Lecture lever Flashcards
Lever locatie
rechtsboven in de buik, nauw tegen maagdarmkanaal
Verantwoordelijk voor productie gal
lever
Gal wordt opgeslagen in
galblaas
Lever dubbele circulatie
Lever is groot, first-pass effect van de lever dus groot deel van bloed (1/3) wat lever bereikt komt van maag-darmkanaal en gaat via vena porta (2/3). Aanvoer vanuit maag-darmkaneel sorteert en filtreert. Dus bloedafvoer van darm altijd eerst via lever
Arteriele bloedtoevoer is heel weinig.
lever functies
1) metabolisme (koolhydraat, eiwit en vet)
2) secretie (gal)
3) excretie (bilirubine, geneesmiddelen, toxinen)
4) synthese (albumine, stollingsafctoren)
5) opslag (glycogeen, vitamin A, B12 en ijzer)
6) detoxificatie (ammonia, peptiden, drugs)
7) hormoon metabolisme (steroid hormoon metabolisme, vitamin D)
lever koolhydraat metabolisme
gluconeogenese
glycogeen synthese, opslag en afbraak
vet metabolisme
vetzzuur synthese
cholesterol synthese, opslag en uitscheiding
lipoproteine synthese’
ketogenese
galzuur synthese
eiwit metabolisme
eiwit synthese
ureum synthese
Gal volume en samenstelling
500 ml gal
bestaat voor 61% uit galzouten, 3% bilirubine en 9% cholesterol
Galzouten functie
emulgatie van vetten
Rol bij opnam van vetoplosbare vitaminen (K)
versnelt werking van lipase (pancreas)
stimuleert lever tot gal secretie
stimuleert darm motiliteit
houdt cholesterol oplosbaar (michelles)
Metabole effecten galzouten
specifieke galzuren activeren TGR5 receptoren en FXR receptoren
gunstige invloed darm icrobioom
hogere insuline sensitiviteit en productie
hogere energieverbruik in vet
lagere inflammatie
verandering galzout samenstelling speelt een rol bij metabool sydroom en DM II
Galzouten pool
Galzouten is ongeveer 3-5 gram maar per dag is enterohepatische cyclus 20-30g dus vanuit de lever
uitgescheiden via de gal in het maag-darm kanaal en wordt weer opgenomen via vena porta. Er is een
enorme circulatie elke dag die optreedt.
gal bilirubine
In gal zit bilirubine en dat is het afbraakproduct van het hemoglobine. Bevindt zich in erytrocyten en op moment dat ze hemolyseren zijn ze aan einde levensduur en komt dat hemoglobine vrij. Ijzer
wordt er afgehaald en ongeconjugeerde bilirubine dat is niet wateroplosbaar en betekent dat het gebonden aan albumine vervoerd wordt. In lever geconjugeerd en dan uitgescheiden in de gal, komt
in galblaas en als je gaat eten vrijgegeven in maag-darmkanaal en wordt uitgescheiden via de nieren
of feces.
Plasma eiwitten en functies
1.Colloïd osmotische druk
* vooral albumine
2. Transport
*Essentiële metabolieten (lipiden), hormonen (o.a. cortisol), elementen (Ca, Cu, Fe), excretieproducten (bilirubine), geneesmiddelen/ toxische stoffen
3.Afweerreacties
*immunoglobulinen,complement, acute fase eiwitten
4.Coagulatie en fibrinolyse
5.Buffer (pH)
6.Speciale functies
*enzymen, inhibitoren (trypsine inhibitor, alpha-anti-trypsine), subtraat (angiotensinogeen)
Levensduur en halfwaardetijd bloedcellen
Levensduur rode bloedcellen in bloed is 60-120 dagen
halfwaardetijd van bloed is ong 30 dagen
acute fase eiwitten
Rol bij inflammatie
positieve acute fase eiwitten (CRP, SAA) stijgen wanneer sprake is van ontsteking, negatieve acute
fase eiwitten (albumine, transferrine) dalen bij ontsteking
Vrijgegeven als reactie op IL-6
Doordat ferrinitne stijgt kan je verkeerd beeld krijgen bij ijzerstatus van patient
positieve acute fase eiwitten veroorzaken
verhoogde bezinking in erythrocyten
Eiwit katabolisme in de lever
Aminozuren van eiwitten worden gedeamineerd; zorgt voor ammoniak waaruit ureum wordt gevormd. Bij disfunctie in eiwitafbraak komt er meer ammonia in bloed
Diagnostische markers lever
synthese (lagere albumine, hogere stollingsfactoren)
eiwit katabolisme (hogere ammoniak)
metabolisme/excretie (hogere bilirubine)
galweg obstrcutie (hogere AF, yGTT en bilirubine)
schade (hogere ASAT en ALAT)
Inductie (hogere yGTT)
ammoniak vooral hoog bij ernstige leverfalen
De plek van galweg obstructie bepaald of er geconjugeerd of ongeconjugeerd bilirubine ophoopt.
ALAT
Alanine amiinotransferase
zet aminozuur alanine om in pyruvaat en oxaalacetaat in de lever. Is de meest specifieke leverenzym, verhoogd bij levercelschade. Lichte verhoging tot 1,5 boven de grens van referentiewaarden hebben geen betekenis.
ALAT > 300 u/L; sens 96% en sepc 94% voor acute leverschade
ASAT
Aspartaat aminotransferase. Zet aminozuur aspartaat in glutamaat en oxaalacetaat. Locatie in meerdere weefsels; verhoogd bij levercelschade
AF
Alkalisch fosfatase. Functie; afbreken van organische fosforverbindingen. Locatie lever, galgangen, bot, nieren. Verhoogd bij galgangobstructie/schade
GGT
Gamma glutamyl transpeptidase. Is belangrijk in aminozuurtransport en omzet. Verhoogd bij galgangobstructie/schade. Inductie door alcohol.
pre- intra- en post-hepatische obstructie
Bij prehepatische blokkade is ongeconjugeerde bilirubine verhoogd; wordt ook wel
indirecte bilirubine genoemd ; heeft te maken met meetmethode; kunt
ongeconjugeerd bilirubine namelijk niet direct meten in lab omdat nog aan albumine
is gebonden is dan nog niet wateroplosbaar komt daarom niet in urine terecht
urine heeft daarom bleke kleur
- Bij (intra)hepatische blokkade is zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde bilirubine
verhoogd kan afhangen van waar probleem ligt bij opname stoornis is
ongeconjugeerde bilirubine verhoogd
- Bij posthepatische obstructie is geconjugeerde (directe) bilirubine verhoogd
obstructie kan worden veroorzaakt door steen of tumor urine is vrij donker
gekleurd en bilirubine kan niet in feces worden uitgescheden waardoor deze ontkleurd is
ASAT/ALAT en levercirrose
vrij laag, komt omdat lever nauwelijks nog functie heeft.
ALAT/ASAT en hepatitis
sterk verhoogd
leververvetting alcohol
Bij alcoholgebruik treedt leververvetting op ethanol wordt namelijk biochemisch
omgezet naar acetyl-CoA zorgt voor verhoogde vetzuursynthese vet blijft dan
aanwezig in lever fatty liver kan leiden tot steatose kan weer leiden tot
steohepatitis, leverfibrose en cirrose als lever cirrotisch is, is er verhoogde kans op
ontwikkelen van levercarcinoom
effect alcohol op leverenzymen
- gGT verhoogd (inductie enzymactiviteit)
- ASAT verhoogd (<500 U/l)
- ALAT verhoogd (<300 U/l)
- ASAT/ALAT ‘De Ritis’ ratio >1, vaak >2
Alcohol induceert
gamma-GT: Onderscheid
alcoholische en nonalcoholische cirrose
halfwaarde yGT
5-17 dagen
Verschillende manieren waarop lever beschadigd kan worden door alcoholgebruik
kan ontsteking van lever optreden die zorgt voor matrixdepositie en fibrosevorming
als te veel fibrose wordt gevormd treedt functieverlies op in lever dan sprake
van cirrotisch probleem kan alleen nog behandeld worden met transplantatie is
daarom van belang om zo snel mogelijk onderliggende oorzaak te behandelen
Lever en geneesmiddelen
belangrijk zijn NSAIDs, paracetamol, antibiotica, statines, antiepileptica
en antidepressiva paracetamol vormt metabolieten die direct toxisch
zijn (NAPQI) bij chronisch gebruik van deze middelen moet ALAT worden gemeten
als dit tot 1,5x bovengrens van referentiewaarden is, is gebruik veilig bij
waarden >1,5x bovengrens moeten risico’s van behandelen en niet behandelen tegen
elkaar worden afgewogen daarnaast moet ALAT concentratie iedere 3 maanden
worden gecontroleerd
pre-hepatisch hyperbilirubinemia oorzaken & kenmerken
overproductie door hemolyse; autoimmuun hemolyse, transfusie reactie, sikkelcels.
Hoge ongeconjugeerde bili
verhoogde LDH (komt vrij uit RBCs)
verhoogde aanmaak erytrocyten (verhoogde reticulocyten)
intra-hepatisch hyperbilirubinemia oorzaken
autoimmuun ziekte, virale hepatitis, drugs, alcohol
post-hepatisch hyperbilirubinemia oorzaken
cholestases, tumoren, cholangitis
neonatale geelzucht
Fysiologische icterus (50% pasgeborenen)
*Aanvang icterus niet binnen 24 uur
*Maximum op 3e-4elevensdag
*Duur niet langer dan eerste levensweek
*Oorzaak onrijpheid enzymen (ligandine,glucuronosyltransferase)
Pathologische icterus (5%)
*Zichtbare icterus binnen 24 uur
*Snel oplopend serum ongeconjugeerd bilirubine
*Diverse oorzaken
*Gevolgen van extreme hyperbilirubinemie: stapeling in basale ganglia= kernicterus (cerebrale parese, doofheid, mentale retardatie)
Symptomen:
*Geel gekleurde huid
*Slecht drinken (soms)
*lethargie (soms)
Oorzaken
*Bloedgroe pincompatibiliteit
*AB0 incompatibiliteit
*Rh incompatibiliteit
*Prematuriteit
*Andere oorzaken (instabiele erythrocyten)
Virale hepatitis
Hepatitis
*Viraal: hepatitis A,B,C,D,E / CMV / EBV / Lues II
Symptomen virale hepatitis:
*Prodromaalstadium: malaise, moeheid, verminderde eetlust/misselijkheid, koorts (3-10 dagen)
*Icterische fase: geelzucht, lichte temperatuurverhoging, donkere urine, jeuk tgv cholestase (enkele maanden)
Leverenzymen?
*Vooral ASAT en ALAT (sterk verhoogd)
*Milde stijging van AF, gGTen bilirubine in icterisch stadium
Behandeling:
*Virale hepatitis A en B gaat meestal vanzelf over
*Chronische vormen (B en C) behandelen met antivirale geneesmiddelen
*Hepatitis C: 45-80 % geneest tegenwoordig, deel wordt chronisch: grote kans op levercirrose en uiteindelijk lever carcinoom
fases leverschade
fatty liver - liver fibrose - liver cirrose - carcinoma
lever cirrhoses oorzaken
*Chronic hepatitis (B and) C infection
*long-term alcohol abuse (AFLD)
*fatty liver disease (NAFLD)
*autoimmune liver disease autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis (=cholangitis) or primary sclerosing cholangitis (PSC) (casuistiek)
*rare, genetic conditions
*haemochromatosis (a build-up of iron in the liver and other parts of the body)
*Wilson’s disease (a build-up of copper in the liver and other parts of the body)
*any condition that causes the bile ducts to become blocked
*cancer of the bile ducts or pancreatic cancer(long term post hepatic blockage results in liver damage)
cirrose belangrijke reden voor lever transplantatie (59%)
alcohol en vette en fibrose lever
normaliter wordt ethanol
afgebroken naar acetaldehyde wordt weer afgebroken naar acetyl-CoA kan worden
hergebruikt in lipide biosynthese of in mitochondriën bij pyruvaat dehydrogenase als
acetaldehyde sterk verhoogd is door chronisch alcoholgebruik is minder NAD+ en NADH
aanwezig leidt tot leververvetting en oxidatieve stress verhoging van acetaldehyde
leidt ook tot lipide peroxidatie zorgt voor schade aan hepatocyten en celdood kan
worden versterkt door oxidatieve stress
chronisch ethanolgebruik
Leidt tot verhoogde permeabiliteit van maagdarmmembraan
endotoxinen kunnen makkelijker maagdarmkanaal in, waardoor Kupffercellen worden geactiveerd zorgt voor activatie van cytokines en oxidanten kunnen schade en
celdood veroorzaken Kupffercellen zorgen ook voor activatie van stellaatcellen
dragen bij aan fibrosevorming hierbij is sprake van alcoholic liver disease (AFLD) er
is dus relatie tussen steatose, hepatitis en cirrose
NAFLD
Non-alcoholic liver disease (NAFLD) wordt niet veroorzaakt door alcohol is
multifactoriële ziekte die onder andere veroorzaakt wordt door insulineresistentie,
obesitas, omgevingsfactoren en microbioom van darm belangrijkste oorzaken zijn
insulineresistentie (BMI) en genetische factoren PNPLA3 gen is bv risicofactor als
patiënt met dit gen insulineresistentie ontwikkeld, heeft patiënt sterk verhoogde kans op NAFLD hoog BMI is dus risicofactor op ontwikkelen van NAFLD, maar is co-factor voor progressie van alle lever gerelateerde ziekten
Bij NAFLD is sprake van steatose waarbij vetaggregatie is in hepatocyten
Kan lijden tot type 2 diabetes
NASH
nonalcoholic
steatohepatitis (NASH) is agressievere vorm van NAFLD
wordt gekarakteriseerd door inflammatie, steatose, fibrose en cirrose
meest voorkomende oorzaak verhoogde leverenzymen
NAFLD; kan
worden onderscheden van AFLD door γGT bij AFLD is deze sterk verhoogd
Obesitas en NAFLD
*Obesity and excess central adiposity especially, are risk factors for NAFLD.
*For every one unit increase in Body Mass Index (BMI), the odds of forming NAFLD increase by 13 to 38%
*per 1cm increase in waist circumference, they increase by 3 to 10%
*As well as being a risk factor for non-alcoholic liver disease, excess body weight is a co-factor for the progression of liver disease from all aetiologies.
Consequentie lever cirrose
*Cirrhosisis the result of chronic liver disease that causes scarringof the liver and liver dysfunction. This often has many complications, including:
1.bleeding disorders (coagulopathy)
2.increased pressure in the blood vessels (portal hypertension) causing:
*Varices, (collateral vessels) involved in:
*Ascites: accumulation of fluid in the abdomen caused by high blood pressure and increased permeability of blood vessels (varices) AND
*acute hepatorenalsyndrome
*confusion or a change in the level of consciousness (hepatic encephalopathy).
portale hypertensie
*Toegenomen bloeddruk in de poortader.
Oorzaken:
Préhepatisch: Trombose in poortader
Hepatisch:
*Afwijkingen in lever: belangrijkste oorzaak: cirrose
Extrahepatisch:
*hartfalen, waarbij het bloed niet goed meer rondgepompt kan worden en gaat stuwen in de lever
Levercirrose
Bij levercirrose zijn ASAT en ALAT normaal tot licht verhoogd. Slechts lichte verhoging komt
doordat lever niet meer functioneel is; ASAT/ALAT ratio is >1.
Biliribine is verhoogd; als stijging in bilirubine geobserveerd wordt betekend dit vaak slechte prognose; AF, γGT en ammoniak zijn ook verhoogd, PT is verlengd en albumine is verlaagd (wordt
niet meer gesynthetiseerd)
varices
spataderen. Toename van bloeddruk (portale hypertensie) ; zorgt voor varices (spataderen) wat kan
resulteren in ascitis (waterbuik) varices zijn minder netjes waardoor permeabiliteit
verhoogd; buik zet hierbij sterk op door hoge bloeddruk en toegenomen permeabiliteit
van bloedvaten
Encefalopathie
Ammoniak. Ontstaat door eiwitafbraak en ammonium en ammoniak gevormd en in lever wordt het omgezet naar ureum. Op het moment dat er ernstig leverfalen is wordt er veel ammoniak opgenomen in het bloed. Leidt tot encefalopathie. Gebruiken ammoniak voor vaststellen leverfunctie
als er ernstige leverziektes zijn.
labuitslagen levercirrose
normaal/licht verhoogd: ASAT/ALAT (ratio >1)
Verhoogd; bilirubine, AF, yGT, ammoniak
verlaagd; albumine
Hoe meet je in welke fase leverschade is
Using ultrasound (fibroscan) tomeasurestiffness
*Gold standard: Liverbiopsy
*Score based on Lab tests (several panels): not reliable yet
Ziekte van Wilson
*Oorzaak: geen inbouw Cu in ceruloplasmine(Mutaties in ATP7B: eiwit belangrijk voor inbouw Cu) of geen ceruloplasmine
*Stapeling van koper in lever
*geen uitscheiding in gal
*Normaal meeste koper aan ceruloplasminegebonden:
*Wilson: Vrij koper in bloed verhoogd, totaal koper in bloed verlaagd
*Uitscheiding Cu in urine omhoog
*Neurologische, psychiatrische en/of hepatische klachten
*Presentatie op kinderleeftijd
*Prevalentie 1:30.000,
*>500 mutaties bekend (heterogeen beeld)
Diagnose Wilson ziekte
Diagnostische parameters:
*Ceruloplasmine laag
*Koper in urine hoog
*Oogonderzoek (KF-ringen)
*Koper in leverbiopt
*Moleculaire testen (mutaties)
*als ceruloplasmine laag is, koper in urine hoog, en KF-ringen aanwezig, diagnose definitief
* Anders aanvullend leverbiopt en/of moleculaire testen
Posthepatische geelzucht
*Veroorzaaktdoor obstructievan de galgang
*Plasma bilirubineis geconjugeerd. Gal metabolieten accumuleren in het plasma
* Bleke feces (afwezigheid van fecaal bilirubine or urobiline), en donkere urine
