Lecture atherosclerose Flashcards
Lipiden
niet wateroplosbaar
worden getransporteerd via lipoproteinen
Sterk apolaire lipiden:
- Triglyceriden: belangrijk als bron + opslagplaats van energie
- Cholesterolesters: belangrijk voor de opslag en transport van cholesterol: triglyceriden (energie) +
Amfifatische lipiden (deels apolair/deels polair)
- Cholesterol: opbouw van membranen, synthese van galzuren en synthese van steroïdhormonen.
Ze zijn dus belangrijk, maar we moeten er niet te veel van hebben!
- Fosfolipiden: opbouw van membranen + als precursor voor eicosanoïden (= weefselhormonen)
Lipoproteinen
Bestaan uit hydrofobe kern met hydrofobe lipiden (TG + cholesterolesters)
Ook een hydrofiel oppervlakte met polaire fosfolipiden, vrij cholesterol en apoliproteinen
Typen;
Chylomicronen, VLDL, IDL, LDL, Lp(a)
Chylomicronen
Functie: exogene pathway (de opname van exogene lipiden uit de voeding)
- Vetrijk voedsel wordt omgezet in triglyceriden en deze worden vervoerd in chylomicronen. De synthese van chylomicronen vindt plaats in het maagdarmkanaal
Het bevat veel triglyceriden, apo B-48 (receptor), apoC-II (cofactor voor lipase) en apo E
(ligand waarmee het chylomicron-remnant wordt opgenomen in de lever)
VLDL
Very low density
Functie: endogene pathway (transport van endogene triglyceriden, die gemaakt worden in de lever: cholesterol!)
Het bevat veel triglyceriden, apo B-100 (receptor), apo C-II (cofactor voor lipase) en apo
E (ligand waarmee het VLDL-remnant wordt opgenomen in de lever)
IDL
Functie: zodra triglyceriden worden afgegeven door VLDL aan weefsels ontstaat IDL. Het
bestaat uit TG, maar vooral uit cholesterol. Het wordt gemaakt in het bloed uit VLDL (VLDL remnant).
LDL
Low density
Functie: transport van cholesterol via het bloed naar de weefsels (‘slechte cholesterol’: hogere kans op atherosclerose)
- IDL wordt in het bloed omgezet in LDL (IDL remnant)
Het bevat veel cholesterolesters en apo-B100 (receptor)
Het is licht omdat het relatief weinig eiwitten bevat ten opzichte van de lipiden
HDL
High density
Functie: reverse cholesterol transport. Dus het transport van cholesterol vanuit de weefsels, via het bloed naar de lever (‘goede cholesterol’)
- In de lever en darmen wordt ‘nascent HDL’ gemaakt dat wordt uitgescheiden naar het bloed. Daar verkrijgt het de lipiden en apolipoproteïnen
Het bevat vooral cholesterolesters (in de kern) en minder triglyceriden en apo A-I
(receptor). Het bevat verder ook alle apolipoproteïnen (apo E/apo C-II): het HDL functioneert als reservoir voor apolipoproteïnen in de circulatie.
Het is zwaar omdat het veel eiwitten bevat ten opzichte van de lipiden
Lp(a)
Functie: vervoert cholesterol + cholesterolesters. Het wordt gevormd in de lever uit nieuw LDL. Vanwege het eiwit dat eraan vast zit (a) speelt het mogelijk een rol bij de wondheling maar het is ook geassocieerd met hart- en vaatziekten
Grootte lipoproteinen
De grootte wordt bepaald door de hoeveelheid triglyceriden en cholesterol. Van groot naar klein:
- Chylomicronen: veel triglyceriden (90%) en minder cholesterol (10%)
- VLDL/IDL: 75% TG en 25% C
- LDL: 20% TG en 80% C
- HDL: 20% TG en 80% C
Welke eiwitten spelen een rol in het lipiden transport/metabolisme?
- Apolipoproteïnen:
Stabilisatie van lipoproteïnen (apo B-100 in VLDL en LDL)
Liganden voor receptoren (apo-E voor de apo-E-receptor op de lever)
Cofactoren voor enzymen (apo C-II voor het enzym lipase: dit enzym zorgt ervoor dat
triglyceriden worden gesplitst uit de lipoproteïnen) - Enzym: lipase (hydrolyse van triglyceriden)
- Transfer eiwitten: voor de overdracht van lipiden (CETP voor cholesterolester transfer)
- Receptoren: opname van lipoproteïnen (apo-E receptor voor de opname van VLDL en chylomicron remnants)
Hoeveel vet eten we per dag
80 gram; moet allemaal in de chylomicronen
Lipoproteine metabolisme exogene pathway
De opname van lipiden uit voedsel
1. Chylomicronen worden gemaakt in het maagdarmkanaal. Daar zorgen ze voor de opname van
vetten vanuit de voeding. De chylomicronen bevatten veel triglyceriden en weinig cholesterolesters.
2. De chylomicronen worden opgenomen in het bloed
3. Daar krijgen ze de apolipoproteïnen (apo C-II en apo-E) van HDL
4. In de capillairen zit het enzym lipoproteïne lipase. Deze wordt geactiveerd door de cofactor apo C-II.
Daardoor kunnen tryglyceriden worden afgesplitst en worden opgenomen in het weefsel (vetweefsel + spierweefsel). In het vetweefsel worden ze opgeslagen; in het spierweefsel gebruikt als brandstof
5. Het chylomicron-remnant deeltje (restdeeltje) heeft apo C-II niet meer nodig. Deze wordt afgegeven
aan HDL. Het chylomicron-remnant deeltje bevat veel cholesterolesters en wordt via de apo-E receptor
(LDL receptor-related protein: LRP) opgenomen in de lever. Het deeltje wordt dan door endocytose en lysosomale enzymen afgebroken
Lipoproteine metabolisme endogene pathway
Endogene synthese van cholesterol en transport van cholesterol vanuit de weefsesls > lever
1. Cholesterol wordt gemaakt in de lever. De lever scheidt dit uit als nascent VLDL. VLDL bevat meer triglyceriden dan cholesterolesters.
2. Nascent VLDL (met de triglyceriden + apo B100) wordt opgenomen in het bloed
3. Daar krijgt het de apolipoproteïnen (apo C-II en apo-E) van HDL
4. In de capillairen zit het enzym lipproteïne lipase. Apo C-II is de cofactor voor dit enzym, waardoor de
triglyceriden worden afgesplitst en worden afgegeven aan het weefsel. Apo C-II gaat dan terug naar het HDL. Het remnant-deeltje is IDL.
5. IDL kan worden opgenomen in de lever via Apo-E, maar het kan ook worden omgezet in LDL. In dat geval is Apo-E niet nodig en dit wordt afgegeven aan HDL.
6. LDL kan dan met behulp van de LDL-receptor worden opgenomen in extra-hepatisch weefsel of in de lever zelf (75% wordt opgenomen in de lever; 25% gaat naar extra-hepatisch weefsel)
Reverse cholesterol transport
weefsel naar bloed
1. Centrale rol hierin speelt HDL. HDL wordt gemaakt in de lever of in het maagdarmkanaal (dunne darm). Het wordt uitgescheiden als nascent HDL (het bevat dan alleen nog apo A-1)
2. In de weefsels zit het enzym ABCA-1. Dit zorgt ervoor dat cholesterol wordt vrijgemaakt uit de weefsels. Het wordt opgenomen in HDL. HDL verandert dan van schijfachtig deeltje naar een rondvormig deeltje. Hierbij is nog een enzym betrokken: LCAT (lecithine-cholesterol-acyl transferase). Dit enzym zorgt ervoor dat het vrije cholesterol een estergroep krijgt, waardoor het meer apolair wordt en aan de binnenkant van HDL (in de kern) komt te zitten. Daardoor is meer van het oppervlakte
van HDL beschikbaar om nieuw cholesterol op te nemen uit de weefsels.
3. Het enzym CETP (cholesteryl ester transfer proteïne) zorgt ervoor dat er uitwisseling plaatsvindt
tussen VLDL/IDL en HDL: het verzamelt de triglyceriden van VLDL/IDL en wisselt ze in voor
cholesterolesters van HDL (en omgekeerd)
4. HDL kan worden opgenomen in de lever via receptoren (SR-B1 en apo-A1 receptoren)
HDL maturatie
Dus HDL wordt gemaakt in de lever of de dunne darm en uitgescheiden aan het bloed als nascent HDL. Dit heeft een schijf-achtige vorm. Het HDL ontvangt steeds meer vrij cholesterol van de weefsels. Het vrije cholesterol wordt door LCAT omgezet in cholesterolesters, waardoor van het oppervlak van HDL naar de kern van HDL
erplaatsen. Zo wordt het HDL steeds bolvormiger.
Functies HDL
- Het verwijderen van vrij cholesterol van cellulaire oppervlakken (via ABCA-1); het omzetten in cholesterolesters (via LCAT) en het afgeven van deze cholesterolesters aan de lever
- Daarnaast functioneert het als reservoir voor apo C-II en apo E voor de chylomicronen en VLDL.
Dus HDL: haalt cholesterol van de weefsels (goed cholesterol) en LDL brengt het cholesterol naar de weefsels (slecht cholesterol). Een lage LDL + hoge HDL beschermt tegen atherosclerose.
LP(a) functies
Het is LDL, maar aan het apoB-100 zit een apart eiwit: het apolipoproteine kleine a
Het wordt in de lever gesynthetiseerd: het lijkt sterk op plasminogeen. Plasminogeen is betrokken bij
de fibrinolyse.
Functie:
- Remming van de fibrinolyse. Daardoor zorgt het voor wondheling: het remt de ont-stolling, waardoor de wond niet gaat bloeden. Het brengt bovendien cholesterol naar de wond. Cholesterol is nodig voor celproliferatie en herstel van het weefsel.
De Lp(a) concentraties worden genetisch bepaald oor het aantal ‘kringle IV kopieën’: hoe meer kopieën, hoe groter het eiwit, hoe lager de apo(a) productie en dus de Lp(a) concentratie
Bij het verwijderen van lp(a) uit de circulatie zijn verschillende receptoren betrokken, maar het exacte
mechanisme is nog onduidelijk
Er is jarenlang geen belangstelling voor geweest, maar recent is de belangstelling weer toegenomen omdat we tegenwoordig weten hoe we het kunnen verlagen in de circulatie
Synthese van cholesterol
De synthese vindt plaats in de lever vanuit acetyl-coA. Dit wordt via veel stappen uiteindelijk omgezet
in cholesterol. In deze synthese is HMG-coA reductase het belangrijkste enzym: het zorgt voor de snelheid beperkende stap in de synthese. Dit enzym wordt geremd door statines.
Er zijn dus veel stappen nodig om cholesterol zelf te maken. Dit kost veel energie. Daarom is het dus heel belangrijk om cholesterol dat al gemaakt is, of dat we binnenkrijgen via de voeding, goed op te slaan!
Serum cholesterol
LDL is het meest aanwezig: 4 mmol/liter
Gevolgd door HDL (1.1 mmol/liter) en VLDL (0.5 mmol/liter)
Chylomicronen + IDL zijn relatief weinig aanwezig in het bloed
Niet-beinvloedbare factoren die plasma lipide conc bepalen
- Het is deels genetisch
- Geslacht: vrouwen hebben een lager cholesterol dan mannen (tot de menopauze: daarna vaak zelfs hoger)
- Afkomst: ras + cultureel (cultureel > heeft ook met voeding te maken)
- Leeftijd
Beinvloedbare factoren die plasma lipide conc bepalen
- Metabole status: nuchter of na de maaltijd (triglyceriden worden beïnvloed door vetrijk eten; dan gaan de TG omhoog. Alleen in hele hoge concentraties heeft dit invloed op de metingen. De meeste metingen kunnen we dus ook in niet-nuchtere plasma doen. Dit scheelt voor patiënten)
- Lange-termijn voeding (> dus te maken met leeftijd)
- BMI
- Fysieke activiteit
- Hormonale status (menopauze + zwangerschap: tijdens de zwangerschap is het cholesterol hoger. Dit is fysiologisch: cholesterol is een bouwsteen voor o.a. membranen en dus belangrijk voor de opbouw van cellen in de baby)
- Metabole trauma’s (MI, acute virale infecties op operaties)
Waarom 3x meten?
Er is grote biologische variatie in lipide concentratie: 6-24% (met name de triglyceriden)
Een enkele meting geeft een onbetrouwbaar beeld van de homeostatische setpoint: je weet niet waar je ongeveer zit met het cholesterol
Voor een betrouwbare meting moet je daarom drie keer meten met tussenpozen van 2 weken
Hoe ziet het bloedvat eruit bij atherosclerose
Normaal: bloedvat bestaat uit een spierlaag met daarboven een endotheellaag. Deze sluiten mooi op elkaar aan en het endotheel is mooi schoon
Al op vroege leeftijd zijn er ‘fatty streaks’ aanwezig in de bloedvaten. Deze zitten vooral bij grote uitstroomopeningen (waar de flow meer turbulent is). De fatty streaks zijn afzettingen van lipiden (cholesterol) tegen de vaatwand
De fatty streaks kunnen groeien tot plaques. Deze plaques kunnen vervolgens gaan scheuren en een
wond vormen. Er komen dan trombocyten op af en er vindt stolling plaats. De trombus (bloedstolsel) kan het bloedvat geheel of gedeeltelijk afsluiten. Dit leidt tot zuurstoftekort van het achterliggende weefsel. Als het bloedvat geheel is afgesloten, dan leidt dit tot necrose van het weefsel. Dit uit zich in hartfalen of een beroerte.
Atherosclerose is een
levenslang process
Atherosclerose kan leiden tot
- Een hartinfarct (MI)
- Beroerte
- Aneurysma: het bloedvat wordt dan niet verkleind, maar juist vergroot. Het risico op scheuren is dan groter. Dit vindt vaak plaats in de aorta/buikslagader.
- Perifere atherosclerose: ook wel ‘etalagebenen’ genoemd. Hierbij zit een vernauwing in de
slagaders die naar de beenspieren gaan. Patiënten kunnen vaak maar een korte afstand lopen en moeten dan even stil staan (‘etalage kijken’) omdat er zo weinig bloed naar de benen stroomt is dit erg pijnlijk voor de beenspieren.
Atherosclerose wanneer het optreedt is
Het moment waarop het optreedt is hoog variabel (al op jonge leeftijd, maar ook op oudere leeftijd)
Atherosclerose is een respons van het lichaam op schade aan het endotheel. Er zijn diverse risicofactoren die schade veroorzaken aan het endotheel, waardoor het endotheel niet meer goed
functioneert.
Ontstaan van atherosclerose
- Schade leidt tot dysfunctie van het endotheel: het endotheel produceert dus minder NO (een
belangrijke vasodilatator, maar NO is ook belangrijk voor het voorkomen van plaques) - Het leidt tot een toename van adhesiemoleculen, waardoor monocyten worden
aangetrokken. - De endotheelcellen en ontstekingscellen produceren vrije radicalen, waardoor LDL geoxideerd
wordt naar oxLDL. Deze geoxideerde LDL-deeltjes worden opgenomen door monocyten (met
name macrofagen), waardoor ze schuimcellen worden. - Accumulatie van deze schuimcellen en immuuncellen onder het endotheel (in de intima) leidt
tot de vorming van fatty streaks - Er worden vervolgens allerlei cytokines en groeifactoren afgegeven, waardoor gladde
spiercellen (in de intima/media-laag) gaan prolifereren en er extracellulaire matrix wordt
geproduceerd. Zo ontstaat een overkapping met een lipide-rijke kern: een plaque. - De groeiende plaque leidt tot enorm veel apoptose en inflammatie.
- De endotheelcellen zijn enorm gevoelig geworden voor schade. Bij een hoge BP kan de plaque
scheuren, waarna er veel trombocyten op af komen en er een trombus (stolsel) ontstaat.
Wat is de rol van LDL in atherosclerose
LDL kan in het bloed of in de intima geoxideerd worden tot oxLDL:
- Het werkt pro-inflammatoir en zorgt voor een aantal processen (stollingsactivatie, migratie van
spiercellen, vorming van schuimcellen) die uiteindelijk leiden tot een inflammatieproces. Deze
processen versterken elkaar ook weer.
