura?
2 cm de margem.
119
Que cirurgia se pode realizar no melanoma in situ?
Cirurgia de Mohs, onde são retiradas camadas progressivamente à medida que são analisadas até se obter amostras sem tecido tumoral, surgindo da necessidade de poupança de tecido são.
120
Alternativas à cirurgia nos melanomas in situ?
Especialmente para o lentigo maligno melanoma, tem sido feito Imiquimod tópico (agente quimioterapêutico e antiviral que potencial a ação do INF) em locais cosmeticamente sensíveis.
121
Tratamento do melanoma estadio III?
Cirurgia + terapêutica adjuvante (INF ou de Peg-INF (subcutâneo) são os fármacos mais utilizados).
122
Opção terapêutica para doentes que apresentem recidivas regionais cutâneas extensas num dos membros (melanoma)?
Perfusão ou infusão do membro isolado com Melfalano e Hipertermia.
123
Indicações para radioterapia no melanoma?
- Nodos linfáticos grandes (>3-4 cm);
- ≥4 nodos afetados;
- Evidência de disseminação extranodal microscopicamente.
124
Qual é a toxicidade associada ao INF?
o Síndrome gripal-like;
o Declínio do desempenho;
o Desenvolvimento de depressão.
125
Quais são os fármacos disponíveis para imunoterapia no melanoma em estadio IV?
```
Interleucina 2 (só aprovado nos EUA);
Bloqueio de checkpoint imunológico:
- Ipilimumab (anti-CTLA-4);
- Nivolumab/ Prembolizumab/ Lambrolirumb (anti-PD-1);
- Anti-PD-L1.
```
126
Quais são os fármacos disponíveis para terapêutica alvo no melanoma em estadio IV?
Inibidor BRAF: Vemurafenib/ Dabrafenib.
| Inibidor MEK: Trametinib.
127
Quais são os fármacos disponíveis para quimioterapia no melanoma em estadio IV?
- Dacarbazina;
- Temozolomida;
- Paclitaxel;
- Abraxane (Paclitaxel ligado a albumina);
- Carboplatina.
128
Porque é que a Interleucina 2 apenas está aprovada nos EUA?
Devido às ruas reações adversas:
Síndrome de fuga capilar, com hipotensão, eventos CV.
Sendo apenas possível realizar este tratamento em centros com cuidados intensivos.
129
Utilidade da quimioterapia no tratamento do melanoma?
Fármaco utilizado: Dacarbazina.
Tratamento de doença em estadio IV.
Antigamente era o mais utilizado, por falta de opções melhores.
Atualmente, é usada como terapêutica de 2ª linha ou como opção de bridging.
130
O que fazer antes de iniciar terapêutica num melanoma em estadio IV?
O 1º passo na decisão de qual a melhor estratégia a adotar para o tratamento do melanoma avançado prende-se com a determinação do estado mutacional BRAF (V600).
131
Tratamento do melanoma em estadio IV?
Em Portugal:
- Se mutação BRAF: iBRAF + iMEK (Dabrafenib + Trametinib);
- Se não há mutação BRAF: imunoterapia (em monoterapia ou associação).
No entanto, não há provas de que nenhuma das opções seja melhor do que a outra em termos de aumento da sobrevida.
132
Qual deve ser a escolha entre terapêutica alvo e imunoterapia no melanoma em estadio IV com mutação BRAF?
Não se compreende, ainda, se a terapêutica de primeira linha deverá ser a terapêutica-alvo ou a imunoterapia. No entanto, se há mutação, costuma-se iniciar por terapêutica alvo.
133
Qual deve ser a escolha entre terapêutica alvo e imunoterapia no melanoma em estadio IV com mutações NRAS?
Os fármacos anti-PD1 e anti-CTLA-4 são os mais indicados.
134
Mecanismo de ação dos inibidores do CTLA4?
Os antigénios são apresentados aos linfócitos T CD8+ na presença de um sinal co-estimulador providenciado pela ligação de B7 da APC a CD28 da célula T.
O CTLA4 compete com o CD28 pela ligação ao B7.
Assim, os iCTLA4 impedem a sua ação, potenciando a apresentação dos Ag dos tumores aos linfócitos T CD8+.
135
Mecanismo de ação dos inibidores do PD1?
A interação do PD1 com os respetivos ligandos (PD-L1 e PD-L2) promove a apoptose de células T especificas de antigénios tumorais, reduzindo a apoptose de Tregs.
Os tumores por vezes produzem PD-L1 para promoverem a apoptose de células T.
136
Que anticorpos anti-PD1 existem para o tratamento do melanoma?
- Nivolumab;
- Pembrolizumab;
- Lambrolizumab.
137
Que anticorpos anti-PDL1 existem para o tratamento do melanoma?
- Atezolizumab;
- Durvalumab;
- Avelumab.
138
Que anticorpos anti-CTLA4 existem para o tratamento do melanoma?
Ipilumumab.
139
"Problemas" da imunoterapia no tratamento do melanoma?
A resposta terapêutica, por norma, demora cerca de 1 a 4 meses a surgir.
140
Reação adversa específica aos inibidores PD-1?
Vitiligo.
141
Reações adversas dos inibidores dos checkpoints imunitários (melanoma)?
Derivam do seu mecanismo de ação, sendo, sobretudo, autoimunes.
São frequentemente graves, em particular no tubo digestivo e nas glândulas endócrinas, podendo obrigar à suspensão do fármaco.
As manifestações dermatológicas são as toxicidades mais prevalentes.
Podem também causar hepatotoxicidade.
142
Quais são os fármacos (imunoterapia) com melhor taxa de resposta no tratamento do melanoma?
Nivolumab: taxa de resposta de 40%.
| Nivolumab + Ipilimumab: taxas de resposta de 58%.
143
Sabendo que a combinação com Nivolumab + Ipilimumab tem maior taxa de resposta do que a utilização de Nivolumab em monoterapia, porque é que não é preconizado o uso desta associação em todos os doentes?
Como a associação há ~ 60% dos doentes com reações adversas de grau 3/4.
Assim, apenas se considera este tratamento em doentes que consigam resistir aos efeitos adversos.
144
Diferenças entre imunoterapia e terapêutica alvo no tratamento do melanoma?
A percentagem de doentes cujos tumores regrediram após imunoterapia é inferior à taxa obtida pelas terapêuticas-alvo, no entanto, a durabilidade das respostas por imunoterapia (>10 anos nalguns casos) é superior.
145
Mecanismo de resistência das células tumorais (melanoma) à imunoterapia?
Perda de genes recetores de INF, como JAK1 e JAK2.
146
O que é a pseudoprogressão do melanoma?
Pode ocorrer um agravamento do quadro antes de se começar a ver melhoria, devido ao efeito mais demorado desta terapêutica. Para excluir deve-se realizar follow up às 12 semanas.
147
Quais são as terapêuticas alvo utilizadas no tratamento do melanoma?
Inibidores RAF e MEK.
148
Porque é que se devem associar inibidores MEK aos inibidores BRAF?
Porque é possível o desenvolvimento de resistência aos inibidores BRAF, pela manutenção da sinalização MAPK (por ativação de outras vias).
Isto implica uma recorrência dos tumores maior, os quais tendem a ser mais agressivos.
A associação de um iMEK permite a inibição em dois pontos.
149
Efeitos adversos dos iBRAF?
- Fototoxicidade;
- Queratodermia;
- Carcinomas espinocelulares (efeitos hiperproliferativos paradoxais dos iBRAF em monoterapia).
150
Efeitos adversos dos iMEK?
Retinopatia e diminuição da ejeção ventricular.
151
Quando é que é mais provável ocorrer recorrência de melanoma?
nos 2/3 primeiros anos após tratamento.
152
Como deve ser realizado o follow up dos doentes com melanoma em estadio I e IIa curado?
História clínica completa e exame objetivo a cada 6 a 12 meses durante um período de 5 anos e, de seguida, anualmente.
153
Como deve ser realizado o follow up dos doentes com melanoma em estadio IIb a IV?
HC, LDH e avaliação imagiológica a cada a 4 a 12 meses (radiografia torácica, TC, PET).
154
Prognóstico do melanoma?
A sobrevida aos 5 anos para tumores com espessura inferior a 1mm é de 95 a 100%, enquanto que para tumores maiores, com mais de 4mm de espessura, a sobrevida diminui para os 50% aos 5 anos.
155
Prognóstico do melanoma com metastização?
M1a 62% em 1 ano
M1b 53% em 1 ano
M1c 33% em 1 ano
em 5 anos -> 1-2%
