Métabolisme des purines, pyrimidines et de l'hème

Question 1

Que sont, de façon générale, les pyrimidines et purines?

Answer 1

Ce sont des bases qui peuvent exister seules ou en tant que blocs structuraux de l’ADN et de l’ARN.

Elles sont également des composantes d’intermédiaires biochimiques de très haute importance en métabolisme. (ATP, GTP,UTP etc) et des constituents de coenzymes.

Question 2

Quelles sont les deux sources principales d’apport de ces bases?

Answer 2

1. La synthèse de novo:
   L’être humain peut produire des pyrimidines et des purines “de novo” à partir des acides aminés glutamine, glycine et aspartate.
2. Les voies de sauvetage:
   Comme la synthèse de novo est coûteuse en énergie, il convient de réutiliser les pyrimidines et purines fournies par la diète ou par le catabolisme des acides nucléiques intratissulaires pour la synthèse des acides nucléiques.

Question 3

Comment se comparent les structures des purines et pyrimidines?

Answer 3

1 cycle à 6 atomes pour les pyrimidines
1 cycle à 6 atomes et 1 cycle à 5 atomes pour les purines

Structures des purines est plus complexe que celle des pyrimidines

Question 4

Qu’est-ce qu’on nucleoside? et un nucleotide?

Answer 4

Sucre + base nitrogénique = nucléoside + groupements phosphates = nucléotides

Question 5

Quelles sont les 5 bases?

Answer 5

Adenine
Guanine
Xanthine
Hypoxanthine
Cytosine

Question 6

Quels sont les 5 nucleosides?

Answer 6

Adenosine
Guanosine
Xanthosine
Inosine
Cytidine

Question 7

Quels sont les 5 nucleotides?

Answer 7

Adenosine monophosphate (AMP)
Guanosine monophosphate (GMP)
Xanthosine monophosphate (XMP)
Inosine monophosphate (IMP)
Cytidine monophosphate (CMP)

Question 8

Les acides nucléiques (ADN et ARN) d’origine alimentaire sont dégradés où et par quoi?

Answer 8

dans l’intestin par les nucléases et les nucléotidases d’origine pancréatique générant un mélange de mononucléotides

(Dénaturation à cause du pH de l’estomac
Vont être utilisés pour la synthèse d’ADN/ARN
Les purines vont largement être dégradées en acide urique et éliminées dans l’urine)

Question 9

le mélange de mononucléotides est dégradé en quoi?

Answer 9

en nucléosides et en bases libres dans la cellule intestinale

Question 10

Qu’arrive-t-il aux purines et les pyrimidines qui ne sont pas catabolisées?

Answer 10

elles sont recyclées

c.a.d. réincorporées dans des nucléotides

Question 11

Le recyclage des purines et les pyrimidines est-il suffisant pour combler les besoin du corps?

Answer 11

Ce recyclage n’est cependant pas suffisant pour combler les besoins du corps qui doit aussi en produire lui-même « de novo ».

Question 12

Où à lieu la synthèse de novo des purines? Et les autres tissus font quoi?

Answer 12

dans le foie

Les autres tissus réutilisent leurs propres purines générées intracellulairement.

Question 13

Quelles sont les pyrimidines principales?

Answer 13

thymine, cytosine, uracil

Question 14

Quelles sont les fonctions des pyrimidines?

Answer 14

1. Blocs structuraux de l’ADN (thymine et cytosine) et de l’ARN (uracil et cytosine)
2. Leurs dérivés sont des intermédiaires dans de nombreuses réactions de synthèse: e.g. UDP-glucose, précurseur dans la synthèse du glycogène.

Question 15

IMPORTANT:

Quels sont les produits du catabolisme des pyrimidines?

Answer 15

la bêta-alanine, l’ammoniaque et le CO2

Question 16

IMPORTANT:

Ces produits du catabolisme des pyrimidines à quelle particularité?

Answer 16

Ce sont des produits solubles qui ne précipiteront pas.

Les ions ammonium (NH4+) sont très toxiques mais chez l’individu normal, ils sont complètement métabolisés via le cycle de l’urée.

Question 17

Quelles sont les sources de synthèse et d’apport des pyrimidines?

Answer 17

1. Synthèse de novo à partir des acides aminés dans plusieurs organes et tissus. Processus plus intense pour les pyrimidines que pour les purines.
2. Voie de sauvetage: Réutilisation des nucléosides intratissulaires. La réutilisation des bases pyrimidiques est faible.

Question 18

Le fait que la réutilisation des bases pyrimidiques est faible a quelle implication physiologique?

Answer 18

Comme les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées de façon significative et comme il faut qu’il y ait un nombre équivalent de purines et de pyrimidines disponibles pour la formation des acides nucléiques, il faudra que l’organisme synthétise « de novo » beaucoup plus de bases pyrimidiques que de bases puriques pour établir l’équilibre quantitatif global dans la cellule.

Question 19

Une portion des nucléosides est dégradée en ribose et en bases. Les bases pyrimidiques sont catabolisées. Leur anneau est ouvert et leur catabolisme génère des composés solubles. Quelles sont les 3 réations?

Answer 19

Cytosine -> uracil + NH4

Uracil -> β alanine -> acétyl coA + NH4 +CO2

Thymine -> succinyl coA + NH4 + CO2

Question 20

L’acétyl co A et le succinyl co A vont où?

Answer 20

L’acétyl co A et le succinyl co A vont simplement aller vers le cycle de Krebs.

Question 21

Le catabolisme des pyrimidines cause-t-elle problème? Produit-il de l’énergie?

Answer 21

La dégradation des bases pyrimidiques ne pose pas de problème clinique car les produits de dégradation sont très solubles.

Les ions NH4 (ammonium) générés sont potentiellement très toxiques
mais ils seront tout simplement éliminés par le cycle de l’urée

Le catabolisme des pyrimidines ne génère pas de quantité significative d’énergie.

Question 22

Quelles sont les purines principales?

Answer 22

l’adénine et la guanine

Question 23

Sous quelles formes existent les purines?

Answer 23

Elles existent seules ou associées à un sucre pentose (5C), habituellement un ribose ou un déoxyribose, formant ainsi un nucléoside.

Question 24

Quelles sont les fonctions des purines? (6)

Answer 24

1. Composantes des cofacteurs NAD+, FAD+ et CoA
2. Composantes des composés énergétiques: ATP, CTP, AMP
3. Composantes des facteurs de régulation: ATP, ADP, NAD+
4. Composantes des neurotransmetteurs: cGMP
5. Composantes des signaleurs: cAMP, cGMP, GTP, protéine G
6. Blocs structuraux de l’ADN et de l’ARN

Question 25

Il y a 2 façons pour l’humain d’acquérir les purines si importantes pour les fonctions métaboliques et la synthèse des acides nucléiques, quelles sont-elles?

Answer 25

1. Synthèse de novo dans les hépatocytes à partir d’acides aminés
2. Voies de sauvetage: permettent la réutilisation des purines d’origine alimentaire (contribution quantitativement peu importante) et de l’adénosine obtenue lors du turnover normal des acides nucléiques dans les tissus. Les purines ont une structure complexe qui a coûté bcp d’énergie à produire, il est judicieux de les réutiliser.

Question 26

Les purines d’origine alimentaire sont-elles utilisées de façon significative pour la synthèse des acide nucléiques tissulaires?

Answer 26

non

Question 27

En quoi les purines sont elles dégradées? où? à l’aide de quelle enzyme?

Answer 27

Elles sont dégradées en acide urique dans la cellule intestinale qui possède l’enzyme xanthine oxidase permettant ce catabolisme

Question 28

Qu’arrive-t-il ensuite à l’acide urique?

Answer 28

L’acide urique produit est absorbé et éventuellement excrété dans l’urine. Il y a donc peu de purines d’origine alimentaire utilisées et celles qui sont absorbées sont catabolisées en acide urique et excrétées.

Question 29

Le catabolisme des purines survient principalement dans quels organes?

Answer 29

le foie et le rein

Question 30

Quels sont les étapes de la dégradation des purines?

Answer 30

1. Dégradation de la nucléotide AMP et GMP:
   - retrait du groupe phosphate et du groupe ribose et libération du groupe aminé.
2. Formation des produits solubles

AMP -> IMP -> inosine -> hypoxanthine (soluble)

GMP -> guanosine -> guanine -> xanthine (soluble)

Question 31

IMPORTANT: Y a t il un problème avec le catabolisme des purines?

Answer 31

oui.
le problème survient lorsque l’enzyme xanthine oxydase vient réagir et changer l’hypoxanthine (soluble) en xanthine (soluble) et la xanthine en acide urique qui est insoluble (c’est l’inhibition de cette enzyme qu’on utilise pour traiter la goutte)

Question 32

L’hypoxanthine et la xanthine produites par la dégradation de l’AMP et
du GMP sont des molécules solubles.
Quelle enzyme intervient par la suite?

Answer 32

l’enzyme xanthine oxidase (XO)

Question 33

l’enzyme xanthine oxidase (XO) cause quelles réactions?

Answer 33

hypoxanthine -> xanthine (soluble)

xanthine -> acide urique (insoluble)

Question 34

Le catabolisme des purines entraine la formation de quelle substance?

Quelle maladie est due à sa cristallisation?

Answer 34

Le catabolisme des purines donne la formation de l’acide urique qui est un composé peu soluble. Il existe en tant qu’urate de sodium qui est très peu soluble.

La cristallisation de l’urate de sodium dans les tissus entraine une réaction inflammatoire intra-articulaire (arthrite) typique d’une condition clinique bien connue: la goutte.

Question 35

Perle clinique: la goutte

Answer 35

L’hyperuricémie est fréquente et le plus souvent asymptomatique. Lorsqu’il y a diminution de l’excrétion rénale de l’acide urique, les concentrations plasmatiques augmentent à des niveaux qui excèdent la solubilité limitée de l’acide urique qui cristallise et se dépose dans les articulations.
La présence de dépôts de cristaux d’urate de sodium dans l’articulation induit une réponse inflammatoire sévère qui se manifeste comme une attaque aigue d’arthrite (inflammation de l’articulation)
L’atteinte touche habituellement une seule articulation; le gros orteil est le plus fréquemment touché (plus de 90%). L’articulation est rouge, enflée et très douloureuse: le poids du drap est littéralement décrit comme étant insoutenable par le patient.

(Hyperuricémie: trop grande concentration d’acide urique dans le sang)

Question 36

IMPORTANT:

Quelle est la seule façon de poser un diagnostique de la goutte?

Answer 36

Diagnostic: la seule façon de poser une diagnostic définitif de goutte est de ponctionner l’articulation afin de pouvoir démontrer en laboratoire la présence de cristaux d’acide urique dans l’échantillon de liquide synovial prélevé.

Donc on ne peut PAS diagnostiquer une crise de goutte en faisant une prise de sang pour aller trouver une Hyperuricémie!!!!

Question 37

Quels sont les traitements pour la goutte?

Answer 37

Traitement: inhibition de la xanthine oxidase par l’allopurinol. On forme alors plus de xanthine qui elle, est très soluble.

Question 38

Que sont les porphyrines?

Answer 38

Les porphyrines sont des molécules cycliques formées de 4 anneaux pyrrole liés ensemble pour former la protoporphyrine.

Question 39

Comment est formée l’hème?

Answer 39

L’ajout d’un atome de fer central au centre de l’anneau de la protoporphyrine forme la ferroprotoporphyrine IX aussi appelée hème.

Question 40

L’hème est un groupe dit _________ ? Qu’est ce que cela veut dire?

Answer 40

L’hème est un groupe prosthétique (partie d’une protéine qui n’est pas protéique) de plusieurs protéines: cytochromes P450, enzymes, hémoglobine et myoglobine

Question 41

Quelles sont les fonctiond de l’hème?

Answer 41

Elle confère des fonctions de réduction/oxidation et de transfert d’électrons.Par exemple: l’hème de l’hémoglobine lui confère la capacité de se lier de façon réversible à l’oxygène, permettant aux GRs de le distribuer.

Question 42

Comment et où est synthétisée l’hème?

Answer 42

L’hème est synthétisée dans le foie où elle est intégrée à une série de protéines ( cytochrome P450, enzymes) et dans la moelle osseuse (hémoglobine)

Question 43

Quels sont les 2 sites de synthèse de l’hème? (Avec %)

Answer 43

85% de l’hème est produite par les cellules érythroïdes (futurs globules rouges) de la moelle osseuse pour son incorporation dans l’hémoglobine

15% est produite par les hépatocytes où l’hème est utilisée pour la synthèse des cytochromes et autres enzymes

Question 44

IMPORTANT:

Où plus spécifiquement ont lieu les différentes réactions de la synthèse de l’hème? Cela a quelle implication?

Answer 44

la première et les 3 dernières réactions ont lieu dans la
mitochondrie et les 4 autres dans le cytosol.

Donc, toutes les cellules peuvent produire de l’hème SAUF les globules rouges qui n’ont plus de mitochondries
(Donc c’est plutôt les cellules érythroïdes, qui sont les futurs globules rouges qui vont synthétiser l’hème)

Question 45

Qu’est ce qui contrôle la synthèse de l’hème?

Answer 45

Le contrôle de la synthèse s’exerce par l’activité de la ALA synthase dont l’activité est inhibée par la présence de concentrations élevées d’hème

(l’ALA intervient dans la première réaction de la synthèse de l’hème - soit une réaction qui se déroule dans la mitochondrie)

Question 46

que sont les porphyries?

Answer 46

Les conditions cliniques appelées « porphyries » sont des affections génétiques dues à des mutations des gènes codant les enzymes intervenant dans la biosynthèse de l’hème. Les porphyries ne sont pas fréquentes, mais sont importantes à connaître car elles sont utiles dans le diagnostic différentiel d’une douleur abdominale et de certains troubles neuropsychiatriques lorsqu’on en vient à chercher des causes plus rares.

Question 47

IMPORTANT:

Les porphyries sont associées à quoi physiologiquement?

Answer 47

Les porphyries sont associées à une déficience partielle dans l’une des enzymes de synthèse de l’hème. Il y a donc une déficience en synthèse de l’hème et en conséquence, une diminution de la synthèse de l’hémoglobine avec anémie.

Question 48

La porphyrie aigue intermittente cause quoi?

Answer 48

La porphyrie aigue intermittente donne des attaques de douleurs abdominales (déclenchées par la prise d’alcool et les contraceptifs oraux, entre autres) et des symptômes neuropsychiatriques tel que la confusion et la psychose. Les patients sont évidemment anémiques et ont donc le teint pâle. Certaines porphyries sont associées à une photosensibilité importante et les patients doivent éviter toute exposition au soleil.

En raison des symptômes présentés, certains croient que les loups-garous décrits dans les contes seraient en fait des individus atteints de porphyrie: teint pâle, sorties nocturnes, cris et comportement inquiétants.
Dracula serait peut-être aussi atteint de porphyrie et chercherait à compenser sa déficience en hème/hémoglobine en buvant le sang des autres!

Question 49

Quelle est la structure de l’hémoglobine?

Answer 49

formée de 4 chaines de protéines, chacune d’entre elles possédant un groupe hème avec son atome de fer.

Question 50

L’hémoglobine est la protéine de quelle structure?

Quelle est son rôle?

Answer 50

L’hémoglobine est la protéine rouge présente dans les globules rouges du corps.

Elle est responsable du transport de l’oxygène dans le corps.

Question 51

Qu’est ce qui permet à l’hémoglobine de transporter l’O2?

Answer 51

La possibilité de transporter de l’O2 lui est conféré par la présence des 4 atomes de fer de son hème. Chaque atome de fer peut se lier de façon réversible à une molécule d’oxygène.

Question 52

Pourquoi le sang est-il rouge?

Answer 52

C’est la présence du fer de l’hème, constituant de l’hémoglobine, qui
donne la couleur rouge au sang.

Lorsque le sang passe dans les poumons, l’hème se lie à l’oxygène, le sang est rouge vif et passe dans le circuit artériel.

Lorsque l’hémoglobine du sang a livré son oxygène aux tissus, le sang du système veineux devient rouge foncé.

Non, le sang veineux n’est pas bleu sinon, il le serait lorsque l’on saigne! L’utilisation du bleu et du rouge n’a qu’une utilité pédagogique pour différencier le système artériel du veineux.

Les veines paraissent bleues sur la peau non pas parce qu’elles transportent du sang bleu mais pcq la peau absorbe une portion de la lumière et le bleu diffuse plus facilement que le rouge.

Question 53

D’où vient la majorité de l’hème à dégrader? et d’où provient le reste?

Answer 53

80-85% de l’hème à dégrader provient des érythrocytes (GR) sénescents. Le reste vient du turnover des cytochromes et autres protéines.

Question 54

Comment sont dégradés les GR?

Answer 54

Les globules rouges (GR), au terme de leur vie (90-120 jours), sont dégradés par les macrophages du système réticuloendothélial principalement de la rate mais aussi du foie et du système réticulo-endothélial.

Question 55

L’hémoglobine est catabolisée en quoi?

Answer 55

en globine (portion protéique) et en hème

Question 56

La globine est catabolisée en quoi?

Answer 56

en acides aminés qui seront réutilisés pour la biosynthèse des protéines ou transformés en différents intermédiaires.

Question 57

Le fer de l’hème va rejoindre quelle protéine?

Answer 57

la transferrine, protéine de transport plasmatique du fer, qui va le redistribuer aux sites tissulaires pour sa réutilisation

Question 58

L’hème libérée de son fer redevient quoi?

Answer 58

la protoporphyrine IX dont l’anneau sera clivé

dans le système RE et deviendra ainsi de la biliverdine ( pigment bleu-vert)

Question 59

La biliverdine devient quoi?

Answer 59

La biliverdine est par la suite réduite en bilirubine ( pigment jaune-orangé)

Question 60

La bilirubine lipophilique est liée à quoi?

Answer 60

l’albumine dans le sang

Question 61

La bilirubine lipophilique liée à l’albumine s’en va où? Qu’est ce qui lui arrive?

Answer 61

et elle s’en va dans le foie. Elle y est conjuguée ( ajout de 2 acides glucoroniques) et devient ainsi plus soluble. C’est la bilirubine dite « conjuguée ».

Question 62

La bilirubine conjuguée est secrétée dans quoi? elle va se faire entreposer où?

Answer 62

dans les canaux biliaires et va se faire entreposée dans la vésicule biliaire devenant l’une des composantes de la bile.

Question 63

Qu’arrive t il à la bilirubine avec la stimulation du repas? Explique le reste du catabolisme de la bilirubine.

Answer 63

Avec la stimulation du repas, la bile est excrétée dans le petit intestin. La bilirubine se retrouve vite dans le gros intestin où elle est digérée par les bactéries pour former l’urobilinogène. La plus grande portion de l’urobilinogène est oxidée par les bactéries intestinales et devient la stercobiline qui confère aux selles leur couleur brune caractéristique.
Une petite portion de l’urobilinogène est réabsorbée vers le sang et retourne vers le foie. Une petite portion échappe au foie et se rendra au rein par voie sanguine. Le rein le transformera en urobiline (jaune) et l’excrétera dans l’urine.
La bilirubine et ses métabolites colorés forment la famille des pigments biliaires.

Question 64

Pourquoi l’urine est-elle jaune et les selles brunes?

Answer 64

La bilirubine de la bile arrive dans l’intestin et est dégradée par les bactéries pour générer:

• Urobilinogène (incolore) dont une petite portion est réabsorbée et génère l’urobiline (jaune) qui est excrétée par le rein donnant ainsi à l’urine sa couleur jaune.
• La majorité de l’urobilinogène reste dans l’intestin où il devient du stercobilinogène (aussi incolore) .
• Le stercobilinogène est oxidé en stercobiline par les enzymes des bactéries de la flore intestinale. La stercobiline est brune et c’est sa présence qui confère aux selles leur couleur caractéristique.

Question 65

Perle clinique colorée: l’ictère (jaunisse)

Answer 65

La bilirubine est le produit ultime de la dégradation de l’hème de l’hémoglobine. Elle est très importante en clinique.

Le dosage de la bilirubine est fréquemment utilisé en clinique en particulier pour l’investigation des pathologies du foie. Voici pourquoi:

• En circonstances normales, le foie est en mesure de conjuguer toute la bilirubine produite et assume son catabolisme et son élimination.
• En présence de destruction importante des GRs ou d’une insuffisance du foie, la capacité de métaboliser la bilirubine est dépassée et les concentrations de bilirubine plasmatique augmentent. C’est l’hyperbilirubinémie et comme la bilirubine est jaune-orangée, elle colore la peau du patient, ses muqueuses, et ses yeux. C’est l’ictère, communément appelé « jaunisse ».
• Comme il y a catabolisme d’une quantité maximale de bilirubine, il y a beaucoup de métabolites de sa dégradation et l’urine de ces patients est également orangée

Question 66

Perle clinique colorée: l’évolution du « bleu »

Answer 66

La biochimie du catabolisme de l’hème est également en vedette en présence d’un trauma associé à la présence d’un hématome, communément appelé un « bleu ». C’est en fait une simple accumulation de sang dans les tissus mais les GRs de ce sang doivent être dégradés.
Le changement de la couleur de l’hématome vous permettra de suivre la production des différents pigments produits par le catabolisme de l’hème des GRs présents dans le tissu lésé.

Jour 0: rouge en raison de la présence du sang oxygéné
Jour 1-2: bleu/mauve/ noir car l’oxygène a quitté
Jour 5-10: verdâtre-jaunâtre car l’hème est métabolisée en biliverdine et en bilirubine.

Question 67

Quelles sont les couleurs d’un hématome

Answer 67

rouge - bleu - vert - jaune - brun

Question 68

De l’hème à la bilirubine: je me souviens!

Answer 68

Hé oui, la biochimie est à la base de tout mais certaines séquences sont plus importantes en raison de leur impact clinique.

Comme nous l’avons vu, connaître la séquence du catabolisme de l’hème permet de comprendre des éléments tout simples du quotidien.

Vous pourrez aussi en clinique raisonner pourquoi votre patient est ictérique, pourquoi son urine est orange, ses selles blanches, et quand le traumatisme a vraiment eu lieu?

Vous prescrirez également régulièrement le dosage de la bilirubine afin d’investiguer les conditions hématologiques ou hépato-biliaires de vos patients.

Nous y reviendrons lors de notre prochain cours sur l’investigation
biochimique en pratique médicale.