Farmacogenetica in de praktijk Flashcards
farmacogenetica
berust op het feit dat verschillende individuen verschillend reageren om geneesmiddelen
farmacogenetica ontdekt door
procaine; werd door sommige mensen niet afgebroken door gebrek pseudocholinesterase.
CYP3A5 allelvariant
normaal (homozygoot); 1
verminderd (heterozygoot); 2, 4 en 5
afwezig (niet-expressed); 3, 6 en 7
Meeste NLers zijn non-expression
tacrolimus wordt gemetabolisserd in
lever en darm
metabolisme tacromilus bepaald door
genotype en genotype getransplanteerde lever. homozygote expressie; geen probleem
ander genotype; onvoldoende info
pharmacogenetics vs genomics
Pharmacogenomics is defined as:
The study of variations of DNA and RNA characteristics as related to drug response.
Pharmacogenetics is a subset of pharmacogenomics and is defined as:
The study of variations in DNA sequence as related to drug response.
farmacogenetica invloed op PD of PK?
Beide (ADME)
fase 1 reacties
enzymen veranderen de molecuulstructuur van geneesmiddel (meer hydrofeer)
Fase 2 reacties
Koppeling van endogeen hydrofiel molecuul (glucuronidering)
CYP-enzymen horen bij fase
Fase 1
Belangrijke CYP enzymen
CYP2C9: o.a. coumarines, fenytoïne, glimepiride
CYP2C19: o.a. amitriptyline, clopidogrel, omeprazol
CYP2D6: o.a. amitriptyline, codeïne, fluoxetine, metoprolol
CYP3A5: tacrolimus
genotypering vs fenotypering
Genotypering doet een voorspelling van de metabole capaciteit
Fenotypering meet de daadwerkelijke metabole capaciteit (ratio moederstof/metaboliet) met behulp van een modelsubstraat
* Wat maakt een stof geschikt als modelsubstraat?
* Bijvoorbeeld m.b.v. een proefdosis (lage dosis) dextromethorfan de metabole capaciteit van CYP2D6 bepalen
Fenotypering CYP2D6
Specifiek subtraat toevoegen; dextrometathorfan. gedurende 8 uur na inname wordt dan urine opgevangen metabole capaciteit kan worden bepaald door ratio tussen moederstof en metaboliet te bepalen kan dan grens worden gesteld in wat als poor metabolizer en extensive metabolizer kan worden gezien
Genotyperingstechnieken
sequencng (sequence in kaart brengen, vooral handig voor SNP bepaling. Is wel duur)
RT qPCR (CNV bepaling)
Arrays (Goedkoop en high-throughput. Geschikt voor SNP en CNV)
CNV
Copy number variation.
Bepalen genotype CYP2D
bloed afnemen DNA wordt geïsoleerd en PCR wordt ingezet uiteindelijk kan met elektroforese fenotype allel worden bepaald gen voor CYP2D6 zit op chromosoom 22 van deze allelen zijn meer dan 100 mutaties bekend veel psychofarmaca zijn gevoelig voor CYP2D6 is echter lastig om betrouwbaar urine af te nemen bij psychologische patiënten ander optie is gebruik maken van dried bloot spots, speeksel of wangslijmvlies
Codeine afbraak
CYP3A4; Norcodeine
UGT2B7: Codeine-6-glucuronide
CYP2D6; morfine (kan ik bloed fetus komen als moeder ultra-metabolizer voor deze CYP is!!)
DPYD genotypering bij 5-FU/capecitabine
*Dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) ze t5-FU om in inactieve metabolieten (voornamelijk in de lever, maar ook in andere weefsels)
*Voorspelde fenotypen worden niet ingedeeld in PM t/m UM groepen, maar elk allel krijgt een activiteits score(AS)
*Belangrijkste varianten: *2A, *13, 2846A>T, 1236G>A
*Protocol: voor start behandeling gecombineerde genotyperingen fenotypering uitvoeren
CYP2C9 bloedverdunners
speelt belangrijke rol bij bloedverdunners CYP2C91 genotype normale genotype maar heeft CYP2C92 gering effect op warfarine metabolisme terwijl CYP2C93 grote invloed heeft op warfarine metabolisme (slecht heel lage dosis nodig) bij bloedverdunners gevaarlijk omdat bij bloedverdunners balans gevonden moet worden
tussen ontstaan van bloedingen en trombo-embolieën bij veel te hoge dosering kan ernstige bloedingen ontstaan mensen met CYP2C93 genotype hebben slechts 20% van normale dosis nodig
Coumarines en VKORC1
Coumarines remmen vitamine K reductase wordt gecodeerd door VKORC1 zorgt voor verminderde vitamine K hoeveelheid remt carboxylase essentieel voor stollingscascade
Zijn verschillende haplotypes van VKORC1 gen leidt tot productie van verschillende
vitamine K varianten verhoogd of verlaagd gevoeligheid voor coumarines bij gevoeligere vorm is lagere dosering nodig kan gevaarlijk zijn aangezien coumarines ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken
KNMP werkgroep
Doseringsadviezen op basis van literatuur review
Ondersteuning van apothekers en voorschrijvers door integratie van de aanbevelingen in software voor elektronisch voorschrijven en medicatiebewaking (via de G-standaard)
Adviezen zijn te vinden in het Informatorium Medicamentorum en dus ook inzichtelijk op de KNMP Kennisbank
KNMP nortriptyline
in systeem wordt vermeld dat risico op bijwerkingen
verhoogd kan zijn doordat genvariatie tot hogere plasmaconcentratie van nortriptyline leidt wordt geadviseerd om 40% van normale dosering toe te dienen en effect en bijwerkingen te monitoren nortriptyline wordt door CYP2D6 gemetaboliseerd tot actieve metaboliet E-10-hydroxynortriptyline dit metaboliet is ong half zo potent als nortriptyline zelf; daarnaast kan door CYP2D6 en CYP2C19 worden omgezet in inactief
metaboliet daarnaast ook belangrijks om naar andere medicatie te kijken worden
deze gemetaboliseerd door CYP2D6 moet worden overwogen of deze moet worden omgezet naar middel wat via ander mechanisme werkt
Abracavir HLA
nucloside reverse transcriptaseremmer (NRTI) wordt toegepast bij HIVinfectie als je drager van HLA-B5701 gen bent is risico op overgevoeligheidsreactie
verhoogd kan leiden tot ernstige bijwerkingen als koorts en/of uitslag, benauwdheid,
pijnlijke keel of hoesten, misselijkheid, braken, diarree en pijn in buik voor behandeling met Abacavir besloten te screenen op HLA-B5701 bij dragers dient Abacavir niet te worden gebruikt tenzij er geen alternatief is
polyformische receptor en transport vvoorbeeld
B2-adrenerge receptor; Arg16Arg genotype ipv Arg16Gly en Gln27GLu heeft effect op vasodilatatie en luchtwegreactie
