Lecture lever

Question 1

Lever locatie

Answer 1

rechtsboven in de buik, nauw tegen maagdarmkanaal

Question 2

Verantwoordelijk voor productie gal

Answer 2

lever

Question 3

Gal wordt opgeslagen in

Answer 3

galblaas

Question 4

Lever dubbele circulatie

Answer 4

Lever is groot, first-pass effect van de lever dus groot deel van bloed (1/3) wat lever bereikt komt van maag-darmkanaal en gaat via vena porta (2/3). Aanvoer vanuit maag-darmkaneel sorteert en filtreert. Dus bloedafvoer van darm altijd eerst via lever
Arteriele bloedtoevoer is heel weinig.

Question 5

lever functies

Answer 5

1) metabolisme (koolhydraat, eiwit en vet)
2) secretie (gal)
3) excretie (bilirubine, geneesmiddelen, toxinen)
4) synthese (albumine, stollingsafctoren)
5) opslag (glycogeen, vitamin A, B12 en ijzer)
6) detoxificatie (ammonia, peptiden, drugs)
7) hormoon metabolisme (steroid hormoon metabolisme, vitamin D)

Question 6

lever koolhydraat metabolisme

Answer 6

gluconeogenese
glycogeen synthese, opslag en afbraak

Question 7

vet metabolisme

Answer 7

vetzzuur synthese
cholesterol synthese, opslag en uitscheiding
lipoproteine synthese’
ketogenese
galzuur synthese

Question 8

eiwit metabolisme

Answer 8

eiwit synthese
ureum synthese

Question 9

Gal volume en samenstelling

Answer 9

500 ml gal
bestaat voor 61% uit galzouten, 3% bilirubine en 9% cholesterol

Question 10

Galzouten functie

Answer 10

emulgatie van vetten
Rol bij opnam van vetoplosbare vitaminen (K)
versnelt werking van lipase (pancreas)
stimuleert lever tot gal secretie
stimuleert darm motiliteit
houdt cholesterol oplosbaar (michelles)

Question 11

Metabole effecten galzouten

Answer 11

specifieke galzuren activeren TGR5 receptoren en FXR receptoren

gunstige invloed darm icrobioom
hogere insuline sensitiviteit en productie
hogere energieverbruik in vet
lagere inflammatie

verandering galzout samenstelling speelt een rol bij metabool sydroom en DM II

Question 12

Galzouten pool

Answer 12

Galzouten is ongeveer 3-5 gram maar per dag is enterohepatische cyclus 20-30g dus vanuit de lever
uitgescheiden via de gal in het maag-darm kanaal en wordt weer opgenomen via vena porta. Er is een
enorme circulatie elke dag die optreedt.

Question 13

gal bilirubine

Answer 13

In gal zit bilirubine en dat is het afbraakproduct van het hemoglobine. Bevindt zich in erytrocyten en op moment dat ze hemolyseren zijn ze aan einde levensduur en komt dat hemoglobine vrij. Ijzer
wordt er afgehaald en ongeconjugeerde bilirubine dat is niet wateroplosbaar en betekent dat het gebonden aan albumine vervoerd wordt. In lever geconjugeerd en dan uitgescheiden in de gal, komt
in galblaas en als je gaat eten vrijgegeven in maag-darmkanaal en wordt uitgescheiden via de nieren
of feces.

Question 14

Plasma eiwitten en functies

Answer 14

1.Colloïd osmotische druk
* vooral albumine
2. Transport
*Essentiële metabolieten (lipiden), hormonen (o.a. cortisol), elementen (Ca, Cu, Fe), excretieproducten (bilirubine), geneesmiddelen/ toxische stoffen
3.Afweerreacties
*immunoglobulinen,complement, acute fase eiwitten
4.Coagulatie en fibrinolyse
5.Buffer (pH)
6.Speciale functies
*enzymen, inhibitoren (trypsine inhibitor, alpha-anti-trypsine), subtraat (angiotensinogeen)

Question 15

Levensduur en halfwaardetijd bloedcellen

Answer 15

Levensduur rode bloedcellen in bloed is 60-120 dagen
halfwaardetijd van bloed is ong 30 dagen

Question 16

acute fase eiwitten

Answer 16

Rol bij inflammatie
positieve acute fase eiwitten (CRP, SAA) stijgen wanneer sprake is van ontsteking, negatieve acute
fase eiwitten (albumine, transferrine) dalen bij ontsteking
Vrijgegeven als reactie op IL-6

Doordat ferrinitne stijgt kan je verkeerd beeld krijgen bij ijzerstatus van patient

Question 17

positieve acute fase eiwitten veroorzaken

Answer 17

verhoogde bezinking in erythrocyten

Question 18

Eiwit katabolisme in de lever

Answer 18

Aminozuren van eiwitten worden gedeamineerd; zorgt voor ammoniak waaruit ureum wordt gevormd. Bij disfunctie in eiwitafbraak komt er meer ammonia in bloed

Question 19

Diagnostische markers lever

Answer 19

synthese (lagere albumine, hogere stollingsfactoren)
eiwit katabolisme (hogere ammoniak)
metabolisme/excretie (hogere bilirubine)
galweg obstrcutie (hogere AF, yGTT en bilirubine)
schade (hogere ASAT en ALAT)
Inductie (hogere yGTT)

ammoniak vooral hoog bij ernstige leverfalen

De plek van galweg obstructie bepaald of er geconjugeerd of ongeconjugeerd bilirubine ophoopt.

Question 20

ALAT

Answer 20

Alanine amiinotransferase
zet aminozuur alanine om in pyruvaat en oxaalacetaat in de lever. Is de meest specifieke leverenzym, verhoogd bij levercelschade. Lichte verhoging tot 1,5 boven de grens van referentiewaarden hebben geen betekenis.
ALAT > 300 u/L; sens 96% en sepc 94% voor acute leverschade

Question 21

ASAT

Answer 21

Aspartaat aminotransferase. Zet aminozuur aspartaat in glutamaat en oxaalacetaat. Locatie in meerdere weefsels; verhoogd bij levercelschade

Question 22

AF

Answer 22

Alkalisch fosfatase. Functie; afbreken van organische fosforverbindingen. Locatie lever, galgangen, bot, nieren. Verhoogd bij galgangobstructie/schade

Question 23

GGT

Answer 23

Gamma glutamyl transpeptidase. Is belangrijk in aminozuurtransport en omzet. Verhoogd bij galgangobstructie/schade. Inductie door alcohol.

Question 24

pre- intra- en post-hepatische obstructie

Answer 24

Bij prehepatische blokkade is ongeconjugeerde bilirubine verhoogd; wordt ook wel
indirecte bilirubine genoemd ; heeft te maken met meetmethode; kunt
ongeconjugeerd bilirubine namelijk niet direct meten in lab omdat nog aan albumine
is gebonden  is dan nog niet wateroplosbaar  komt daarom niet in urine terecht
 urine heeft daarom bleke kleur
- Bij (intra)hepatische blokkade is zowel geconjugeerde als ongeconjugeerde bilirubine
verhoogd  kan afhangen van waar probleem ligt  bij opname stoornis is
ongeconjugeerde bilirubine verhoogd
- Bij posthepatische obstructie is geconjugeerde (directe) bilirubine verhoogd 
obstructie kan worden veroorzaakt door steen of tumor  urine is vrij donker
gekleurd en bilirubine kan niet in feces worden uitgescheden waardoor deze ontkleurd is

Question 25

ASAT/ALAT en levercirrose

Answer 25

vrij laag, komt omdat lever nauwelijks nog functie heeft.

Question 26

ALAT/ASAT en hepatitis

Answer 26

sterk verhoogd

Question 27

leververvetting alcohol

Answer 27

Bij alcoholgebruik treedt leververvetting op  ethanol wordt namelijk biochemisch
omgezet naar acetyl-CoA  zorgt voor verhoogde vetzuursynthese  vet blijft dan
aanwezig in lever  fatty liver kan leiden tot steatose  kan weer leiden tot
steohepatitis, leverfibrose en cirrose  als lever cirrotisch is, is er verhoogde kans op
ontwikkelen van levercarcinoom

Question 28

effect alcohol op leverenzymen

Answer 28

1. gGT verhoogd (inductie enzymactiviteit)
2. ASAT verhoogd (<500 U/l)
3. ALAT verhoogd (<300 U/l)
4. ASAT/ALAT ‘De Ritis’ ratio >1, vaak >2

Alcohol induceert
gamma-GT: Onderscheid
alcoholische en nonalcoholische cirrose

Question 29

halfwaarde yGT

Answer 29

5-17 dagen

Question 30

Verschillende manieren waarop lever beschadigd kan worden door alcoholgebruik

Answer 30

kan ontsteking van lever optreden die zorgt voor matrixdepositie en fibrosevorming
 als te veel fibrose wordt gevormd treedt functieverlies op  in lever dan sprake
van cirrotisch probleem  kan alleen nog behandeld worden met transplantatie  is
daarom van belang om zo snel mogelijk onderliggende oorzaak te behandelen

Question 31

Lever en geneesmiddelen

Answer 31

belangrijk zijn NSAIDs, paracetamol, antibiotica, statines, antiepileptica
en antidepressiva  paracetamol vormt metabolieten die direct toxisch
zijn (NAPQI)  bij chronisch gebruik van deze middelen moet ALAT worden gemeten
 als dit tot 1,5x bovengrens van referentiewaarden is, is gebruik veilig  bij
waarden >1,5x bovengrens moeten risico’s van behandelen en niet behandelen tegen
elkaar worden afgewogen  daarnaast moet ALAT concentratie iedere 3 maanden
worden gecontroleerd

Question 32

pre-hepatisch hyperbilirubinemia oorzaken & kenmerken

Answer 32

overproductie door hemolyse; autoimmuun hemolyse, transfusie reactie, sikkelcels.
Hoge ongeconjugeerde bili
verhoogde LDH (komt vrij uit RBCs)
verhoogde aanmaak erytrocyten (verhoogde reticulocyten)

Question 33

intra-hepatisch hyperbilirubinemia oorzaken

Answer 33

autoimmuun ziekte, virale hepatitis, drugs, alcohol

Question 34

post-hepatisch hyperbilirubinemia oorzaken

Answer 34

cholestases, tumoren, cholangitis

Question 35

neonatale geelzucht

Answer 35

Fysiologische icterus (50% pasgeborenen)
*Aanvang icterus niet binnen 24 uur
*Maximum op 3e-4elevensdag
*Duur niet langer dan eerste levensweek
*Oorzaak onrijpheid enzymen (ligandine,glucuronosyltransferase)
Pathologische icterus (5%)
*Zichtbare icterus binnen 24 uur
*Snel oplopend serum ongeconjugeerd bilirubine
*Diverse oorzaken
*Gevolgen van extreme hyperbilirubinemie: stapeling in basale ganglia= kernicterus (cerebrale parese, doofheid, mentale retardatie)

Symptomen:
*Geel gekleurde huid
*Slecht drinken (soms)
*lethargie (soms)

Oorzaken
*Bloedgroe pincompatibiliteit
*AB0 incompatibiliteit
*Rh incompatibiliteit
*Prematuriteit
*Andere oorzaken (instabiele erythrocyten)

Question 36

Virale hepatitis

Answer 36

Hepatitis
*Viraal: hepatitis A,B,C,D,E / CMV / EBV / Lues II

Symptomen virale hepatitis:
*Prodromaalstadium: malaise, moeheid, verminderde eetlust/misselijkheid, koorts (3-10 dagen)
*Icterische fase: geelzucht, lichte temperatuurverhoging, donkere urine, jeuk tgv cholestase (enkele maanden)

Leverenzymen?
*Vooral ASAT en ALAT (sterk verhoogd)
*Milde stijging van AF, gGTen bilirubine in icterisch stadium

Behandeling:
*Virale hepatitis A en B gaat meestal vanzelf over
*Chronische vormen (B en C) behandelen met antivirale geneesmiddelen
*Hepatitis C: 45-80 % geneest tegenwoordig, deel wordt chronisch: grote kans op levercirrose en uiteindelijk lever carcinoom

Question 37

fases leverschade

Answer 37

fatty liver - liver fibrose - liver cirrose - carcinoma

Question 38

lever cirrhoses oorzaken

Answer 38

*Chronic hepatitis (B and) C infection
*long-term alcohol abuse (AFLD)
*fatty liver disease (NAFLD)
*autoimmune liver disease autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis (=cholangitis) or primary sclerosing cholangitis (PSC) (casuistiek)
*rare, genetic conditions
*haemochromatosis (a build-up of iron in the liver and other parts of the body)
*Wilson’s disease (a build-up of copper in the liver and other parts of the body)
*any condition that causes the bile ducts to become blocked
*cancer of the bile ducts or pancreatic cancer(long term post hepatic blockage results in liver damage)

cirrose belangrijke reden voor lever transplantatie (59%)

Question 39

alcohol en vette en fibrose lever

Answer 39

normaliter wordt ethanol
afgebroken naar acetaldehyde  wordt weer afgebroken naar acetyl-CoA  kan worden
hergebruikt in lipide biosynthese of in mitochondriën bij pyruvaat dehydrogenase  als
acetaldehyde sterk verhoogd is door chronisch alcoholgebruik is minder NAD+ en NADH
aanwezig  leidt tot leververvetting en oxidatieve stress  verhoging van acetaldehyde
leidt ook tot lipide peroxidatie  zorgt voor schade aan hepatocyten en celdood  kan
worden versterkt door oxidatieve stress

Question 40

chronisch ethanolgebruik

Answer 40

Leidt tot verhoogde permeabiliteit van maagdarmmembraan
 endotoxinen kunnen makkelijker maagdarmkanaal in, waardoor Kupffercellen worden geactiveerd  zorgt voor activatie van cytokines en oxidanten  kunnen schade en
celdood veroorzaken  Kupffercellen zorgen ook voor activatie van stellaatcellen 
dragen bij aan fibrosevorming  hierbij is sprake van alcoholic liver disease (AFLD)  er
is dus relatie tussen steatose, hepatitis en cirrose

Question 41

NAFLD

Answer 41

Non-alcoholic liver disease (NAFLD) wordt niet veroorzaakt door alcohol  is
multifactoriële ziekte die onder andere veroorzaakt wordt door insulineresistentie,
obesitas, omgevingsfactoren en microbioom van darm  belangrijkste oorzaken zijn
insulineresistentie (BMI) en genetische factoren  PNPLA3 gen is bv risicofactor  als
patiënt met dit gen insulineresistentie ontwikkeld, heeft patiënt sterk verhoogde kans op NAFLD  hoog BMI is dus risicofactor op ontwikkelen van NAFLD, maar is co-factor voor progressie van alle lever gerelateerde ziekten

Bij NAFLD is sprake van steatose waarbij vetaggregatie is in hepatocyten

Kan lijden tot type 2 diabetes

Question 42

NASH

Answer 42

nonalcoholic
steatohepatitis (NASH) is agressievere vorm van NAFLD
wordt gekarakteriseerd door inflammatie, steatose, fibrose en cirrose

Question 43

meest voorkomende oorzaak verhoogde leverenzymen

Answer 43

NAFLD; kan
worden onderscheden van AFLD door γGT  bij AFLD is deze sterk verhoogd

Question 44

Obesitas en NAFLD

Answer 44

*Obesity and excess central adiposity especially, are risk factors for NAFLD.
*For every one unit increase in Body Mass Index (BMI), the odds of forming NAFLD increase by 13 to 38%
*per 1cm increase in waist circumference, they increase by 3 to 10%
*As well as being a risk factor for non-alcoholic liver disease, excess body weight is a co-factor for the progression of liver disease from all aetiologies.

Question 45

Consequentie lever cirrose

Answer 45

*Cirrhosisis the result of chronic liver disease that causes scarringof the liver and liver dysfunction. This often has many complications, including:
1.bleeding disorders (coagulopathy)
2.increased pressure in the blood vessels (portal hypertension) causing:
*Varices, (collateral vessels) involved in:
*Ascites: accumulation of fluid in the abdomen caused by high blood pressure and increased permeability of blood vessels (varices) AND
*acute hepatorenalsyndrome
*confusion or a change in the level of consciousness (hepatic encephalopathy).

Question 46

portale hypertensie

Answer 46

*Toegenomen bloeddruk in de poortader.
Oorzaken:
Préhepatisch: Trombose in poortader
Hepatisch:
*Afwijkingen in lever: belangrijkste oorzaak: cirrose
Extrahepatisch:
*hartfalen, waarbij het bloed niet goed meer rondgepompt kan worden en gaat stuwen in de lever

Question 47

Levercirrose

Answer 47

Bij levercirrose zijn ASAT en ALAT normaal tot licht verhoogd. Slechts lichte verhoging komt
doordat lever niet meer functioneel is; ASAT/ALAT ratio is >1.
Biliribine is verhoogd; als stijging in bilirubine geobserveerd wordt betekend dit vaak slechte prognose; AF, γGT en ammoniak zijn ook verhoogd, PT is verlengd en albumine is verlaagd (wordt
niet meer gesynthetiseerd)

Question 48

varices

Answer 48

spataderen. Toename van bloeddruk (portale hypertensie) ; zorgt voor varices (spataderen) wat kan
resulteren in ascitis (waterbuik) varices zijn minder netjes waardoor permeabiliteit
verhoogd; buik zet hierbij sterk op door hoge bloeddruk en toegenomen permeabiliteit
van bloedvaten

Question 49

Encefalopathie

Answer 49

Ammoniak. Ontstaat door eiwitafbraak en ammonium en ammoniak gevormd en in lever wordt het omgezet naar ureum. Op het moment dat er ernstig leverfalen is wordt er veel ammoniak opgenomen in het bloed. Leidt tot encefalopathie. Gebruiken ammoniak voor vaststellen leverfunctie
als er ernstige leverziektes zijn.

Question 50

labuitslagen levercirrose

Answer 50

normaal/licht verhoogd: ASAT/ALAT (ratio >1)
Verhoogd; bilirubine, AF, yGT, ammoniak
verlaagd; albumine

Question 51

Hoe meet je in welke fase leverschade is

Answer 51

Using ultrasound (fibroscan) tomeasurestiffness
*Gold standard: Liverbiopsy
*Score based on Lab tests (several panels): not reliable yet

Question 52

Ziekte van Wilson

Answer 52

*Oorzaak: geen inbouw Cu in ceruloplasmine(Mutaties in ATP7B: eiwit belangrijk voor inbouw Cu) of geen ceruloplasmine
*Stapeling van koper in lever
*geen uitscheiding in gal
*Normaal meeste koper aan ceruloplasminegebonden:
*Wilson: Vrij koper in bloed verhoogd, totaal koper in bloed verlaagd
*Uitscheiding Cu in urine omhoog
*Neurologische, psychiatrische en/of hepatische klachten
*Presentatie op kinderleeftijd
*Prevalentie 1:30.000,
*>500 mutaties bekend (heterogeen beeld)

Question 53

Diagnose Wilson ziekte

Answer 53

Diagnostische parameters:
*Ceruloplasmine laag
*Koper in urine hoog
*Oogonderzoek (KF-ringen)
*Koper in leverbiopt
*Moleculaire testen (mutaties)
*als ceruloplasmine laag is, koper in urine hoog, en KF-ringen aanwezig, diagnose definitief
* Anders aanvullend leverbiopt en/of moleculaire testen

Question 54

Posthepatische geelzucht

Answer 54

*Veroorzaaktdoor obstructievan de galgang
*Plasma bilirubineis geconjugeerd. Gal metabolieten accumuleren in het plasma
* Bleke feces (afwezigheid van fecaal bilirubine or urobiline), en donkere urine