Leukemi Flashcards
robbins, osmosis, internetmedicin
hur utvecklas stamceller? (pluripotenta)
om det blir fel i utvecklingen, vilka sjukdomar uppstår?
• Myeloida -> röda blodceller, trombocyter, monocyter, granulocyter (neutrofiler, basofiler, eosinofiler)
• Lymfoida -> NK, B, T
Dessa går in i lymfnoder, mjälten, organ och blodet. Om det blir fel i utvecklingen av stamceller så kommer det bli fler extra celler och dem vanliga cellerna får tävla om nutrienter. Detta gör att följande sjukdomar utvecklas:
• Cytopenia – blodceller minskar
• Anemi – RBC minskar
• Trombocytopenia – trombocyterna minskar
• Leukepenia – leukocyterna minskar
Vad är orsaken till kronisk leukemi?
- Deletion -> en kromosom saknas
- Trisomy -> en extra kromosom
- Translokation -> kromosomerna byter plats …
Ge ex på två olika kroniska leukemier.
Kronisk myeloid leukemi • Påverkar granulocyter • Dem delar sig snabbt Kronisk lymfoid leukemi • Påverkar lymfocyter • Dör inte när dem ska, långsamt växande tumör, vilket tyder på att ökad tumörcellsöverlevnad är viktigare än tumörcellsproliferation i denna sjukdom
Nu har vi för många omogna celler, cellerna mognar delvis men arbetar inte effektivt.
Varför får man CML?
- Det sker en translokation mellan kromosom 9 och 22(philiadelphia chromosomes).
- BCR och ABL gener fuserar -> BCR – ABL gen -> BCR – ABL protein -> aktiverar tyrosin kinas(Jak2) -> on /off switch för cellulära processer -> celldelning av myeloida celler -> ansamlas i benmärgen -> lever/mjälte och de sväller -> hepatosplenomegali
Vad är risken vid celldelning vid CML?
• Mutationer -> ”blast crisis” -> omogna celer som kallas ”blast cells” (orsakas ofta av en trisomy av kromosom 8 eller dubblering av philadelphia chromosomes)
Varför får man CLL?
- B celler interfererar med B cells receptor -> dessa ska bara signalera under inflammation för att aktivera specifika tyrosin kinaser
• Brutans tyrosin kinas: interfererar -> förhindrar mognad
• Andra tyrosin kinaser: interfererar -> förhindra celldöd
• B celler uttrycker även kinaser på ytan: CD5(främst T lymfocyter), CD19, CD 23(CD= cluster for differentiation)
vilken är den bakomliggande orsaken till CLL, förutom att tyrosinkinaser aktiveras?
- Dess tumörcellerna höga nivåer av BCL2 då de vill främja tumörcellsöverlevnad, då BCL 2 är ett protein som hämmar apoptos. Till skillnad från follikulärt lymfom omorganiseras BCL2-genen inte. Vissa bevis tyder på att BCL2 uppregleras i tumörcellerna som följd av förlusten av flera regulatoriska mikro-RNA som kodas på kromosom 13.
- En annan viktig patogen aspekt av CLL är immundysregulering. Genom oklara mekanismer undertrycker ackumuleringen av CLL celler normal B-cellfunktion, vilket ofta resulterar i hypogammaglobulinemi. Parallellt har cirka 15% av patienterna autoantikroppar mot sina egna röda blodkroppar eller blodplättar. Vid närvarande, är autoantikropparna gjorda av icke-maligna medel B-celler, vilket indikerar att tumörcellerna på något sätt försämrar immunförlusten. När tiden går, tenderar tumörcellerna att förskjuta de normala ”marrow elements ” vilket leder till anemi, neutropeni och eventuell trombocytopeni.
Vad händer efter att omogna B lymfocyter i bemärgen prolifererat?
- Mängden ökar i den fria cirkulationen -> lymfnoder sväller och det bildas lymfom (B cellerna ackumulerar
- Detta kan leda till autoimmun hemolytisk anemi då B cellerna inte fungerar som dem ska eller hypogammaglobulinemia
hur behandlar vi kronisk leukemi?
- Tyrosinkinas inhibitor (mindre effektivt för T celler)
- Kemoterapi
- Stamcell transplantation
- Benmärgstransplantation
vilka symtom får vi vid kronisk leukemi(och resp CML och CLL) ?
• Fatigue- pga Anemi
• Blöder lätt – pga trombocytopenia
• Infektioner ökar – pga leukocyter (hypogammaglobulinemi, vilket kan tyda på en sviktande benmärgsfunktion pga infiltration av KLL tumörceller, men kan också vara immunologiskt betingat.
CML – hepatosplenomegali -> med lokala trycksymtom, ibland i form av smärta, andfåddhet eller lättväckt mättnadskänsla.
CLL – lymphadenopaty -> ont i lymfnoder
- Trötthet – pga anemi
Vad är CML?
- Kroniska myeloproliferativa störningar är märkta med hyperproliferation av neoplastiska myeloidprogenitorer som bibehåller kapaciteten för terminal differentiering; som ett resultat är det en ökning av ett eller flera bildade element i det perifera blodet. De neoplastiska föregångarna tenderar att ha sekundära hematopoetiska organ (mjälten, lever och lymfkörtlar), vilket leder till hepatosplenomegali (orsakad av neoplastisk extramedullary hematopoiesis).
hur diagnostiserar man kronisk leukemi?
• Blodutstryk
¬ CML -> fler granylocyter och monocyter
¬ CLL -> omogna B celler osm går sönder vid blodutstryket
• Genetisk testning
vilka kliniska Fyns hittas vid kroniskleukemi?
- Förstorade lymfknutor, palperas oftast mjuka eller fasta/elastiska och fritt rörliga. Ibland finns konglomerat av lymknutor.
- Förstorad mjälte och/eller lever.
- Annan lymfoid vävnad såsom tonsiller och epipharynx kan vara engagerade.
hur utreder vi KLL?
- Hb, EVF, retikulocyter, LPK med differentialräkning, TPK, CRP, s-LD, s-kreatinin, s-Ca , s-albumin, s-urat, s-β2-mikroglobulin och s- haptoglobin.
Ett vanligt blodutstryk är oftast avvikande med ökat antal, ibland atypiska, lymfocyter och så kallade kärnskuggor.
- S-elfores för kvantifiering av immunoglobuliner och påvisande av ev monoklonalt immunoglobulin (M-komponent). - Coombs test = direkt antiglobulin test (DAT). Normalt DAT är negativt. Positivt DAT indikerar att erytrocyterna har komplement och antikroppar på sig. Vid AIHA är DAT positivt beroende på autoantikroppar.
- Flödescytometri (FACS), ger oftast diagnos, då leukemicellerna vid KLL har en specifik immunfenotyp (se nedan) - Kromosomanalys kan vara av värde i diagnostiken i vissa fall, men görs f f a för prognosbedömning. Oftast behövs inte en fullständig kromosomanalys utan interfas FISH (fluorescens-in- situ-hybridisering) ger tillräcklig information (kan analyseras på blodlymfocyter). Resultaten av FISH-prover är viktiga att ha tillgång till inför val av terapi och görs oftast först då patienten uppvisar behandlingsindikation (se nedan).
- Mutationsanalys av genen för immunglobulinets tunga variabla kedja (IGHV) är inte ett rutinprov, medan mutationsanalys av TP53 genen nu alltid rekommenderas inför behandlingsstart.
• Benmärg:(aspirat + biopsi) behövs oftast ej för att ställa diagnos, men bör analyseras vid oklar anemi-trombocytopeni, och alltid före terapistart. Benmärgen är oftast hypercellulär med ökning av lymfocyter (>20% enligt WHO-klassifikationen, >30% enligt IWCLL).
• Röntgen: - Pulm vid infektionskänslighet - Datortomografi av buk/bäcken + ev thorax (ibland som del i primärutredning, alltid vid symtom och oftast inför terapistart).
vilka diff diagnoser är relaterade till KLL?
Andra leukemiska småcelliga lymfom såsom follikulära- marginalzons- och mantelcellslymfom samt hårcellsleukemi utgör differentialdiagnoser.
Om immunofenotypen vid flödescytometri är atypisk, t ex visar starkt yt-immunoglobulin-uttryck, och/eller är negativ för CD23 och/eller CD200, bör utredning kompletteras med antingen färgning för cyklin-D1 och SOX11 eller FISH för t(11;14) för att utesluta mantelcellslymfom.
hur ser prognosen ut för KLL?
- Idag indelas KLL i ytterligare prognostiska undergrupper med hjälp av noggrann analys av tumörcellerna med avseende på mutationer i genen för immunglobulinets tunga variabla kedja (IGHV) och kromosomförändringar.
- Deletion av en del av den korta armen på kromosom 17 (del 17p = förlust av P53 tumör-suppressor genen), och/eller mutation i denna gen, är associerat med dåligt svar på cytostatika och kort överlevnad.
- Deletion av den långa armen på kromosom 11 (del 11q) är också associerad med dålig prognos, vilken dock förbättras om cytostatika ges i kombination med antikroppar (se nedan: behandling). Patienter med del13q har å andra sidan en lång förväntad överlevnad även utan terapi, vilket också patienter med muterad IGHV gen ofta har.
De senaste åren har flera nya mutationer hittats vid KLL, vilka troligen kommer att bli kliniskt betydelsefulla
vad är akut leukemi?
- Aggresiva sjukdomar, i vilka malignitet omvandling sker i den hemapoetiska stamcellen eller i tidiga progenitorer.
- ## Genetisk skada tros involvera proliferationsökning, reducerad apoptos och blockering i cellulär differentiering. Tillsammans orsakar dessa ackumulering i benmärgen av tidiga hemapoetiska celler, kända som ”blast celler”. Den dominerande kliniska egenskapen hos akut leukemi är vanligtvis benmärgsfel som orsakas av ackumulering av blastceller, även om organinfiltrering också uppträder.
Vad händer med myeloida celler som inte kan differentiera till mogna celler?
- Dem ansamlas och stannar i stadiet ”blaster”.
Hur diagnosisterar man blastcellerna?
- Blodutstryk
- Man ser att det är stora blaster jämfört med dem normala
- Man ser ett dem är omgogna pga att det är lite cytolplasma.
- Alltså är det blaster -> lymfoidblast eller myeloidblast
- Morfologi, flödescytometri, cytogenetisk och molekylär analys. Detta kommer att definiera huruvida blasterna är av myeloida eller lymfoida lineage och lokaliserar också scenen för cellulär differentiering (tabell 13.2).
När anser man att man har akut leukemi?
Vilka sjukdomar leder fram till vilka symtom?
När man har över 20% av blastceller
- RBC minskar -> anemi -> fatigue
- Plättar minskar -> trombocytcytopenia -> blöder
- Neutrofiler minskar -> netropenia -> infektioner
