Farmacogenetica in de praktijk

Question 1

farmacogenetica

Answer 1

berust op het feit dat verschillende individuen verschillend reageren om geneesmiddelen

Question 2

farmacogenetica ontdekt door

Answer 2

procaine; werd door sommige mensen niet afgebroken door gebrek pseudocholinesterase.

Question 3

CYP3A5 allelvariant

Answer 3

normaal (homozygoot); 1
verminderd (heterozygoot); 2, 4 en 5
afwezig (niet-expressed); 3, 6 en 7

Meeste NLers zijn non-expression

Question 4

tacrolimus wordt gemetabolisserd in

Answer 4

lever en darm

Question 5

metabolisme tacromilus bepaald door

Answer 5

genotype en genotype getransplanteerde lever. homozygote expressie; geen probleem

ander genotype; onvoldoende info

Question 6

pharmacogenetics vs genomics

Answer 6

Pharmacogenomics is defined as:
The study of variations of DNA and RNA characteristics as related to drug response.
Pharmacogenetics is a subset of pharmacogenomics and is defined as:
The study of variations in DNA sequence as related to drug response.

Question 7

farmacogenetica invloed op PD of PK?

Answer 7

Beide (ADME)

Question 8

fase 1 reacties

Answer 8

enzymen veranderen de molecuulstructuur van geneesmiddel (meer hydrofeer)

Question 9

Fase 2 reacties

Answer 9

Koppeling van endogeen hydrofiel molecuul (glucuronidering)

Question 10

CYP-enzymen horen bij fase

Answer 10

Fase 1

Question 11

Belangrijke CYP enzymen

Answer 11

CYP2C9: o.a. coumarines, fenytoïne, glimepiride
CYP2C19: o.a. amitriptyline, clopidogrel, omeprazol
CYP2D6: o.a. amitriptyline, codeïne, fluoxetine, metoprolol
CYP3A5: tacrolimus

Question 12

genotypering vs fenotypering

Answer 12

Genotypering doet een voorspelling van de metabole capaciteit
Fenotypering meet de daadwerkelijke metabole capaciteit (ratio moederstof/metaboliet) met behulp van een modelsubstraat
* Wat maakt een stof geschikt als modelsubstraat?
* Bijvoorbeeld m.b.v. een proefdosis (lage dosis) dextromethorfan de metabole capaciteit van CYP2D6 bepalen

Question 13

Fenotypering CYP2D6

Answer 13

Specifiek subtraat toevoegen; dextrometathorfan. gedurende 8 uur na inname wordt dan urine opgevangen  metabole capaciteit kan worden bepaald door ratio tussen moederstof en metaboliet te bepalen  kan dan grens worden gesteld in wat als poor metabolizer en extensive metabolizer kan worden gezien

Question 14

Genotyperingstechnieken

Answer 14

sequencng (sequence in kaart brengen, vooral handig voor SNP bepaling. Is wel duur)
RT qPCR (CNV bepaling)
Arrays (Goedkoop en high-throughput. Geschikt voor SNP en CNV)

Question 15

CNV

Answer 15

Copy number variation.

Question 16

Bepalen genotype CYP2D

Answer 16

bloed afnemen  DNA wordt geïsoleerd en PCR wordt ingezet  uiteindelijk kan met elektroforese fenotype allel worden bepaald  gen voor CYP2D6 zit op chromosoom 22  van deze allelen zijn meer dan 100 mutaties bekend  veel psychofarmaca zijn gevoelig voor CYP2D6  is echter lastig om betrouwbaar urine af te nemen bij psychologische patiënten  ander optie is gebruik maken van dried bloot spots, speeksel of wangslijmvlies

Question 17

Codeine afbraak

Answer 17

CYP3A4; Norcodeine
UGT2B7: Codeine-6-glucuronide
CYP2D6; morfine (kan ik bloed fetus komen als moeder ultra-metabolizer voor deze CYP is!!)

Question 18

DPYD genotypering bij 5-FU/capecitabine

Answer 18

*Dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) ze t5-FU om in inactieve metabolieten (voornamelijk in de lever, maar ook in andere weefsels)
*Voorspelde fenotypen worden niet ingedeeld in PM t/m UM groepen, maar elk allel krijgt een activiteits score(AS)
*Belangrijkste varianten: *2A, *13, 2846A>T, 1236G>A
*Protocol: voor start behandeling gecombineerde genotyperingen fenotypering uitvoeren

Question 19

CYP2C9 bloedverdunners

Answer 19

speelt belangrijke rol bij bloedverdunners  CYP2C91 genotype normale genotype maar heeft CYP2C92 gering effect op warfarine metabolisme terwijl CYP2C93 grote invloed heeft op warfarine metabolisme (slecht heel lage dosis nodig)  bij bloedverdunners gevaarlijk omdat bij bloedverdunners balans gevonden moet worden
tussen ontstaan van bloedingen en trombo-embolieën  bij veel te hoge dosering kan ernstige bloedingen ontstaan  mensen met CYP2C93 genotype hebben slechts 20% van normale dosis nodig

Question 20

Coumarines en VKORC1

Answer 20

Coumarines remmen vitamine K reductase  wordt gecodeerd door VKORC1  zorgt voor verminderde vitamine K hoeveelheid  remt carboxylase  essentieel voor stollingscascade
 Zijn verschillende haplotypes van VKORC1 gen  leidt tot productie van verschillende
vitamine K varianten  verhoogd of verlaagd gevoeligheid voor coumarines  bij gevoeligere vorm is lagere dosering nodig  kan gevaarlijk zijn aangezien coumarines ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken

Question 21

KNMP werkgroep

Answer 21

Doseringsadviezen op basis van literatuur review
Ondersteuning van apothekers en voorschrijvers door integratie van de aanbevelingen in software voor elektronisch voorschrijven en medicatiebewaking (via de G-standaard)
Adviezen zijn te vinden in het Informatorium Medicamentorum en dus ook inzichtelijk op de KNMP Kennisbank

Question 22

KNMP nortriptyline

Answer 22

in systeem wordt vermeld dat risico op bijwerkingen
verhoogd kan zijn doordat genvariatie tot hogere plasmaconcentratie van nortriptyline leidt  wordt geadviseerd om 40% van normale dosering toe te dienen en effect en bijwerkingen te monitoren  nortriptyline wordt door CYP2D6 gemetaboliseerd tot actieve metaboliet E-10-hydroxynortriptyline  dit metaboliet is ong half zo potent als nortriptyline zelf; daarnaast kan door CYP2D6 en CYP2C19 worden omgezet in inactief
metaboliet  daarnaast ook belangrijks om naar andere medicatie te kijken  worden
deze gemetaboliseerd door CYP2D6 moet worden overwogen of deze moet worden omgezet naar middel wat via ander mechanisme werkt

Question 23

Abracavir HLA

Answer 23

nucloside reverse transcriptaseremmer (NRTI)  wordt toegepast bij HIVinfectie  als je drager van HLA-B5701 gen bent is risico op overgevoeligheidsreactie
verhoogd  kan leiden tot ernstige bijwerkingen als koorts en/of uitslag, benauwdheid,
pijnlijke keel of hoesten, misselijkheid, braken, diarree en pijn in buik  voor behandeling met Abacavir besloten te screenen op HLA-B5701  bij dragers dient Abacavir niet te worden gebruikt  tenzij er geen alternatief is

Question 24

polyformische receptor en transport vvoorbeeld

Answer 24

B2-adrenerge receptor; Arg16Arg genotype ipv Arg16Gly en Gln27GLu heeft effect op vasodilatatie en luchtwegreactie