autoimmuna sjukdomar 1

Question 1

var sker central tolerans ?

Answer 1

i tymus och benmärg

Question 2

hur ser T och B cell urvalet respektive tymus och benmärg?

Answer 2

• Sker i tymus för T celler och benmärg för B celler. I thymus bearbetas och presenteras många autologa (själv) proteinantigener av tymiska APC i kombination med självmässig MHC. Varje omogen T – cell som möter ett självantigen genomgår borttagning eller ett negativt urval. AIRE, autoimmunregulator, är en transkriptionsfaktor i epitelceller i tymus vilken inducerar uttryck av perifera vävnadsanitgen.
• Deletion av autoreaktiva lymfocyter, men autoreaktiva lymfocyter kan släppas fria ändå, men då har vi andra mekanismer som gör att vi inte får ett svar.
• Omogna B-celler som känner igen självantigener med hög affinitet i benmärgen kan också dö av apoptos. Vissa självreaktiva B-celler får inte raderas utan kan genomgå en andra omgång av omarrangemang av antigenreceptorgener och sedan uttrycka nya receptorer som inte längre är självreaktiva (en process som kallas “receptorredigering”).

Question 3

“Sällsynt gendefekt visar betydelsen av central tolerans” - vad menas med det?

Answer 3

• Vid defekt/muterad AIRE – gen uttrycker inte självantigener-> negativ selektion sker ej -> T celler attackerar vävnader som uttrycker självantigenerna.

Question 4

hur fungerar den perifera toleransen?

Answer 4

• Ute i vävnaden när det inte är någon infektion på gång så har vi celler som visar upp antigen för T celler (apc i hud och mag/tarm och luftvägar och visar upp antigen som finns där) men dem sätter inte själva igång en inflammation. För att T celler aktiveras krävs co – faktorer(cytokiner, adhesion), men det finns inte när det är lugn och ro, detta kallas anergi.
• Regulatoriska T celler, vars uppgift är att hämma immunreaktioner.
• Antigen få eller gömda, autoreaktiva T celler är få och / eller har låg aviditet.

Question 5

“Sällsynt gendefekt visar betydelsen av perifer tolerans” - vad menas med det?

Answer 5

• Suppression av regulatoriska T-celler: Svaren av T-lymphocyter mot självantigener kan undertryckas aktivt av regulatoriska T-celler. De bäst definierade populationerna av regulatoriska T-celler uttrycker CD25, en av receptorns kedjor för IL-2, och kräver IL-2 för deras generation och överlevnad. Dessa celler uttrycker också en unik transkriptionsfaktor som kallas FoxP3.
• FoxP3 är nödvändigt för utveckling av regulatoriska celler, och mutationer i FOXP3-genen är ansvariga för en systemisk autoimmun sjukdom som kallas IPEX (immundysregulation, polyendokrinopati, enteropati, X-bundet syndrom), vilket är associerat med brist på regulatorisk T celler.

Question 6

hur kommer det sig att autoreaktivitet är vanligt?

Answer 6

• Omöjligt att ta bort alla farliga autoreaktiva T celler i Tymus (de värsta tas bort, de som binder starkt och binder de antigen som det finns mycket av i kroppen och som presenteras i tymus)
• Lymfocyter känner igen via
  ¬ Ig – receptor
  ¬ T cellsreceptor
  Det är svårt att skilja på lever och virus. Lymfocyter har sina receptorer och ser en aa - sekvens och då är det svårt att skilja på om aa sekvens finns i ett mikrobiellt eller eget protein. Det är, jämfört med andra arter, stora likheter mellan humana och mikrobiella proteiner. Om vi skulle ta bort alla T-celler så hade vi inte haft så många kvar mot dem mikrobiella antigenen, vi måste ha en del T celler kvar och därmed kan de korsreagera med våra egna proteiner.

Question 7

vad är autoimmuna sjukdomar? ge ex.

Answer 7

• Uppstår vid aggresiva, uttalade och kvarstående autoimmuna reaktioner.
• Kan drabba flesta organ i kroppen
• Organspecifika/systemiska
• Exempel på sjukdomar kan antingen vara organspecifika(Graves, Addisons, Diabetes typ1, myastenia gravis) eller systemsika(sjögrens syndrom).

Question 8

Myastenia gravis – exempel på ak – medierad autoimmun sjukdom. vad är det för sjukdom?

Answer 8

• ”muskel svaghet”
• Det som sker är att det blir en störd transmission mellan nerv och muskel. Ach binder vanligtvis till sin rec som ger en elektrisk signal och som resultat kommer muskeln att dra ihop sig. Men nu bildas det auto - ak och blockerar receptorn och den kan förstöras.

Question 9

Hur kan man veta om en sjukdom är autoimmun? Kriterier för autoimmun(antikroppsmedierad) sjukdom

Answer 9

• Autoantigen(ach receptor)
• Atuoantkroppar (anti – AchR ak)
• Passiv överföring (serum IgG)
  ¬ Man tar serum från pat -> in i försöksdjur -> muskelsvaghet uppstår? Som isf liknar den humana sjukdomen. Det är IgG som orsakar detta.
• Neonatal sjukdom
  ¬ Fostret får en muskelsvaghet genom sin mammas ak.
• Experimentell modell (exp utoimm.MG)
  ¬ Tar ett mål - ag (muskeländplatta som man homogeniserat) och blandar med ett adjuvans (förstärkt immunreaktion) och sprutar in i musen -> den får en immunreaktion men den kommer att angripa det inne i musen. Vi skapar en autoimmun attack (mot exv acetylkolin) och det leder till symtom som liknar den humana sjukdomen.
• Effekt på immunsuppressiv behandling
  ¬ immunsystemet är med och ger symtom. Om borttagen tymus blir pat mkt bättre och är frisk under en längre period. T celler verkar vara en grundfaktor att ak faktiskt bildas vid autoimmunsjukdom

Question 10

vad är multipel skleros? exempel på T cellsmedierad autoimmun sjukdom

Answer 10

• I MS så angrips myelinet, vilket kan sitta i olika delar i det centrala nervsystemet. Plack kan bildas vid inflammation-> multipel skleros betyder att man har ärrvävnad hjärnan efter att vävnaden genomgår läkning.
• Morfologin säger att det är en cellmedierad sjukdom (T celler, mf, Th1 cytokiner, DTH), men vi hittar inte b celler och inte ak.
• Morfologi
  ¬ Autoantigen( Myelinprotein, MBP, PLP, MOG)
  ¬ Autoreaktiva T celler (anti – MBP Th1 celler)
  ¬ Passiv överföring EJ möjligt ga MHC – restriktion
  ¬ Vad händer om man överför t cller från någon till an annan? Dem stöts bort. Det måste vara individens MHC som visas upp, ser olika ut per individ. Kan gå med tvillingar.

Question 11

vad innebär autoimmun sjukdom?

Answer 11

• Adaptiva immunförsvaret
• Antikroppar, immunkomplex, B – och T celler
• Myasteni, thyroidit, MS, SLE, RA, Diabetes
• Polymorfism MHC, IL2, IL 7

Question 12

vad innebär autoinflammmatorisk sjukdom?

Answer 12

• Medfödda immunförsvaret
• Inflammation, TLR, makrofager, granulocyter
• Inflammatoriska tarmsjukdomar
• Psoriasis, periodiska febertillstånd
• Polymorfism inflammasom

Question 13

hur delar vi immunreaktioner?

Answer 13

• Typ1 IgE – medierad snabb överkänslighet
• Typ 2 antikroppar mot cellbundet antigen
• Typ 3 antikroppar mot fritt antigen (immunkomplex)
• Typ 4 fördröjd överkänslighet, T – cellsmedierad

Question 14

Beskriv hypersensitivitet 2 med en mening.

Answer 14

antikroppar mot antigen på celler eller i vävnad

Question 15

vad innebär:

• Autoimmun hemolytisk anemi (AIHA)
• Idiopatisk trombocytopen purpura
• Pemfigus

Answer 15

¬ Erytrocyter förstörs
¬ Trombocyter
¬ mot epidermis

Question 16

vad innebär

• Goodpastures syndrom
• ANCA – associerad vaskulit
• Perniciös anemi

Answer 16

¬ Basalmembran i njure/lunga
¬ Granulocyter
¬ Intrinsic factor

Question 17

vilken är det översiktliga mekanismen vid en hypersensitivitet 2 reaktion?

Answer 17

• Antikroppar orsakar sjukdom genom att rikta celler för fagocytos, genom att aktivera komplementsystemet och genom att interferera med normala cellulära funktioner. De antikroppar som är ansvariga är typiska antikroppar med hög affinitet som kan aktivera komplement och bindning till Fc-receptorerna av fagocyter.

Question 18

vilket är det första mekanism - steget vid en antikroppsmedierad skada (typ2) ?

Answer 18

• Opsonisering och fagocytos. Eryrocyter eller trombocyter kan opsoniseras( autoantikroppar) med/utan komplementproteiner så kan cellerna bli mål för neutrofiler och makrofager vilka har receptorer för Fc – delen på IgG ak och C3 – kompletteringsproteinet. Dessa begår sedan lysering vilken är komplementaktiverad.

Question 19

Antikroppar bundna till cellulära eller vävnadsantigener aktiverar komplementsystemet genom den “klassiska” vägen. vad händer?

Answer 19

• Produkter av komplementaktivering rekryterar bla neutofiler, monocyter som utlöser inflammation i vävnader. Denna mekanism för skada exemplifieras av Goodpastures syndrom och pemphigus vulgaris.

Question 20

vad menas med antikroppsmedierad cellulär dysfunktion? (typ 2)

Answer 20

• I vissa fall riktas antikroppar mot cellytreceptorer som försämrar den cellulära funktionen utan att orsaka cellskada eller inflammation. Exv Myasthenia gravis där acetylkolinreceptorn blockeras. Eller Graves sjukdom, i vilken antikroppar stimuleras mot sköldkörtelstimulerande hormonreceptor sköldkörtelepitelceller att utsöndra sköldkörtelhormoner, vilket leder till hypertyreoidism. Antikroppar mot hormoner och andra väsentliga proteiner kan neutralisera och blockera verkningarna av dessa molekyler, vilket orsakar funktionella försvagningar.

Question 21

beskriv typ 3 med ett ord.

Answer 21

immunkomplex

Question 22

vad sker kortfattat vid hypersensitivitet 3?

Answer 22

• Antigen-antikropp (immunkomplex) som bildas i cirkulationen kan deponeras i blodkärl, vilket leder till komplementaktivering och akut inflammation. Antigenerna i dessa komplex kan vara exogena antigener, såsom mikrobiella proteiner eller endogena antigener, såsom nukleoproteiner. Det är först när antigen – antikroppskomplex produceras i stora mängder, kvarstår och deponeras i vävnader som de är patogena.
• Patogena immunkomplex kan bildas i cirkulationen och därefter orsaka skada genom att gå in i blodkärl, organ eller vara lokaliserat vid specifika organ om komplexen formas vid en specifik plats.
• finns Systemiska eller lokala immunkomplex.
• typ exempel njurens basalmembran vid SLE?
• RA i leder?

Question 23

vad leder typ 4 till?

Answer 23

Leder till

• Multipel skleros
• Typ 1 diabetes (och en del typ 2)
• Reumatoid artrit?
• Hashimotos thyreoidit

Question 24

hur aktivera en T cell?

Answer 24

• Självpeptid presenteras på MHC2 – TCR
• Co stimulring – CD28, CTLA – 4 (krävs för att T cellen ska aktiveras)
• Cytokiner -> cytokinreceptor

Question 25

vad sker om något främmande tar sig i oss?

Answer 25

1. DC aktiverar CD8 eller CD4 celler
2. CD4 utsöndrar IL 2, vilken är en T cellsmedierad cytokin som aktiverar CD8 och behöver IL 2 för att proliferera. IFN gamma bildas också och är nyckelcytokinen i Th1.
3. Makrofager som aktiverats förstör sedan vävnaden med proteaser, MMP, fria syreradikaler, NO men kan även stimulera nya CD4 som förstärker effekten.
4. Även antikroppar kan vara inblandande och binda till vävnad för att inducera komplementsystemet..

Question 26

på vilket sätt ger CD8 vävnadsskada?

Answer 26

• De är cytokinutsöndrande celler. De dödar virusinfekterande celler, men om det är autoantigen som presenteras och cd8 är aktiverade och vi inte har några tolenas mekansiner så kan de förstöra våra kroppsegna celler. Perforiner gör hål i vävnad, eller så sätts apoptos igång via Fas - ligand som binder fas - receptor på cell.

Question 27

vilka är orsakerna till autoimmunasjukdomar?

Answer 27

¬	Ärftlighet
¬	Infektioner
¬	Hormoner
¬	Miljöfaktorer, exponering
¬	Stress
¬	Otur
¬	Okända faktorer

Question 28

hur ser ärftligheten ut ang autoimmuna sjukdomar?

Answer 28

¬ Predisposition
¬ Ej monogena sjukdomar (APS, IIPEX är undtantag)
¬ Konkordans (15 – 50% monozygota tvillingar, 2 – 5% dizygota tvillingar
¬ Syskon med sjukodm = ökad risk
¬ Adopterade syskon ej ökad risk
¬ ”ökad risk, men ändå liten risk”

Question 29

vad är HLA;s roll i autoimmuna sjukdomar?

Answer 29

• HLA- association vanligt vid autoimmuna sjukdomar (även i experimentella modeller)
• Oftast HLA 2
• Men bara för att man har en viss gen betyder inte det att man får sjudkom.
• HLA presenterar antigen för T – celler. De visar upp viss autopeptid, aktiverar autoreaktiva T celler (som kan aktivera autoreaktiva B celler). HLA – associationen påverkar selektionen i tymus autoreaktiva T – celler undgår deletion.
• En viss HLA är duktigare på att visa upp peptid på MHC. Vi ärver ett paket av gener så en viss HLA del gör att man får med andra gener som egentligen svarar på mekanismen av att man får en autoimmunsjukdom.

Question 30

autoimmunitet och exponeringar ett samband. när då?

Answer 30

• en riskökning är MS
• Kombinera genetik och exponering
  ¬ MS (och RA) kombination exponeirng och gen ger att rökning är en viss riskökning(x 2- 3), en viss HLA typ (MS, HLA DRB1, x4), Rökning och HLA(x 25)

Question 31

vad är mikroorganismers roll i autoimmunitet?

Answer 31

• ”Molecular mimicry” -> Samma antigen i mikrobiella agens som vi får ett immunsvar emot, men vi har samma/likande proteinsekvens själva -> korsreaktion -> immunreaktion mot oss själva.
• ”by – stander activation” -> I en lymfkörtel ska immunsystemet sättas igång, apc och dc finns här, uttrycker co- stim molekyler, producerar cytokiner och visar upp antigen och vissa kan även visa upp självantigen. Tymus tar inte bort alla T celler som agerar på självantigen. Detta kan sätta igång ett autoimmunsvar.

Question 32

Kan infektionsexponering skydda mot autoimmunitet?

Answer 32

• Prevalens autoimmuna sjukdomar(och allergier)lägre i områden där infektioner är vanliga
• Treg (CD4 + Foxp3 + CD25) -> bildas vid tex infektioner. Kan nedreglera Th1 och Th2.

Question 33

vad har hormoner och autoimmunitet för samband?

Answer 33

• Könsfördelnign vid autoimmuna sjukdomar – vissa är vanligare hos kvinnor
• Olika prevalens vid olika hormonaktivitet
• Graviditet -> RA och MS minskad risk och mindre symtom (Th1 – medierade sjukdomar mår bra av Th2 – situation under graviditet)
• Hormoner påverkar immunreaktivitet men mekanismer komplexa och inte klarlagda -> Artrit ökar efter menopaus, Typ 1 diabetes finns i ungdomsåldrar men har en topp vid puberteten när hormoner ändras.

Question 34

vilka effekter har stress på immunsystemet?

Answer 34

Komplext, olika former av stress och olika delar av immunsystemet

- akut stress -> medfödda immunsystemt är igång in vivo, ökad inflammation(redo för skada).

Hämning av adaptiva immunsystemet. 

- kronisk stress -> samma reaktion som vid akut stress. Stress kan försämra autoimmun sjukdom men inte orsaka den…

Question 35

vi har dubbelriktad kommunikation mellan nervsystem och immunsystem. vilka är vägarna?

Answer 35

Mental och fysisk stress påverkar hypothalamus, och tillhör det centrala nervsystemet.

Efferenta vägar:
Glukokortikoider hämmar immunreaktitiet.
Parasympatikus hämmar immunreaktivitet.
Sympatiska aktiverar inflammation

En väg är via hormoner sm hjärnan kan påverka immunsystemet och en annan är direkt via nerver. Vi har det autonoma som aktiveras vid oxidativ (?) stress.

Afferenta vägar:
En väg tbx är när cytokiner bildas och påverkar nervsystemet - bla binder till vagus eller tar sig in i nervsystemet(CNS) (men lite oklart). Dem inflammatoriska cytokinerna är det som gör att vi får feber.